Download pdf - Einsatz von Antimalariamitteln in der Dermatologie

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07490.x Akademie 829

© The Author • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0810 JDDG | 10˙2010 (Band 8)

English online version on Wiley Online Library

JDDG; 2010 • 8:829–846 Eingereicht: 14.3.2010 | Angenommen: 1.6.2010

Facharztwissen

RedaktionProf. Dr. Jan C. Simon,

Leipzig

Keywords• chloroquine• hydroxychloroquine• quinacrine• lupus erythematosus

Schlüsselwörter• Chloroquin• Hydroxychloroquin• Mepacrin• Lupus erythematodes

Einsatz von Antimalariamitteln in der Dermatologie

Use of antimalarials in dermatology

Falk R. OchsendorfKlinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Klinikum der J.W. Goethe-Universität, Frankfurt am Main

ZusammenfassungDie Antimalariamittel Chloroquin/Hydroxychloroquin werden seit > 60 Jahren zurBehandlung entzündlicher Erkrankungen verwendet. Selbst heute noch findensich wegen ihres komplexen Wirkungsmechanismus neue Indikationen. Wegendes Risikos möglicher Nebenwirkungen, insbesondere einer irreversiblen Retino-pathie, wurden diese Wirkstoffe in der Dermatologie seltener oder nur kurzfristigeingesetzt. Es zeigte sich aber, dass die Nebenwirkungen in erster Linie durchüberhöhte Tagesdosen verursacht wurden. Für eine effektive, gefahrlose Behand-lung mit diesen Substanzen ist ihre korrekte Dosierung, d. h. die Beachtung dermaximalen Tagesdosis von 3,5(–4) mg für Chloroquin bzw. 6(–6,5) mg für Hydroxy-chloroquin pro Kilogramm Ideal-Körpergewicht entscheidend. Liegt das tatsächli-che Gewicht unter dem Idealkörpergewicht, wird dieses zur Berechnung herange-zogen. Die Beachtung dieser Grenzwerte erlaubt eine weitgehend gefahrloseBehandlung u. a. der verschiedenen Formen des Lupus erythematodes, des REM-Syndroms, der Porphyria cutanea tarda (2 x 125 mg Chloroquin/Woche), der kuta-nen Sarkoidose und der Dermatomyositis. Bei Versagen der Standardtherapiensind auch Therapieversuche u. a. bei Sjögren-Syndrom, Granuloma anulare odererosivem Lichen planus sinnvoll. Bei Nichtansprechen kann eine Kombination mitMepacrin die Wirksamkeit erhöhen. Chloroquin/Hydroxychloroquin sind in derDermatologie unverzichtbare, gut verträgliche Basistherapeutika und zudem gut als Teil einer Kombinationstherapie geeignet, z. B. mit Corticosteroiden, da siesynergistisch wirken und Nebenwirkungen reduzieren.

SummaryThe antimalarials chloroquine and hydroxychloroquine have been used for thetreatment of inflammatory diseases for more than 60 years. Even today newindications evolve due to the complex mode of action of these compounds.Due to the fear of side effects, especially irreversible retinopathy, their use isoften limited. These side-effects, however, are a consequence of excessive dailydosages. An effective, safe therapy needs correct dosing, i. e. adherence to max-imal daily dosages of 3.5(–4) mg chloroquine or 6(–6.5) mg hydroxychloro-quine per kilogram ideal body weight. If the actual body weight is lower thanthe ideal body weight, this actual weight is used for the calculation of thedosage. Observing these limits allows a rather safe therapy of the diseases likelupus erythematosus, REM syndrome, porphyria cutanea tarda (2 x 125 mgchloroquine/week), cutaneous sarcoidosis and dermatomyositis. If standardtherapies fail, then antimalarials can be tried to treat Sjögren syndrome,

830 Akademie

JDDG | 10˙2010 (Band 8) © The Author • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0810

Abbildung 1: Strukturformeln der 4-Aminochinoline Chloroquin und Hydroxychloroquin sowie desAcridin-Farbstoffs Quinacrin.

Chloroquin (CQ), Hydroxychloroquin(HCQ) und Mepacrin sind Antimalaria-mittel zur Behandlung entzündlicherErkrankungen.

Zulassung besteht für Malaria, syste-mischen Lupus erythematodes undrheumatoide Arthritis.

granuloma annulare or erosive lichen planus. If therapy fails, either can be combined with quinacrine to increase their effectiveness. Chloroquine andhydroxychloroquine are indispensable and well-tolerated essential drugs indermatology and especially suited as part of a combination scheme, for exam-ple with corticosteroids, as they act synergistically and reduce side-effects.

