50. Jg., Heft 10, 1972

Klim Wschr. 50, 533~535 (1972) © by Springer-Verlag 1972

Kurze wissensehaftliehe Mitteitungen 533

Die ur~ i sche Neuropathic in Abh~ingigkeit yon Dialysedauer und -Ger~t

H. Dobbelstein

I. ~Iedizinische Klinik der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. reed. H. Schwiegk)

Eingegangen am 24. M~rz 1972

Uremiv Neuropathy in Relation to Dialysistime and Type of Dialyzer.

~ummary. A questionnaire action concerning the incidence of uremic neuropathy covering 55 dialysis-centers with a total of 901 patients (90% of all chronic dialysis patients in W-Germany) was performed. The results were as follows: 7.6 % of the patient~ showed clinical signs of peripheral neuro- pathy. Motor nerve conduction velocities were reduced in 127 out of 307 patients investigated.

When grouping the patients according to weekly dialysis time and different types of dialyzers a significant lower incidence of uremic neuropathy was observed with increasing weekly dialysis time. This was true for coil--as well as for Kill type dialyzers. Clinical signs of neuropathy improved with only a few exeptions by prolonging weekly dialysis time for 6 hours.

With dialysis time of 26 hours or more per week uremic neuropathy practically can be avoided.

Key words: Uremic neuropathy, relation to weekly dialysis time, relation to type of dialyzer.

Zusammen]assung. Eine Umfrage, die sieh auf 55 Dialyse- zentren mit insgesamt 901 Patienten (90% aller in der BRD behandelten Patienten in einem chron, intermittierenden Dialyseprogramm) erstreckte, ergab, dab 7,6% der Kranken an einer kliniseh manifesten Neuropathie leiden. Bei 127 yon 307 untersuehten Patienten war die motorisehe Nervenleit- gesehwindigkeit an den Beinen herabgesetzt.

Die Au~gliederung der Patienton nach der w6ehentliehen Dialysedauer und naeh verschiedenen Dialysatortypen ergab eine statistiseh signifikante Abnahme der Neuropathieh~ufig- keit mit zunehmender Dialysedauer - - sowohl bei den Spulen-- wie auch bei den Plattenger~ten. Bei klinisch manifester Neuropathie lieBen sich die Symptome in der Regel durch eine Verl~ngerung der w6ehentlichen Dialysedauer mn 6 Std besserm

Fehlten Symptome seitens des peripheren Nerven- systems, so liel] sieh bei einer wSchen~lichen Dialysedauer yon 26 Std oder mehr, das Auftreten einer kliniseh manifeston l~europathie praktiseh vSllig verhiiten.

Sctdi2sselw6rter: Ur~misehe Neuropathie, Abh~ngigkeit yon Dialysedaner, Abhi~ngigkeit yon Dialyseger~t.

Bei den ersten F~llen yon ur~,mischer Neuropathie, die unter intermittierender Dauerdialyse in den Jahren 1961162 beeb- aehtet wurden, glaubte man zuni4chst, es handele sich um ein iatrogenes, also mit dex Dialyse selbst in Zusammenhang stehendes Krankheitsbild. Einzelne Autoren bezogen es z.B. auf den Verlust yon wasserlSslichen Vitaminen der B-Gruppe. T a ~ h l i e h konnten im Di~lysat Vitamin B1, B 2 und l~icotin- s~ure nachgewiesen werden [14]. Ein Thiaminmangel mit der t~ISgliehkeit einer Beri-Beri-Neuropathie resultier~ lades nieht [5]. Sehon bald ersehienen dann aber vereinzelt Mitteilungen dariiber, dal3 unter intensiverer, d.h. l~ngerer Dialyse klinische und aueh neurophysiologische Besserungen der Neuropathie beebachtet werden konnten [2, 7, 8], und dab auch Patienten unter konservativer Behandiung Zeichen einer NeuropatJaie boten [2]. Nach effolgreieher Nierentransplantation bilden

