Jg'Okt./Nov.23' Heft 19444~ FEUCHTINGER, Blutbild naeh ktinstliehen Brunststoffen. 379

Die Zahl der Thrombozyten war bei alien unsern 3 Triigern der Anomalie, wie in mehrfachen Bestimmungen festgestelh werden konnte, erheblich vermindert. Sie schwankte zwischen 7ooo--3oooo. Die Thrombozyten selbst sind auch morpho- logisch sehr stark veriindert. Es finden sich sehr viele unreife Jugendformen, sogenannte blaue Pldttchen, mit ganz blauem Protoplasma und wenig Granulation (Jt3RGENSS). Daneben finden sich viele bizarr gestaltete Riesenformen, welche beim Durchmustern des Blutbildes sofort in die Augen springen. Es besteht also eine ausgesprochene Pldttehenanisozytose.

Im Sternalmark sind die Megakaryozyten ebenfalls ver- iindert. Die Zahl ist offenbar normal, dagegen finden sich Ver~inderungen, die als Reifungsst6rung gewertet werden d/irfen. Trotz reifem Kern bleibt das Protoplasma immer granulationsarm und auffallend blau, und dann ist die Felde- rung sehr grob.

Diese Thrombopathie ist nun nicht, wie die Leukozyten- verlinderung, ftir die Triiger harmlos, sondern sie ist Ursache einer haemorrhagisehen Diathese. Klinisch fanden wit bei allen Tr~igern einen positiven Rumpel und ein positives Kneifphd nomen nach J~3RGEN$ in recht ausgesprochenem Mal3e. Die Gerinnungszeit war in allen Fallen normal, dagegen die Blutungszeit verl~ngert. Die Retraktion des Blutkuchens, d. h. die Schrumpfung des sich bildenden Fibringerinnsels, war in allen Fallen wenig ausgiebig.

Die Funktion der Blutpl~ttchen ist bei unseren F~llen also doch in irgendeiner Weise ungenfigend, sei es infolge der starken Verminderung der Zahl oder infolge der gest6rten Plattchenbildung, deren morphologischer Ausdruck die schwer pathologischen Pl~ttchenformen sind.

Bei den S6hnen verlief die Affektion bis jetzt klinisch weitgehend symptomlos, immerhin konnte beim 14 Jahre alten Knaben anlfil31ich einer Untersuchung hinter dem rechten Ohr eine sehr autT~llige Suffusion festgestellt werden. Der Vater weiB schon seit langem, dab er abnorm stark blutet und hat sich deswegen spontan als Bluter bezeichnet. Am Status lal3t sich bei Vater und S6hnen nichts besonderes feststellen, insbesondere finden wir keinen Milztumor.

Unsere Beobachtungen lassen sich in keine der bekannten 4 Gruppen yon konstitutioneller Thrombopathie einreihen. Differentialdiagnostisch unterscheiden sie sich nicht nur durch das gleichzeitige Mitbetroffensein der Neutrophilen, sondern auch durch die Thrombozyten. In allen bisher beschriebenen Typen sind die Blutplattchen nicht oder kaum vermindert, wiihrend die Thrombopenie hier ein eharakteristisches und fiihrendes Symptom ist. Auch sind die morphologischen Ver- iinderungen bei unseren F~llen offenbar viel ausgesprochener als bei den tibrigen Typen.

Das Besondere unserer Beobachtungen ist das gleichzeitige Betroffensein, sowohl des myeloischen Systems wie auch des

Pldttchenapparates, was zeigt, dab es sieh offenbar um eine tiefergreifende Reifungsst6rung handelt, die vielleicht alle Zellen im K6rper betrifft und nur in diesen beiden differen- zierten Zellen mit unseren Methoden erfal3t werden kann. Auf alle Fiille scheint es sich um eine Reifungsst6rung zu handeln, yon der die Blutzellbildung fast allgemein betroffen ist, auch wenn wir an den Erythrozyten entsprechende Ver- iinderungen nicht auffinden konnten. Man k6nnte diese Anomalie als konstitutionelle polyphyle, d. h. mehrere Blut- zellstdmme betreffende ReifungsstiJrung bezeichnen. Ich ver- danke Herrn UNDRITZ (Basel) die Mitteilung, dab solches Persistieren yon basophilen Schlieren auch im Tierreich ge- funden werden kann, und tatsiichlich hat mir Herr UNDRITZ das Blutbild eines Aales zukommen lassen, welches solche basophilen Schlieren aufweisL Die UNDRITZsche Auffassung", daf3 solche Leukozytenvarietiiten immer auch im Tierreich nachweisbar sind, hat sich somit auch in unseren Fiflien best~itigt.