Einleitung„Antimalariamittel“ bezeichnen Chemotherapeutika zur Behandlung der Malaria wieChloroquin, Mefloquin oder Halofantrin. Thema dieser Übersicht sind jedoch nurChloroquin, Hydroxychloroquin und Mepacrin (= Quinacrin). Mepacrin wurde1930 synthetisiert und war im zweiten Weltkrieg das wesentliche Antimalariamittelder Alliierten. Chloroquin wurde 1934 als Nachfolgepräparat von Chinin entwickelt.Hydroxychloroquin entsteht über eine ß-Hydroxylierung aus Chloroquin und wurdein den 50er Jahren synthetisiert. Trotz einiger positiver Mitteilungen über die Wirk-samkeit auch älterer Antimalariamittel bei chronisch diskoidem Lupus erythemato-des (DLE) wurde die Wirkung erst seit 1951 nach Publikation einer erfolgreichen Be-handlungsserie mit Mepacrin (17/18 DLE-Patienten besserten sich) allgemeinwahrgenommen. Seitdem wurden diese Substanzen auch zur Therapie anderer nicht-infektiöser, entzündlicher Erkrankungen erfolgreich eingesetzt. Außer für Malariasind diese Mittel heute jedoch nur zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis unddes systemischen Lupus erythematodes zugelassen. Allerdings hat man in den letztenJahrzehnten gerade in der Dermatologie zahlreiche weitere Erkrankungen mit Anti-malariamitteln erfolgreich behandelt. Selbst heute finden sich immer wieder neueAnwendungsgebiete für diese Medikamente. Da die meisten Untersuchungen vor mehreren Jahrzehnten erfolgten, fehlen für diesePräparate bei den meisten Indikationen klinische Studien nach heute gültigen Qua-litätskriterien. Mangels Interesse an entsprechenden Wirksamkeitsnachweisen beifehlenden wirtschaftlichen Anreizen werden diese Untersuchungen vermutlich auchkünftig nicht durchgeführt werden. Insofern gründen sich die Kenntnisse in vielenFällen auf offene Studien, Patienten-Serien und Fallberichte. Im Folgenden sollen

diese bewährten, bei korrektem Umgang sicheren Medikamente sowie ihre gesicher-ten und möglichen Indikationen dargestellt werden. Die folgenden Ausführungengelten gleichermaßen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder.

Chemie und WirkmechanismusChloroquin (7-Chlor-4-[4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino]-chinolin [MG319,89; Chloroquindiphosphat MG 515,9; (CAS Nr. 50-63-5 (Diphosphat)], CQ)(Abbildung 1) ist als Reinsubstanz ein weißes, kristallines, bitter schmeckendes Pulver. Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein Chloroquinderivat (CAS-Nr. 118-42-3)(Abbildung 1). Da es sich hinsichtlich Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Toxiko-logie, Nebenwirkungen und der Indikationen nicht von CQ unterscheidet, geltenalle folgenden Ausführungen für beide Präparate. Die Dosisangaben beziehen sich aufdie klinisch relevanten Angaben der jeweiligen Salze, d. h. Chloroquindiphosphatbzw. Hydroxychloroquinsulfat, nicht der jeweiligen Basen. Der bisher bekannte komplexe Wirkmechanismus von Chloroquin/Hydroxychloroquin(CQ/HCQ) wurde an anderen Stellen umfassend dargestellt [1, 2]. Die Wirkung lässt sich nicht durch einen einzigen, sondern nur durch verschiedene Effekte erklären (Tabelle 1). Prinzipiell wirken CQ/HCQ immunmodulatorisch,antientzündlich, antiproliferativ, vermindern UV-induzierte Entzündungen, hemmen

Akademie 831


Eine Anwendung bei zahlreichen weiteren Erkrankungen ist möglich.Nur für einzelne Indikationen gibt eskontrollierte Studien.

Der Wirkmechanismus ist komplexund umfasst immunomodulatorische,antientzündliche und antiproliferativeEffekte. Zudem werden die Thrombo-zytenaggregation gehemmt, die Glu-kosetoleranz verbessert und die Porphyrinausscheidung erhöht.

Tabelle 1: Effekte und Wirkungsmechanismen von Chloroquin und Hydroxychloroquin (Auswahl nach [1, 2]).