sich die Symptome sehr schnell zuriick, falls nicht eine kom- plette Denervierung mit Degeneration der Achsenzylinder vorlieg~ [1, 2]. Aile diese Be/~nde sprechen sehr fiir die patho- genetische Bedeutung yon Ur~mietoxinen: Vielversprechende Ans~tze, die vermeinttichen Toxine zu id2ntifizieren bzw. die Pathogenese zu kl~ren [3, 4, 5, 9], sind aber blslang fehlge- schlagen. Man rout3 deshalb bis hente den Effekt der Therapie am letzten Glied der pathogenetischen Kette, n~mlich den klinischen Symptomen, fiberpriifen. Bisher gibt es aber keine statistischen] Untersuehungen dariiber ob und inwieweit die prozentuale H~ufigkeit der kliniseh manifesten l~europathie abh'~ngig yon der Dialysezeit und der Verwendung eines be- stimmten Dialysatortyps ist, und ob sich signifikante Unter- sehiede zwischen Spulen- und Plattendialysatoren bei gleicher Fl~che und Dialysezeit ergeben. Da sich diese ~'agen nieht aus dem Krankengut eines Zentrums beantworten lassen, haben wit einen Fragebogen en~worfen und ilm an 70 Dialysezentren in der BRD verschickt. Unter anderem sollCen folgende Punkte bean~wortet werden: H~ufigkeit der kliniseh manifesten Neuropathie (Fehlen der Reflexe, aufgehobenes Vibrations- empfinden, Par~isthesien, L~hmungen), H~ufigkeit der neuro- physiologisch fal~baren StSrungen, der verwendete Dialysator- typ, die wSchentliche Dialysedauer und -frequenz sowie Besserungen der klinisehen Symptomatik nach Verl~ngerung der Dialysedauer.

Ergebnisse 55 Zentren mit insgesamt 901 Patienten, das sind naeh

der neuesten Statistik [10] fiber 90% aller derzeit in der BRD behandelten Dauerdialyse-Patienten, beantworteten den Frage- bogen. Die Hiiufigkeit der klinisch manifesten I%uropathie liege in der Bundesrepublik unter 8% (69 yon 901 Patienten = 7,66%), w~ihrend nach der letzten Statistik der E.D.T.A. die durchsehnittliche Htiufigkeit dieser Komplikationen in :Europa in den ]etzten Jahren immer zwischen 11 und 18% lag [6]. Die Nervenleitgeschw'mdigkeit war bei 127 yon 307 unter. suehten Patienten verlangsamt. Die fibrigen Informationen sind in der Tabelle zusammengefaBt. Am Beispiel der UF 100- Spute und der Gambroplatte, yon denen jeweils das grSflte Zahlenmaterial vorlag, ist deutlich zu erkennen, daft mit zunehmender Dialysedauer die I%uropathie-Frequenz ab- nimmt. Bei wSchentlichen Dialysezeiten yon fiber 25 Stxl ist mit dem Auftreten dieser Komplikation kaum mehr zu rechnen. Bei der UF 100-Spule ist der Untersehied zwischen der 1. und der 2. Gruppe sowie der 2. und den restlichen Gruppen bei Verwendung des ,,exakten 4 Felder-Tests" nach Fisher sta- tistiseh auf dem 5%-Niveau signifikant. Bei der fl~ehenmi413ig gleieh groBen Gambroplatte ist das Ergebnis ~hnlieh. Statistiseh signifikante Unterschiede auf dem 5%-Niveau ergaben sich bier aber nut, wenn man die ersten beiden Gruppen mit der 3. und 4. Gruppe vergleicht. Das liegt wahrseheinlich aax der zu geri~gen Patientenzahl [26] in der 1. Gruppe. Die zahlen. m~l~igen Differenzen zwisehen Spule und Platte bei gleieher Diatysedauer sind statistiseh nieht signifikant. ]nteressant ist aber der deu~]iche Unterschied (auf dem 5 % -~iveau signifikant) zwischen der UF 100- und der UF 145-Spule, die sich dutch ihre Oberfl~che unterscheiden. Bei den fibrigen Spulen und Plattentypen waren die Zahlen fiir eine statistische Auswertung zu klein. Eindrueksm;41~ig gewinnt man lades das gleiche Bfld wie bei den bereehneten Dialysatortypen. Ein Tell der 901

534 Kurze wissenschaftliehe Mitteilungen Klin. Wschr.

Tabelle 1. H~ufigkeit der klinisch nmnifesten Neuropathie in Abh~ngigkeit yon Dialysedauer und -Ger~t (900 Patienten aus 55 Zentren)

Sputen- und Plattentyp (Oberfli~che in m 2)

Dialysedauer / Woche (Std)

bis 17 Std 18--21 Std 22--25 Std 26---30 Std 31--40 Std

1. UF 100 (1,0) 17/58 (29%) 7/73 (10%) 0/28 (0%) 0/22 (0%) - -

2. UF 145 (1,45) 2/31 (6%) 1/37 (3%) - - - - - - 3. EX 01 (0,7) - - 3/11 - - 0/15 - - 4. EX 03 (0,84) - - 1/50 (2%) t/12 (8%) - - - - 5. Gambro (I,0) 4/26 (15%) 5/54 (11%) 5/95 (5%) 1/77 (1%) - -

6. Rhone-Poulenc (0,78) - - 2/32 (6%) 2/7 0/16 0/12 7. Meltee Kifl (1,07) - - - - - - 2/74 (1%) 0/4

Die Zahlen in den Spalten unter der wSchentlichen Dialysedauer geben das Verhgltnis yon Patienten mit Neuropathie zur Gesamtzahl der Patienten in dieser Gruppe an.