l~brigens ist beim Pelger das ausschliel31iche Betroffensein der Neutrophilen nur ein scheinbares. Feinere Kernverlinde- rungen, d. h. die dem Pelger eigene, schollige Kernstruktur, finden sich auch an den Erythroblasten und Megakaryozyten. Besonders deutlich werden diese VerSnderungcn aber erst beim homocygoten Pelgertriiger, wie er dutch Kreuzung yon heterocygoten Pelgerkaninchen erhalten werden kann. Ieh m6chte auf diese Verh~iltnisse nicht eingehen, sondern wolhe nur zeigen, dab das gleichzeltige Betroffensein yon mye- loischem System und Pl~ittchenapparat zwar klinisch bei unseren F~illen etwas Besonderes ist, aber sich biologisch yon den Ver- hiilmissen beim Pelger grundsiitzlich nicht unterscheidet.

Der Erbgang kann aus unseren Beobachtungen noch nicht eindeutig festgelegt werden. Die Tatsache, dab die beiden einzigen S6hne des erkrankten Vaters ebenfalls Trdger sind, spricht ftir Dominanz, die andere Tatsache, dab wlr bei andern Verwandten die Varietiit bisher nicht festgestellt haben, ftir eine Mutation beim Vater. Im ganzen haben wir yon 39 leben- den Verwandten I., II., I II . und IV. Grades vaterlicher- und mtitterlicherseits bisher 3o Personen untersuchen k6nnen, abet die Anomalie nicht gefunden. Weitere Schltisse werden sich erst ergeben, wenn die jetzigen Triiger weitere Nachkommen haben werden.

L i t e r a t u r : t K. P E L G E R , Ndld . Tsch r . Geneesk 72, 1178 (1928). _ _ 2 E. UNDRITZ, Schweiz. med. Wschr. 1939, 1177. - - 3 A. ALDER, Helv. reed. Acter t x, 165 (1944).--* K. ROHR, Das menschliche Knochen- mark, G. Thieme, Leipzig i94o . - 5 R. STODTMEISTER, Verh. Dtseh. Ges. inn. Med. I958, 312. - - e O. NAEGELI, Blutkrankheiten und Blutdia- gnostik, 5. Aufl., Springer, Berlin, 1931. - - ~ W. GLOOR, Die klinische Bedeutung der qualitativen Veriinderungen der Leukozyten, G. Thieme, Leipzig, 1929. - - s R. JI]RGENS, Fol. haemat. 57, 263 (1937). - - 9 E. UNDRITZ, Fol. haemat. 67, 249 (1943).

Eingehende Beschreibung und Abbildungen erscheinen im Archiv der Julius Klaus-Stiftung (Schweiz).

D I E V E R ~ N D E R U N G E N DES B L U T B I L D E S N A C H D A U E R Z U F U H R K ~ N S T L I C H E R

(TierexperimenteUe Untersuchungen.)

Yon

OSWALD FEUCHTINGER.

Aus der Medizinisehen UniversifiitskIinik Frankfurt a .M. (Direktor: Prof. W. NONNENBRUCH).

Durch ehronisehe Verabreiehung grol3er Mengen k~rper- eigener 6strogener Wirkstoffe am miinnliehen und weiblichen Hunde (o,22--4,4mg Ostradiomonobenzoat t~glich intra- musculiir bis zum Tode der Tiere nach I8--78 Tagen) konnten ARNOLD, HOLTZ, JUNKMANN und MARX ein typisches Ver- giftungsbild erzeugen. Dieses ist eharakterisiert durch eine zuniichst hochgradige Leukozytose, die spiiter einer Leuko- penie Platz macht. Gleichzeitig mit den Ver~inderungen des weii3en Blutbildes kommt es unter multiplen Blutungen in den versehiedensten Organen zu einem Verschwinden der Retlkulozyten und Thrombozyten und einer Abnahme der

B R U N S T S T O F F E

roten Blutk6rperchen und des Blutfarbstoffes. Diese An~mie kann progressiv bis zum Tode der Tiere fortschreiten oder auch wieder ausgeglichen werden. Dem peripheren Blutbild entsprechende Ver~inderungen zeigt das Knochenmark. Die Hunde sterben schlieBlich an Blutungen oder leukopenischen Infektionen.

~hnliche Ver~inderungen wie beim Hunde beobachtete GRUMBRECI-1T an weiblichen Ratten (o,i mg ~stradiolmono- benzoat t~iglich subcutan 360 Tage lang). W~ihrend aber beim Hunde das Vergiftungsbild nach 20--3 ~ Tagen voll qusgebildet ist und die Tiere sp~testens nach 8o Tagen zu-

380 FEUCHTINGER, Blutbild nach kfinstlichen Brunststoffen. Klinische Wochenschrift

grunde gehen, setzen die Ver~inderungen bei der Ratte erst nach mehreren Monaten ein und haben naeh I Jahr noch nicht dasselbe Ausmal3 wie beim Hunde erreicht.