Effekt Mechanismus Folge/Details

immunmodulatorisch

Hemmung der Prozessierung v. a. von Autoantigenen MHC-II-Ag-Präsentation vermindertverminderte Stimulation autoreaktiver CD4+-T-Zellenverminderte Bildung von Zytokinen: von IL1, 2, 6,TNF-� durch Makrophagen; von IL1, 2, 5 durch T-Lymphozyten

Sequestration von Membranpartikelndadurch Abnahme von Oberflächenre-zeptoren ~ 50 %; dadurch geringereAntwort auf mitogene Reize

Bindung an DNS und damit kompetitive Hemmungvon Anti-DNS-Antikörpern

antientzündlich

Hemmung Phospholipase A2 und Cverminderte Arachidonsäurefreisetzungund Prostaglandinsynthese;verminderte Bradykininwirkung

Hemmung Bildung IL1beta, TNF alpha mRNA und Proteinebene

Hemmung Mastzellenverminderte Leukotriensynthese undHistaminfreisetzung

Hemmung Toll-like-Rezeptor-9-SignalwegVerminderte Ag-Präsentation undnachfolgende Immunstimulation

antiproliferativ Wechselwirkung mit ProteinsyntheseHemmung DNA/RNA Biosyntheseund Polymerasen

UV-Absorption erhöhte UV-Filterung? (Relevanz fraglich)nach spektralem Shift in Verbindungmit Akkumulation in Melanin underhöhten epidermalen Konzentrationen

Hemmung UV-induzierter entzündlicher Reaktionenevtl. durch Interaktion mit der UV-Binduzierten C-jun-Transkription

anti-infektiösantimikrobielle Effekte auf HIV, SARS, Coronavirus,Influenza-Viren

GerinnungHemmung Thrombozytenaggregation: verminderteCD41a- und CD61-Expression

ohne Verlängerung der Blutungszeit

metabolisch Abnahme Cholesterin, Triglycerid, LDL-SpiegelKomplexbildung mit Porphyrinen erhöhte Ausscheidungverminderte Hydroxylierung Vit. D Abnahme 1,25-Dihydroxyvitamin-D3

sonstige Erhöhung der Schmerzschwelle auch bei Gesunden

832 Akademie


Abbildung 2: Amsler-Grid-Tafel zur Erkennung einer Makula-Schädigung. Der Patient fixiert mit ei-nem Auge (das andere wird abgedeckt) den zentralen Punkt. Er achtet auf gewellte oder unterbrocheneLinien. Bei Auffälligkeiten muss ein Augenarzt kontaktiert werden.

CQ und HCQ sind amphiphile Mo-leküle, die sich v. a. in Lysosomen anreichern.

die Thrombozytenaggregation, verbessern die Glukosetoleranz und erhöhen die Porphy-rinausscheidung. Diese Effekte sind die Grundlage für den rationalen Einsatz dieser Mittel. Ein wesentlicher Effekt sind die „lysosomotropen“ Eigenschaften von CQ/HCQ, die deshalb ausführlicher dargestellt werden. CQ/HCQ sind amphiphile Moleküle (lipophiles Ringsystem, hydrophile Seitenkette, Abbildung 1, 2). Damit neigen sie zurEinlagerung in Interphasen, z. B. Phospholipidmembranen. Als schwach basische Moleküle passieren sie Membranen und werden im zytoplasmatischen sauren Milieuprotoniert. Als positiv geladenes Molekül verlieren CQ/HCQ ihre Membrangängigkeitund reichern sich dort an (Faktor 100–1000). Dies geschieht vor allem in Makropha-gen und Lysosomen. Bei den Malariaplasmodien werden so intralysosomale Proteasengehemmt, so dass sich das für die Parasiten toxische Häm anreichert. In den Lysosomenmenschlicher Leukozyten wird die Anlagerung von Antigenen (niedrig-affiner Peptide)an den „major histocompatibility complex“ sowie die Stimulation von Toll-like-Rezep-tor 9 gehemmt. Vor allem die Prozessierung von Auto-Antigenen wird vermindert unddamit die in der Folge auftretenden immunologischen Effekte (Tabelle 1). Dieser indi-rekte Effekt auf T-Zellen ermöglicht eine wirksame Kombination mit anderen immun-modulatorischen Medikamenten. Die Wirkung primär auf Antigen-präsentierendeZellen könnte die verzögert einsetzende klinische Wirkung erklären.Mepacrin (= Mepacrin) ist ein gelber Acridin-Farbstoff (CAS-Nummern: Mepacrin =83-89-6 Quinacrindihydrochlorid = 69-05-6). Es ist nicht mehr kommerziell erhält-lich. Man kann es derzeit noch über den Pharmavertrieb Heinze in Lörrachhttp://www.pharmavertrieb-heinze.de/ erhalten, die es aus England über BCM Specials beziehen http://www.bcm-specials.co.uk/.