Patienten (197) wurde wegen der gleichzeitigen Verwendung untersehiedlicher Dialysatortypen, oder wegen fehlender An- gaben der Oberfl~che der verwendeten Dialysatortypen (wie z.B. bei den Medix bzw. Sandozspulen) in der St~tistik nieht beriieksichtigt.

Hier entsteht nun die Yrage, ob man eine solehe Statistik nut auf die unterschiedIichen Dia]ysezeiten und Dialysator- typen aufbauen kann. Hierzu ist folgendes zu sagen: Die mSglicherweise unterschiedlicheu Durchschnittswerte ffir Blut- durchfluB, DialysatfluB, Restdiurese und KTrpergewicht der Patienten bei den einzeluen Zentren haben sich in keinen sta- tistisch signifikanten Unferschieden der Neuropat~ie-Frequenz bei gleichen Dialysezeiten und -typen niedergeschlagen. Das heiflt: bei gleichem Dialysatortyp und gleicher Diatysezeit lag die Neuropathie-Frequenz der einzelnen Zentren in der gleiehen (statistisch nicht signifikant unterschiedliehen) GrTBen- ordnung. Damit sind auch grSbere Untersuchungsfehler un- wahrseheinlich. Die Giiltigkeit der Ergebnisse NiBt sich abet" auch durch die mitgeteilben Einzelbeobachtungen absichern. Friihere Untersuchungen ~us dem Jatn'e 1966, als urusere Patienten zweimal wSehentlieh 5 Std mit der Travenol- Dreiviertelspule behandelt wurden, zeigten, dab unter diesen Bedingungen bei allen Patienten die Nervenleitgeschwindigkeit sukzessive abnimmt. In Einzelfi£1len nahm sic aber nach Ver- l~ngerung der Dialysezeit auf zweimal 7 Std wieder zu [2]. Derar~ige Verl~ufe im Zusammenhang mit einer Verl/~ngerung der Dialysezei$ teilten 16 Zentren mit insgesamt 27 F/~llen mit. Dabei waren fast s~mtliche Dialysafx)rVypen vertreten. Die Verl~ngerung der Dialysezeib, bei der die 27 Patienten eine Besserung ihrer Symptome erlebten, betrug nur etwa 6 Std pro Woche. Dies entspricht der Sammelstatistik, bei der eben- falls der Unterschied der Neuropathie-Frequenz wenn die Zeitdifferenz 6 Std betr/igt statistiseh signifilmnt wird.

Allerdings konnte in Einzelf~llen auch eine extreme Ver- li~ngerung der wSchentlichen Diatysezeit bis i;tber 40 Wochen- stunden keine klinisehe Besserung der Neuropathie bewirken, wie einzelne Zentren (Ulm, Heidelberg, Mainz) mitteilten. Diese Patienten litten entweder an den verschiedensten Kom- plikationen (exzessiver Hypertonus, sehwerer Hyperpara- thyreoidismus, Perikarditis, Infektionen) gleichzeitig, oder es bestand bereits vor der Dialysebehandlung eine Sehi~digung des peripheren Nervensystems, z. B. dureh Nitrofurantoin. Zu dieser Kategorie gehSren wahrscheinlich aueh Falle wie der yon Popovtzer [12] besehriebene Patient, mit einer malignen Hyper- tonic, bei dem sich trotz intensiver Dialysebehandlung eine schwere Neuropathie entwickelte. Eine entseheidende Besse- rung trat hier nach einer doppelseitigen Nephrektomie mit Normalisierung des Blutdrucks ein. Wir hingegen konnten eine entscheidende Versehtechterung der ur~mischen Neuro- pathie bei einer Patientin unmittelbar im Anschlu$ an einen hgmorrhagischen Sehoek beobaehten. Man kSnnte diese F~ille interpretieren, da$ sich die ur~mische Neuropathie durch eine zusiitzliche Hypoxie der peripheren Nerven bei Vasoeonstric-

rich, Gef~iBverkalkungen, Sehock oder StoffwechselstSrungen (z.B. im Rahmen einer Sepsis oder l~itrofurantoin-Intoxi. kation) derart verschlimmert, dab selbst intensivste Dialyse- Therapie mit weitgehender Elimination der verantwortliehen Toxine keine entseheidende Besserung bringS. Diese Fiille sind aber auflerordentlich selten.