Neuerdings wurden yon ARNOLD und HAMPERL auch Blut- ver~inderungen am m~inn]ichen und weiblichen Hunde nach Dauerzufuhr von Dioxydidthylstilben beobachtet. Die Ver- suchsergebnisse stimmen im wesentllehen mit den Befunden fiberein, die nach Verabrelehung groBer Mengen von Follikel- hormon erhoben wurden. Im ganzen seheint jedoch die Wirkung auf das Blutbild nach Zufuhr des k6rperfremden Brunststoffes schw~icher zu sein. Diese Untersuchungen am Hunde wurden yon KREITMAm und SIECKMANN best~itigt. Dieselben Autoren sahen auch bei m~innlichen und weibliehen Ratten und Kaninchen nach t~iglicher subcutaner Zufuhr yon Z mg Dioxydi~thylstilben eine progressive irreversible Ab- nahme der Erythrozyten sowie des Blutfarbstoffs, die inner- halb von 80 Tagen zum Tode ffihrte.

Wit haben die Versuche von GRUMBRECHT fiber Blutbild- ver~inderungen bei der Ratte nach Dauerzufuhr hoher Mengen yon Follikelhormon an kleineren Tieren und mit etwas hSheren Dosen wiederholt und aul3erdem den Einflul3 yon Dioxydidthyl- stilben auf das Blutbild der Ratte untersucht.

Je 5 weibliche Rat ten mi t e inem KSrpergewlcht von 8o---12o g er- lfielten t/iglich 4 - - 5 Monate lang je z nag 0stradiolnaonobenzoat , je 19 weib- fiche Rat ten t/i~clich S Monate lang I nag Dioxydi/ithylstilben subeutan. H/imoglobin, Eryt rozyten , Retikulozyten und Leukozyten wurden zu- n/ichst in naehrt/igigen, sp/iter in 4wfchentlichen Abst~nden fortlaufend kontrolliert. Das zu untersuchende Blur wurde aus der Schwanzvene entnommen und das H~naoglobin nach SAHLI bestinanat. Die Z~ihlung der roten und weil3en Blutk6rperchen erfolgte nach dena in der Klinik fiblichen Vorgehen. Die Retikulozyten wurden im Ausstrichpraparat nach der Methode yon HEILMEYER und HOLBOLL gezahlt.

Das Verhahen des Blutbildes yon Ratten nach dauernder Einwirkung von grol3en Mengen yon Ostradiolmonobenzoat ist aus Tab. x ersiehtlich.

Das Hdmoglobin slnkt bis zum Ende der Versuchszeit kontinuierlich - - bei einem Tiere bis unter die Htilfte des Ausgangswertes ~ ab, Die Zahlen der Erythrozyten liegen wtihrend der ersten drei Monate oft I - - z Millionen unterhalb des Ausgangswertes, zwischendurch finden sich aber auch ann~ihernd normale, normale und darfiber hinausgehende Werte. Dies bedeutet, dab immer nur vorfibergehende An- ~imien auftreten, welche unter fiberschfissiger Regeneration wieder ausgeglichen werden. Auch zwei Tiere, welche wahrend dieser Zeit zugrunde gingen (Tier Nr. 3 und 4), zeigten kurz vor ihrem Tode normale Erythrozytenzahlen. Das erste Ab- sinken der Zahl der roten Blutk6rperchen erfolgt bei einigen Tieren schon wenige Tage nach Injektionsbeginn (Tier Nr. r, Nr. 3, Nr. 5). Bei anderen Tieren sehen wir zu derselben Zeit normale (Tier Nr. 4) oder fiber die Norm hinausgehende (Tier Nr. 2) Werte. Es ist anzunehmen, dab auch bei diesen Tieren kurz zuvor eine Antimie bestanden hatte, die bereits wieder der darauffolgenden Regeneration Platz gemacht hat.

Erst im 4. bis 5. Monat sieht man kaum noeh normale oder erh6hte Erythrozytenzahlen. Diese liegen ttm diese Zeit meist 2--3 Millionen unter dem Ausgangswert. Die An~imie be- ginnt, irreversibel zu werden. Dieser ~bergang ist besonders gut bei Verwendung gr613erer Tiere, welche l~inger als unsere Ratten am Leben bleiben (200 Tage und mehr), zu beob- achten. (Siehe bei GRUMBRECHT.)

Wir konnten bei unserer Versuchsserie das weitere Ab- fallen der Erythrozytenzahl bis zum endgfiltigen Erlahmen der Regenerationskraft des Knochenmarks nicht mehr regi- strieren. Denn alle unsere Tiere starben z- -4 Monate nach Injektionsbeginn an Peritonitis oder Blutungen in den dritten Ventrlkel.