PharmakologieDie komplexe Pharmakologie der Antimalariamittel wurde in mehreren Übersichtenzusammengestellt [3]. Aufgrund unterschiedlicher Kollektive, Dosierungsintervalleund Applikationsweisen unterscheiden sich die Literaturangaben teilweise erheblich.

Mepacrin ist nur schwer erhältlich.

ResorptionCQ/HCQ sind wasserlöslich. Sie werden nach oraler Verabreichung rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 0,77 ± 0,16 (Tabletten).Bei gleichzeitiger Einnahme einer fett- und proteinreichen Mahlzeit werdenCQ/HCQ besser resorbiert als unter Nüchternbedingungen oder nach fett- und pro-teinarmen Gerichten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 3–4 Stunden erreicht.Mepacrin wird ebenfalls gut und rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmaspie-gel nach 8–12 Stunden.

Verteilung50–70 Prozent des Chloroquin sind an Plasmaprotein gebunden. Da sich CQ/HCQin Thrombozyten, Granulozyten und Erythrozyten anreichern, ist deren Konzentra-tion im Gesamtblut 3- bis 10-mal höher als im Plasma. In vielen Organen liegen dieCQ/HCQ-Konzentrationen sogar um bis zu einem Faktor 1000 höher als im Blut.Wegen der hohen Affinität von Chloroquin zu Melanin konzentriert es sich vor allemim Auge und in der Haut. Dort liegt die Konzentration 100- bis 200-mal höher alsim Plasma, in der Epidermis 3–7-fach höher als in der Dermis. Die Konzentrationnimmt von Milz über Leber, Niere, Lunge, Herz und Muskel bis zum Gehirn hin ab.Im Fettgewebe reichert sich Chloroquin dagegen kaum an.Aufgrund dieser Anreicherung in „tiefen Kompartimenten“ ist das fiktive Vertei-lungsvolumen hoch: es liegt bei mehr als 100 l/kg. Das Plasma-Gewebe-Äquilibriumwird bei Chloroquin erst nach 4 Wochen und bei Hydroxychloroquin erst nach 6 Monaten erreicht. Ähnliches gilt für Mepacrin. Es akkumuliert in den gleichen Or-ganen wie CQ/HCQ. Ein Äquilibrium wird nach 4 Wochen erreicht. 80–90 Prozentwerden an Plasmaproteine gebunden [4].

AusscheidungCQ/HCQ werden nur sehr langsam eliminiert. Die Plasmakonzentration fällt poly-exponenziell, d. h. initial rasch und terminal langsam ab. Je nach gegebener Dosisund je nach Bezug auf den polyexponenziellen Dosisabfall werden Halbwertszeitenvon 74 Stunden bis zu 50 Tagen angegeben. Die Plasmakonzentrationen von HCQbzw. die Konzentrationen von CQ im Haar wurden zum Nachweis einer schlechtenCompliance verwendet. Mepacrin wird langsam eliminiert, 11 % über die Niere. Auch nach Absetzen sindnoch nach 2 Monaten signifikante Mengen im Urin nachweisbar. CQ wird zu 40–70 % unverändert im Urin ausgeschieden. Daher verlängert eine ein-geschränkte Nierenfunktion die Halbwertszeit deutlich. CQ selbst, in geringeremAusmaß auch HCQ, kann zu einer etwa 10%igen Reduktion der Kreatinin- Clearance führen. Dies kann, besonders bei älteren Patienten, die CQ-Ausscheidungverlangsamen. Wegen der CQ-Kumulation muss in diesen Fällen mit einer gesteiger-ten Nebenwirkungsrate gerechnet und die Dosis reduziert werden.Über Cytochrom-P450-Enzyme werden 25–40 % des CQ in der Leber in pharma-kologisch aktive Metaboliten metabolisiert. 5–10 % des CQ werden unverändert imStuhl ausgeschieden. Die Plasmaspiegel hängen weniger von der Elimination als von der Rückdiffusion derMedikamente aus den tiefen Kompartimenten ins Plasma ab. Nach einmaliger Gabewurden noch nach 56 Tagen Spuren von CQ in Plasma und Erythrozyten gefunden,nach zweimonatiger Therapie nach 6–7 Monaten noch in der Haut, aber nicht mehrim Plasma, und nach langdauernder Behandlung war es noch 5 Jahre nach der letz-ten Medikamenteneinnahme in Plasma, Erythrozyten und im Urin nachweisbar.