Als praktische Konsequenz aus den Ergebnissen der Um- frage ergibt sieh Iolgendes: Damit die Zahl kliniseh manifester Neuropathien 10% nicht fibersteigt muff mit der UF 100- oder der EX 03-Spule 18--21 Std pro Woche dialysiert werden. ~ i der Gambro-, Rhone-Poulenc- und Meltee- Kill-Platte sind ebenfalls jeweils 18--21 Std und bei der UF 145-Spule 16--18 Std erforderlich, um die ~Neuropathie- Frequenz unter 10% halten zu kSrmen. Es w~re interessant zu ermitteln, ob die Rhone-Poulenc-Platte aufgrund ihrer diinneren Membran kiirzere Dialysezeiten ermSglicht. Aufgrund des geringen zur Verffigung stehenden Zahlenmaterials war eine Aussage hieriiber abet leider nicht mSglieh. Entwickelt sich bei den genarmten wSehentliehen Dialysezeiten eine Neuropathie, dann soll~ die Dialysezeit bei den betroffenen Patienten um 6 Std pro Woche verl~ngert werden. In der Regel erholt sich damn das periphere Nervensystem im Verlaufe yon 1--2 Monaten. DaB bestimmte Serum-Kreatinin-Konzen- trationen als Leitlinie angegeben werden kSnnen, wie Reichen- miller dies bei konservativ behandelf~n Patienten land, er- scheint zweifelhaft. Als sieherstes Indiz mul~ auf die Bes~im- mung der Nervenleitgesehwindigkeit verwiesen werden. Die MSglichkeit bzw. die Voraussetzungen hierfiir sind aber, wie die Umfrage ergeben hat., offenbar nut fiir etwa ein Drittel der Patienten gegeben.

Allen Kollegen, die diese Informationen durch eine ge- wissenhafte Beantwortung des Fragebogens ermSglicht haben, sei an dieser Stelle herzlich gedankt.

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Freiburg 16.--18. Juni 1971. Stuttgart: Karl Schattauer (im Druck).

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Priv.-Doz. Dr. H. Dobbelstein I. Med. Univ.-Klinik D-8000 Miinehen 2 Ziemssenstr. 1 Deutschland

Bachbesprechungen Handbueh tier experimentellen Pharmakologie. Heffter-

H e u b n e r - Neue Serie. Hrsg. yon 0. Eichler, A. Farah, H. Herken u. A. D. Welch. Bd. 28: Concepts in biochemical pharmacology. Part I. Contribut.: W.P. Argy jr., A.H. Beckett, C.F. ChigneI1 a.o. Edit.: B.B. Brodie and J .R . Gillette. Assist. edit. : Helen S. Aekerman. Berlin-Heidelberg- New York: Springer 1971. XVI, 471 S. u. 143 Abb. Geb. DM 174,--.

Unter der Bezeichnung ,,Bioehemische Pharmakologie" wird mancher Leser anderes erwarten, als ihm dieser und der folgende Band des Handbuches bietet. Hier werden die Vor- g~nge behandelt, yon denen abh~ngt, welche Konzentra$ion ein Pharmakon am Angriffsort (,,Receptor") erreicht: Auf- nahme in die Blutbahn, Verteilung im 0rganismus, Protein- bindung, biochemischer Umbau und Ausscheidung. Im deutsch- spraehigen Gebiet werden sic mit der Bezeichnung ,,Allgemeine Pharmakologie" zusammengefagt. - - Der vorliegende Band handelt yon der Aufuahme, der Verteilung, der Ausseheidung und yon der Proteinbindung. MiS Ausnahme der Protein- bindung sind die Vorgi~nge dadureh gekennzeiehnet, dab das Pharmakon passiv, d.h. Druck- und Konzentrationsunter- schieden folgend, Membrancn durchdringt und somit yon einem Raum in einen anderen gelangt. Folgerichtig beginnt das Werk mit einem (etwas knapp gehaltenen) Kapitet fiber biologische Membranen. Die MSglichkeit, Membranen zu durchdringen, h~ngt nicht nur yon Struktm" und lipiden Eigen- schaften der Membranen ab, sondern auch yon folgenden Fak- toren: Von der Wasser- und/oder LipidlSslichkeit des Pharma- kons, seinem pK und seiner 0berfl~ehenaktivit~t und yon dem Milieu, in dem es gel5st ist (pH, w~ltrige oder lipide Phase). So ergeben sich vielfiiltige Bedingungen, die darfiber entscheiden, ob ein Pharmakon bei einer bestimmten Art. der Anwendung fiberhaupt in die Blutbahn aufgenommen wird, wie es sieh im Organismus verteilt und ausgeschieden wird. An charakteristi- sehen Beispielen werden die Bedingungen filr die Resorption (Absorption) bei den verschiedenen Arten der Anwendung, ffir die Verteilung und fiir die Ausscheidung ausffihrlich dargestellt. Besonders beriicksiehtigt werden die extrakorporaIe und peri- toneale Dialyse und der Durchtritt der Pharmaka durch die Placenta und ihre Verteilung im Fetus. - - Ausfiihrlich wird auch die Bindung der Pharmaka an Proteine behandett. Ein eigenes Kapitel gilt der Konkurrenz zwischen Pharmaka und kfrpereigenen Stoffen um den Platz am Protein. Hieran h~tte sich ein KapiteI fiber die (wenigstens ebenso wiehtige) gegen- seitige Verdr/~ngung yon Pharmaka aus der Protsinbindung und fiber die gegenseitigc Verst~.rkung der Proteinbindang an- schlieBen sollen. Die Methoden, mit denen die Ergebnisse ge- wonnen wurden, werden bei den zngehfrigen Abschnitten be- schrieben. - - Die einzelnen Absehnitte wurden von Fachleuten