Die LeukozytenzaMen bewegten sich ~ihnlich wle die der Erythrozyten vorfibergehend fiber und unter der Norm. Ein endgfiltiges Absinken wurde nach einer Versuchszeit yon 4--5 Monaten noch nicht beobachtet. Auch hier verweisen wir auf die Befunde yon GRUMBRECHT.

Tab. 2 zeigt im Vergleich zu den Ergebnissen mit k6rper- eigenem Hormon die Blutbildver~inderungen nach Dauerzufuhr yon Dioxydidthylstilben.

Das Hdmoglobln sinkt bei einzelnen Tieren schon im ersten Monat nach Injektionsbeginn deutlich ab, bei der Mehrzahl der Ratten beginnt die Abnahme aber erst im zweiten Monat nach Versuchsbeginn. Diese Vermlnderung des Blutfarbstoff- wertes schreitet dann im Verlauf der weiteren Versuchszeit kontinuierlich fort, so dab nach 5 Monaten bei einzelnen Tieren nahezu die I-I/ilfte des Ausgangswertes erreicht ist.

Die Zahl der Erythrozyten ist naeh i Monat bei vielen Tieren unter die Norm, bei I Tier bis unter die HSlfte des Ausgangswertes gesunken. Bei anderen Tieren sind d i e Erythrozytenzahlen zu derselben Zeit entweder normal oder erh6ht. Auch hier hat vermutlich kurz zuvor eine Angmie bestanden. Im weiteren Verlauf schwankt die Zahl der roten Blutk6rperchen bei den einzelnen Tieren/ ihnl ich wie bei den mit Ostradiolmonobenzoat behandelten Ratten fiber und unter die Normalwerte hinaus. Gegen den 4.--5. Monat, bei manchen Tieren schon im 2.--3. Monat naeh ~rersuchs- beginn nimmt die Regenerationskraft des Knochenmarkes jedoch sichtbar ab, und wir finden bei den fiberlebenden Tieren meist herabgesetzte und nu t noch selten normale oder fiber der Norm liegende Erythrozytenzahlen.

Die Retikulozyten waren als Ausdruck der erh6hten regene- rativen T/itigkeit des Knochenmarks am Ende der Versuchs- zeit deuthch vermehrt, nur in einem Falle kurz vor dem Tode des Tieres vermindert.

Die Leukozyten zeigten im I . - -2 . Monat nach Versuchs- beginn bei fast allen Tieren unter der Norm liegende Werte (in einem Falle bis auf 3800). Aber auch bei diesen Zellen wechselt das Bild im Verlaufe der Versuchszeit bei den einzelnen Tieren

Tier Nr.

�9 z Tag Tage nach Injektionsbeginn vor Injektionsbeginn

3 5 6 8

Hb E L Hb E L Hb E L Hb E L Hb E L

75 8.02 I9.8oo 75 7.75 14.4oo 7o 7.72 IS.IOO 75 7.43 z6.7oo 80 7.52 Iz.6oo

6o 7.37 22.900 65 9 . Io I3.goo 65 6.90 13.5oo 75 7.68 zz.3oo 7o 6.57 7,8oo

70 7.45 I2.5oo 7S 6.60 I5.5oo

65 6.so 2o.1oo 70 7.33 13.2oo 65 7 .25 22.500

65 7.23 I3.3o0 75 8.66 I4.8oo 65 7.16 25.700 70 7.82 13.3oo 60 6.89 I I . I o o

Tage nach Injektionsbeginn

Tier Nr. 16 24 32 7! zoi

Hb E L I-Ib E L Hb E L Hb E L Hb E L

65 7.27 22.700 65 7.82 20.000 60 7 .45 3z.zoo 60 6 .86 2o.9ob 6s 7.03 to.ooo

60 6 . 8 0 8.500 70 8 .75 xz.ooo 6o 6 .58 122900 60 7 . 8 5 7.800 60 6.38 7.7OO

T a b e l l e z. Normale weibllche Rattec

60 7 . I7 8.000 55 7,85 z5.o0o 65 7 . 3 8 Io.5oo S5 8.12 I5.2oo 6o 7.47 11.5oo 65 7.27 I5.9oo

6O 7.29 S.7oo 6o 6.86 49.6oo

80---xz0 g. T ~ i c h ie z mg 0st~diolmonobenzo~ s. o

50 7.3I 9.500 30 6A6 I8.zoo

45 5.59 I3.0oo

Jg. 23, H e f t 4o/46 Okt . /Nov. I944 FEUCHTINGER, Blutbild nach ktinstlichen Brunststoffen. 381