PharmakodynamikDie Dosis-Wirkungs-Beziehungen sind für CQ nicht genau definiert, bei HCQ waren niedrige Plasmakonzentrationen (< 1000 ng/ml) mit der Exazerbation eines systemische LE assoziiert. Höhere Plasmakonzentrationen waren mit vermehrten unerwünschten Wirkungen sowohl bei der Dauertherapie als auch bei der akuten Intoxikation assoziiert.

DosierungUnerwünschte Wirkungen lassen sich durch Beachtung der maximalen Tagesdosisvermeiden. Das Auftreten der gefürchtetsten Nebenwirkung der Behandlung mit

Akademie 833


CQ/HCQ werden bei oraler Verabrei-chung nahezu vollständig resorbiert.

Die CQ/HCQ-Konzentration in der Hautist 100–200-mal höher als im Plasma.

Im Fettgewebe reichern CQ/HCQ sichnicht an.

CQ/HCQ reichern sich in „tiefen Kom-partimenten“ (Verteilungsvolumen >100 l/kg) und v. a. im Melanin an.

Die Halbwertszeit von CQ/HCQ liegtbei bis zu 50 Tagen.

CQ/HCQ werden zu > 50 % über dieNiere ausgeschieden.

Die CQ/HCQ-Plasmakonzentrationhängt v. a. von der Rückdiffusion austiefen Kompartimenten ab.

Höhere Plasmakonzentrationen wa-ren mit höheren Nebenwirkungen assoziiert.

Antimalariamitteln, der irreversiblen Retinopathie, hängt nämlich weder von derTherapiedauer noch von der kumulativen Gesamtdosis, sondern allein von der Über-schreitung der am Körper-Idealgewicht orientierten maximalen Tagesdosis ab. Dieseliegt bei 3,5(–4) mg/kg Ideal-Körpergewicht Chloroquin bzw. 6(–6,5) mg/kg Ideal-Körpergewicht Hydroxychloroquin. Werden diese Maximaldosen beachtet ist eineRetinopathie auch bei mehrjähriger Dauertherapie nicht zu befürchten [5, 6]. Beimehr als 900 Patienten (durchschnittliche Therapiedauer 7 Jahre, kumulative Gesamtdosis etwa 608 g) trat eine Retinopathie nur bei Tages-Dosen � 4 mg/kgChloroquin bzw. � 6,5 mg/kg Hydroxychloroquin auf. Dennoch findet man nochheute in der Fachinformation von Resochin®, dass „bei Erwachsenen kumulativ nichtmehr als 1 g Chloroquin pro kg KG verabreicht werden (50–100 g Chloroquin Gesamtdosis)“ sollen. Für die tägliche Praxis ergeben sich folgende Konsequenzen: Da die Substanz nichtim Fettgewebe gespeichert wird, müssen CQ/HCQ nach dem Körper-Idealgewichtdosiert werden. Berechnung: Männer: (Körpergröße [in cm] – 100) –10 %; Frauen:(Körpergröße [in cm] – 100) –15 %. Liegt das tatsächliche Gewicht unter dem Idealgewicht berechnet man nach demtatsächlichen Gewicht. Um eine Retinopathie zu vermeiden, darf die maximale Ta-gesdosis von 3,5–(4) mg/kg Chloroquin bzw. 6–(6,5) mg/kg Hydroxychloroquinnicht längerfristig überschritten werden. Kurzfristig gegeben sind erhöhte Tagesdosennicht gefährlich. Dies kann vorkommen z. B. im Rahmen einer initial höheren Do-sierung für einige Tage zum rascheren Erreichen therapeutischer Spiegel (Cave: mehrNebenwirkungen, Missverständnisse) oder um HCQ-Tabletten, die nicht geteilt wer-den können, praktikabel zu verordnen (Tabelle 2). Patienten mit 63 kg Idealgewichterhalten bei Gabe von 1 Tablette CQ/d à 250 mg die maximal zulässige Tagesdosisvon 4 mg/kg Ideal-Körpergewicht. Menschen mit Idealgewichten zwischen 63 und72 kg liegen zwischen 3,5 und 4 mg/kg KG Chloroquin. Erst höhere Gewichte sindbei Gabe von 1 Tablette täglich völlig unproblematisch (Tabelle 2, 3) und könntensogar mit Dosen > 1 Tabl./d behandelt werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit einem tatsächlichen bzw. einemIdeal-Körpergewicht von unter 63 kg geboten. Dies betrifft in erster Linie kleine undleichte Menschen, d. h. in der Regel Frauen sowie „kleine Dicke“. Für diese ist bereitseine Tablette der üblichen Tagesdosis von 250 mg CQ bzw. 400 mg HCQ (= Äqui-valenzdosen) auf Dauer zu viel. Sind die Nieren- oder Leberfunktion eingeschränkt,muss die Dosis weiter vermindert werden. Mepacrin wird oral verabreicht. Mehr als 100 mg/d (= 1 Tabl.) sollten zur Vermei-dung von Nebenwirkungen nicht gegeben werden. Wenn eine optimale Wirkung er-reicht ist (~ 3–6 Monate) sollte die Dosis pro Woche alle 2 Monate um 1 Tablette ver-mindert werden bis zu einer Erhaltungsdosis von 1–3 Tabletten/Woche. BeimAuftreten von Durchfall oder anderen unerwünschten Wirkungen kann die Tagesdo-sis auf 25–50 mg reduziert werden. Bei diesen niedrigen Dosierungen dauert es län-ger bis ein klinischer Effekt erreicht wird [4].