verfaBt, so dab der neue Stand der Erkenntnis dargestellt ist. Allerdings wird die kurze Dauer der Narkose naeh i.v. Injek- tionen yon Thiobarbituraten immer noch mit der Rfickvertei- lung in das Fettgewebe erklgrt, stats mit der Bindung an Serum- und Muskelproteine. - - Die Allgemeine Pharmakologie sollte nichS nut den Pharmakologen bzw. theoretisch t~tigen Mediziner besch'~tigen. Ihre Kenntnis ist fiir die medikamen. tSse Therapie von so groller Bedeutung, dal3 das Studium dieses Werkes dem anspruchsvollen Therapeuten dringend empfohlen sei! W. Felix (Mfinchen)

Residue reviews. Residues of pesticides and other foreign chemicals in foods and feeds. Edit.: Francis A. Gunther. Assist. edit.: Jane Davies Gunther. Vol. 35. Berlin-Heidelberg- New York: Springer 1971. VII, 156 S. mit Abb. u. Tab. Geb. DM 52,--.

Der 35. Band der Residue Reviews enth~It 5 Beitr~ge, die sich mit der Gesetzgebung oder Verordnungen fiber die An- wendung yon Pestieiden in verschiedenen L~ndern besch~fti- gen. Die Bedeutung dieses Problems kann kaum besser illu- striert werden. - - N.I~.Meluikov und M. G. Shevchenko (Hygienic normalization of pesticide residues and their toler- ance levels in foodstuffs in the USSR; 9 S.) skizzieren kurz die Untersuchungen, die zur Beurteilung eines Pestizides durch- geffihrt werden und tabulieren die in der USSR geltenden Toleranz-Werte fiir Pestizide in Nahrungsmitteln. - - A. Sam- paolo (Materials in contact with foodstuffs: Technical and sanitary grounds in view of a general and specific legislation; 17 S.) beriehtet fiber eine im IsSituto Superiore di Sanita durehgefiihrte Tagung fiber "Sanitary, technical and normative aspects of materials in contact with foodstuffs", auf der Probleme des Eindringens yon Verunreinigungen in Nahrnngsmitteln als Grundlage einer entsprechenden Gesetz- gebung erSrtert wurden. Die junge Entwicklung der Gcsetz- gebung auf dem Gebiete der Anwendung yon Pesticiden und die besonderen Rfickstands-Probleme in Portugal beschreibt A. M. A. S. Fernandes (Pesticide legislation and residue prob- lems in Portugal; 19 S.). Der BeiSrag yon I .H . Wiese und J. Bot (Pesticide regulation in South Africa; 15 S.) ist eine weitere Illustration der mannigfachen Bemiihungen um eine gesetzliche Ordnung des Gebrauchs (oder Nieht-Gebranehs) yon Pestiziden. Schlie$1ich geben A. Bevenue und Y. Kawano (Pesticides, pesticide residues, tolerances and the law [USA]; 46 S.) eine umfassende Darstellung der Entwicklung - - be- sonders in den letzten 10 Jahren - - des Gebraucbs yon Pesti- eiden, yon Rfickst~nden und der f~' zulassig erachteten Tole- ranzen. Von den zwei nicht unmittelbar mit Gesetzgebung und Toleranzen befal~ten BeitrKgen behandelt der ,con D.R. Cullimore (Interaction between herbicides and soil micro-