Tage nach Injektionsbegirm Vor Injekt ionsbeginn

T i e r Nr . 11 z9 2I 26

Hb E L R Rs H b E L H b E L H b E L Rs H b E L

75 8.61 16.9oo 4 75 7 .88 9 .400 8 70 7.98 lO.49o 4 75 8.51 12.2oo 7 75 7 .oo i 6 . 1 o o 6 75 8.71 I5 .8oo 3 70 8 .14 I5.OOO 8 75 8.35 9.500 6 8o 9 . I 4 lO.9OO I I 85 8 .5 I z4 .5oo 9 85 8.53 I 7 . 5 o o 9

6 7 8 9

IO I I 12 13 14 I5 I 6

17 18 19 20 2 i 22 23 24

70 8 .2 I 5 .200 80 8.32 5 . 4 0 0 ' 70 8 .60 12.9oo

70 7 .19 8.000 70 7.62 13.8oo 70 7.53 I3 .1oo

75 7 .97 6.500 70 7 . I I 9 .400 7 0 8.11 9 .900 - - 75 7 .68 14.5oo - - 75 8 .30 9 .200 - - 70 7.63 15.ooo - - 70 7.33 11.1OO 55 6.08 8.000 - - 70 8.92 8.800 - -

85 9.Ol 12.400 7 - -

80 8.72 15.6oo 1 - - 7 5 7.68 13.6oo 6 - - 80 8 .24 lO.7OO 7 0 , 5 5 - - 0 , 4 5 90 8.56 18.9oo I 7 O,S - - 0 , 4 5 8o 8 .47 lO.4OO 5 o,5 - - o , 4 5 7o 8 .74 14.6oo 3 o , 5 5 - ~ , 4 8o 9 .89 13.6oo t o,5 - - o , 4 5

65 8.90 I 3 . 8 o o 70 7 . 0 8 IO.5OO 65 6 .56 7 .600 --

65 6 .38 I o . 5 o o 0 , 5 5 - - 0 , 4 5 40 3.75 25 .200 o,5 - - 0 , 4 60 6.73 I 9 . 2 o o o , 5 5 - - 0 , 4 65 7.85 9 .800 0 , 5 5 - - 0 , 4 6o 6 .7o 12.9oo o , 5 5 - - o , 4 5

70 7.58 lO.OOO 60 6 .72 14.2oo 70 6 .44 16.2oo 70 6.53 7 .900

T a g e nach Injekt ionsbe inn

T i e r Nr . 33 35 40 47 75 11o

H b E L H b E L H b E L H b E L H b E L H b E L R Rs

- - 75 6 .90 5.500 6 7 8 9

IO 1I I2

13 14 15 16

17 x8 19 20 21 22 23 24

60 6.51 4 .800 70 5.96 11.2oo 70 7 .20 16.3oo 70 8.55 7 .800

- - 65 6.98 - - 70 7.48 - - 75 7-57

65 7.95 7 .900 70 7.93 10.900 70 7.85 9 .200 70 7 .60 5.500 70 6.43 lO.6OO 55 6 .97 8 .900 65 5.67 6 .900 75 7.72 4 .500 65 5.oz 6.500 6 5 6.52 I 2 . 3 o o 55 7.15 i i . o o o 70 6 .32 1o.6oo 55 5.70 6 .300 60 7.15 7 .800 65 6 . I1 11.3oo

T a b e l l e 2. Norma le weibliche Rat ten , 8o---12o g. T~glich je

60 6.52 7 . i o o 65 8.66 ii.oo0 70 7.41 5.500

75 8.46 lO.8OO 6.800 7.400 6 .400

60 8.26 4 .700 70 7.25 13.5oo 70 8 .60 13.5oo 75 8 .20 8 .000 65 8 . o i 6 .4oo 7o 8.76 9 .5oo 7o 9 .68 lO.9OO 60 7 .5o 6 .8oo 60 8 .00 I0 .300

55 7.37 6 . i o o 65 6 .87 8 .500 75 9 .62 7 .500 65 7 .5 I 13.4oo 65 6 .56 12.ooo 55 6 .20 7 .800 55 6 .82 16.ooo g e s t o r b e n 45 6 .7o 16.7oo 55 6.05 21.2oo

80 8 .48 7.500 25 - - 65 6.72 7.IOO zo - - 75 8.32 - - 18 - - 70 8 .40 9 .500 20 - - 75 6 .49 5.400 27 - - 65 7.59 8 .400 I 8 - - 70 8.83 7 .000 27 - - 60 6.55 9 .000 24 - - 65 8 .28 12.3oo 19 55 6 .40 3 .800 17 - - 65 6.18 4 .000 14 - - 75 6 .80 5.700 3 - - 65 6 .74 6 .800 8 - - 65 7.32 8 .700 16 - - 60 5. i3 I 4 . 2 o o 20 0 , 5 - - 0 , 4 5 6o 7 .7o I 6 . 2 o o 18 o , 5 - - o , 4

gestorben 65 7.20 16.5oo 8 0,5--0,4

m g Dioxydii i thyls t i lben s. c.

h~iufig. Nach 5 Monaten war noeh kein endgfiltiges Absinken der weiBen Blutk6rperchen zu beobachten.

Unseren Versuchen fiber die Wirkung des Dioxydi/ithystilben auf das Blutbild der Ratte s tehen Befunde von K R E I T M A I R und S I E C K M A N N entgegen. Nach diesen Untersuchern soil die chronische Verabreichung yon Dioxydi/ithylstilben eine progressive irreversible Abnahme der Erythro- zyten und des Blutfarbstoffs zur Folge haben, die zum Tode ffihrt. Die ersten Ratten gingen naeh t~iglicher Verabfolgung yon 1 rag/Tier Dioxydi- fithylstilben nach 80 Tagen zugrunde. Genauere Versuchszahlen sind nieht wiedergegeben, so dab der Prozentsatz der zu dieser Zeit gestorbenen Tiere nicht beurteilt werden kann. Auch ist nut der Anfangs- und End- weft der Hfimoglobin- und Erythrozytenzahlen angegeben. Der Blut- farbstoff sank von 94,8 auf s1,8 %, die roten BlutkSrperchen yon 8,08 auf 5,16 Millionen.

Von u n s e r e r Versuchsgruppe yon 19 Tieren starben w~ihrend der Versuchszeit yon 5 Monaten = 150 Tagen insgesamt fiber- haupt nut 4 Tiere, und zwar an Peritonitis oder Gehirnblutung. In keinem Falle starb ein Tier an einer An~imie. Eine Ratte vertr~igt die Verminderung ihrer Erythrozytenzahl yon 8 auf 5 Millionen und eine Herabsetzung des Blutfarbstoffwertes auf die H~ilfte ohne weiteres monatelang. Wie unsere Zwischen- z~ihlungen beweisen, handeh es sich zuniichst nicht um ein progressiv irreversibles Absinken der roten Blutk6rperchen, sondern um vorfibergehende Verminderungen der Erythro- zytenzahl. Die Regeneration ist wenigstens innerhalb der ersten 2--3 Monate ----- 60 Tage bis 90 Tage noch eine erheb- liche. Die w~ihrend dieser Zeit Zugrunde gehenden Tiere zeigten demgem~iB kurz vor ihrem Tode vollkommen normale Erythrozytenzahlen. Andererseits war die AnLmie der Tiere

auch nach der Versuchszeit von 5 Monaten = 15o Tagen rile so stark, dab sie als Todesursache angesehen werden k6nnte. Als einzige Todesursache yon seiten des Blutbildes k~me die Leukopenie in Betracht. Diese kann zu sog. l e u k o - p e n i s c h e n Infektionen und damit zur Sepsis fiihren. Die Herabsetzung der Zahl der weiBen Blutk6rperchen trat aber immer nur vorlibergehend auf und war nie so stark, dab es z u l e u k o p e n i s c h e n I n f e k t i o n e n k a m .

Vergleichen wir nun die Wirkung langdauernder Verab- reichung von Follikelhormon und Dioxydi~ithylstilben auf das Blutbild der Ratte miteinander, so ergibt sieh kein grund- s~itzlieher Untersehied. Beide Stoffe haben eine fortschreitende Verringerung des Blutfarbstoffes, voriibergehende Verminde- rung der Leukozytenzahl sowie naeh h~iufigem Sehwanken unter und fiber die Norm naeh l~ingerer Zeit ein endgfiltiges Absinken der roten Blutk6rperehen zur Folge. Im Gegensatz zum Hunde, der schon naeh kurzer Zeit an den Knoehen- marksver~inderungen zugrunde geht und nur ausnahmsweise die Zahl seiner roten Blutk6rperehen regenerieren kann, be- sitzt die Ratte erh6hte Regenerationsm6glichkeiten. Diese Regenerationskraft nimmt friihestens im 4.--5. Monat naeh Injektionsbeginn ab. Infolgedessen kommt es bei den meisten Tieren nieht zu einer t6dliehen Aniimie, sondern eine vorher eintretende Peritonitis oder Gehirnblutung beendet das Leben der Tiere.

Wir haben aueh die Resistenz der roten Blutk6rperchen gegenfiber versehiedenprozentigen Koehsalzl6sungen mehr-

382 HAAS, St6rung der Ph0sphorylierung. Klinisehe Wocnenschrift

mals wiihrend der Versuchszeit untersucht. Dabei fanden wit immer nur geringe Verminderungen der Resistenzf*ihigkeit gegenfiber dem normalen Ausgangswert. Wir m6ehten dem- nach in Analogie zu den Befunden am Hunde annehmen, dab sowohl das k6rpereigene als auch das k6rperfremde Hor- mon aueh bei der Ratte hemmend auf das Knochenmark selbst einwirkt. Eine Beziehung der Resistenzfiihigkeit der Erythrozyten zu dem mitunter beobachteten erh6hten Bili- rubingehalt im Blur ergab sich ebenfalls nicht.

Der Mensch reagiert in iihnlicher Weise wie die Ratte. Nut nach hohen und liingere Zeit hindurch verabreichten Dosen ktinstlieher wie auch nattirlieher Brunststoffe kommt es bei ihm zu einer Anfimie, die aber reversibel ist und im allgemeinen keinen bedrohlichen Charakter hat. Nur die

klimakterische Frau ist besonders gef~hrdet. Bei ihr kann es zu schwersten An~nien kommen, wie sie im Tierversueh nur der Hund zeigt (BocKELMANN). Das ktinstliche und nattir- liche Hormon senkt aul3erdem bei der Polycyth~aie H~'no- globin und Erythrozyten in wirksamer Weise (FEI~ClJTINGER).

L i t e r a t u r : A R N O L D , H A M P E R L , H O L T Z , J U N K M A N N u n d M A R X , Arch . exp. Pa th . x86, 1 (1937). ~ A R N O L D , Kl in . W s c h r . a939, 891. - - A R N O L D u n d H A M P E R L , Arch . exp. Pa th . 194, 121 (I939) . - - B O C K E L M A N N , Arch . G y m ,64 , S97 (1937). ~ F E U C H T I N G E R , Arch . exp. Pa th . 196, 644 (194o); Wien . Arch . inn. Med . 3~, x4s ( I 9 4 I ) ; F rankf . Med . Ges . 25, I I (1940; Mfinch . Med . W s c h r . x94x, 914; Z~ Kl in . Med . x942, 697. - - G R U M B R E C H T , Hab i l i t a t ionsschr i f t F r e i b u r g x94o. - - H E I L M E Y E R u n d H O L B O L L , Dtsch . Arch . Kl in . Med . xTx I29 (1931). - - K R E I T M A I R u n d S I E C K M A N N , Kl in . W s c h r . x94o, 474.

DIE STORUNG DER PHOSPHORYLIERUNG DURCH THYROXIN UND I, 2, 4 -a -DINITROPHENOL UND IHRE BEEINFLUSSUNG DURCH NEBENNIERENRINDENHORMON LIND ASCORBINSSxURE.

Von

H. T. A. HAAS. Aus dem Pharrnakologischen Institut der Universit~t Leipzig (Direktor: L. LENDLE),

Thyroxin und i, 2, 4-a-Dinitrophenol bewirken bekannt- lich mine Oxydationssteigerung in den peripheren Organen, die zu einem erh6hten Umsatz im Kohlehydrathaushalt ffihrt und yon einer Senkung des Glykogengehaltes in Leber und Muskulatur gefolgt ist. Diese Beeinflussung des Glykogen- bestandes l~iBt sich durch eine Vorbehandlung mit Neben- nierenrindenhormonen weitgehend verhiiten. So fand OEHME 1, dab bei langfristigen Hyperthyreosen die Glykogenverarmung durch Desoxycorticosteronaeetat teilweise verhindert werden kann. Gleichartige Wirkungen hat THADDEA 2 auch ffir Pan- cortex mitgeteilt. Entsprechend konnte auch bei der Dinitro- phenolvergiftung 3 nachgewiesen werden, dab die Vorbehand- lung mit dem Hormon der Nebennierenrinde den Glykogen- verlust einschr~inkt. Dies gilt allerdings nieht mehr, wenn Dinitrophenolgaben verabreicht werden, die in der N~ihe der letalen Dosen liegen. Auch bei derartigen Gaben ist noch eine gewisse Sehutzwirkung ffir den Glykogenbestand zu er- zielen, wenn re_it dem Desoxycorticosteronaeetat gleichzeitig Ascorbins~iure in h6heren Gaben zugeftihrt wird. Die Zulage yon Ascorbins~iure zum Rindenhormon steigert somit die Gegenwirkung bei der Dinitrophenolvergiftung deutlich. Dem- gegeniiber wird nach HIRSCH 4 beim Thyroxin die Gegen- wirkung auf den Glykogenverlust dutch die Kombination yon Cortidyn mit Ascorbins~iure nicht verst~irkt. Wird Aseor- binsiiure allein zur Vorbehandlung der Tiere gegen Dinitro- phenol benutzt, so bleibt dies ohne EinfluB auf den Glykogen- schwund. Bei der Vergiftung mit Thyroxin soil dagegen schon eine Vorbehandlung mit Ascorbinsiiure allein geniigen 4"6, urn den Glykogensturz in den inneren Organen aufzuhalten. Es gibt allerdings auch hier Beobachtungen v, nach denen ein wirksamer Schutz gegen den Glykogenverlust naeh Thyroxin durch Ascorbinsiiure nicht zu erzielen ist.

Nach den Untersuchungen yon VERZAR 6 besteht die basale Stoffwechselst6rung nach der Entfernung der Nebennieren in einer Verminderung der Phosphorylierungsprozesse, die am Kohlehydratauf- und -abbau beteiligt und mit dem Kalium- stoffwechsel gekoppelt sind. Dementspreehend wird auch nach dieser Auffassung der therapeutische Effekt des Rinden- hormons vor allem in einer Beseitigung der gest6rten Phos- phorylierungsvorg~inge gesehen. Wir vermuteten daher, dab auch fiir die gtinstige Beelnflussung des Glykogenschwundes bei der Thyroxin- und Dinitrophenolvergiftung durch Rinden- hormon evtl. die Phosphorylierungsvorgiinge eine gewisse Rol!e spielen. Versuche an Rat-ten bestiitigten diese Annahme~ indem nach der Zufuhr yon Dinitrophenol und Thyroxin eine deut- liche Senkung der Phosphorylierung unter die Norm beob- aehtet werden konnte. In der Leber wird dabei die Phos- phorylierung bei belden Giften in dem benutzten Dosierungs- bereich etwa gleich stark gehemmt. In der Muskulatur ent ~

faltet dagegen Dinitrophenol eine welt kr~iftigere St6rung als das Thyroxin. Es handelt sieh allerdings bei diesen Ergeb- nissen nur um orlentierende Versuehe, bei denen stets sehr hohe Dosen angewandt wurden, die in n~iehster N~ihe der letalen Gaben liegen. Eine genauere quantitative Abgrenzung der wirksamen Grenzdosen steht dagegen noeh aus. Dies gilt aueh ffir die mit Desoxyeortieosteronaeetat und Aseorbin- s~iure erzielten Resultate. Bei der Vorbehandlung mit Des- oxyeortieosteronaeetat zeigte sieh, dab bereits die Zufuhr dieses Hormons allein einen Sehutz gegen die St6rungen der Phosphorylierung in der Muskulatur bietet. Aueh bei stati- sfiseher Auswertung der Versuehsergebnlsse ist die Besserung der PhosphoryllerungsvorgKnge eindeutig gesichert, wenn aueh die normalen Werte noeh nieht erreieht werden. Wird gleieh- zeltig bei der Vorbehandlung der Tiere mit Nebenrinden- hormon noeh Ascorbins~iure in gr6Beren Dosen verwendet, so lassen sieh hinsichtlieh der Beseifigung der Phosphorylierungs- st6rung noeh gfinstigere Ergebnisse erzielen, indem jetzt aueh in der Leber die Phosphorylierungswerte ansteigen. Aueh in der Muskulatur ist naeh der kombinierten Vorbehandlung bei der Dinltrophenolvergiftung die Seh~idigung der Phosphory- lierungsvorg~nge geringer ausgepr~igt. Beim Thyroxin werdan dagegen im Verhalten der Muskulatur keine erhebliehen Untersehiede gegenfiber der aussehlieBliehen Verwendung *con Desoxyeortieosteronaeetat gefunden.

Die Zugabe yon Aseorbins~iure zum Rindenhormon steigert somit die Gegenwirkung des Hormons gegenfiber Thyroxin und Dinitrophenol deutlieh. Dies gilt sowohl ffir die Beein- flussung des Glykogenverlustes in Leber und Muskel naeh Dinitrophenolzufuhr, wie aueh ffir die Beseitigung der ge- st6rten Phosphorylierungsvorggnge bei der Thyroxin- und Dinitrophenolvergiftung. Die Aseorblns~iure verst~irkt damit den EinfluB des Rindenhormons an einer Stelle, die als mine wesentliehe Wirkungskomponente des Hormons angesehen wird. Ffir die hgufig vertretene Auffassung, dab aus der Kombination yon Aseorbinsliure und Rindenhormon besonders gfinstige therapeutisehe Effekte entstehen, ergibt sich also als neuer Gesiehtspunkt; dab dureh die Zulage von Aseorbin- s~iure zum Rindenhormon aueh die PhosphorylierungsvorgRnge st~irker gef6rdert werden als bei der aussehliel31iehen Ver- wendung des Hormons. Gleiehzeitig wird die Bedeutung der Nebennierenrinde als ein brauehbares Heilmlttel tfir die Be- handlung yon Leberseh~iden, z. B. bei Basedowpatienten, die kliniseh bereits mehrfaeh angeregt und mit gtinstigen Er- folgen 9, 10 durehgeffihrt wurde, erneut bestiltigt. AuBerdem erseheint die Gegenwirkung des Rindenhormons auf den Glykogenverlust naeh Dinitrophenol und Thyroxin mit der Aufdeekung der Phosphorylierungsst6rung und mit der Be- seitigung dureh das Rindenhormon besser als zuvor begrfindet.