Unerwünschte WirkungenDas Nebenwirkungsspektrum von CQ/HCQ wurde an anderer Stelle umfassenddargestellt [7]. Deshalb werden die Nebenwirkungen hier tabellarisch (Tabelle 4) zu-sammengefasst und einzelne, für die tägliche Verordnung praktisch relevante Aspektegenauer besprochen. Klagt ein Patient über bestimmte Symptome, ist zu prüfen, obdies durch CQ/HCQ bedingt sein könnte. Bei der Angabe der Häufigkeit einzelnerNebenwirkungen ist zu beachten, dass diese sich auf die Hauptindikation „Malaria“beziehen, bei der deutlich höhere Tagesdosen als die hier empfohlenen gegeben wer-den. Arzneimittelinteraktionen von Chloroquin und Hydroxychloroquin sind in Ta-belle 5 zusammengefasst.

KontraindikationenCQ/HCQ dürfen bei bekannter Retinopathie nicht eingesetzt werden. Bei Hyper-sensitivität gegen HCQ bzw. CQ ist ein Therapieversuch (einschleichende Dosie-rung) mit CQ bzw. HCQ vertretbar.Relativ kontraindiziert sind sie bei bekannter neuromuskulärer Erkrankung wie Myasthenia gravis oder Psychosen. Bei vorbestehender Porphyria cutanea tarda ist bei

834 Akademie


Entscheidend zur Vermeidung vonNebenwirkungen ist die am Körper-Idealgewicht orientierte maximale Tagesdosis.

Diese liegt für Chloroquin bei 3,5(–4)mg/kg Ideal-Körpergewicht bzw. fürHydroxychloroquin bei 6(–6,5) mg/kgIdeal-Körpergewicht.

Vorsicht bei der Behandlung von Pati-enten < 63 kg tatsächlichem Gewicht(meist Frauen) oder „kleinen Dicken’’.

Die Dosis muss bei Einschränkung derNieren-/Leber-Funktion weiter ver-mindert werden.

Die Mepacrin-Standard-Dosis beträgt100 mg/d.

Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Absolute Kontraindikationen ist einebekannte Retinopathie.

üblicher hoher Dosierung von Antimalariamitteln das Auftreten einer Hepatitis mög-lich. Hämolysen sollen auch bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel(G6PD-Mangel) bei den verwendeten Dosen nicht vorkommen [2]. Es obliegt derEntscheidung des verschreibenden Arztes, die Bestimmung der G6PD-Aktivität vorBeginn der Therapie mit Antimalariamitteln zu veranlassen. In jedem Fall sind, wenndie G6PD-Aktivität nicht bestimmt wird, klinische Kontrollen hinsichtlich der Sym-ptome einer potenziellen hämolytischen Anämie erforderlich [8].

Akademie 835


Tabelle 2: Empfehlungen für die praktische Anwendung der maximalen täglichen Dosis von Hydroxychloroquin(mit Tabletten à 200 mg): 6–6,5 mg/kg Ideal-Körpergewicht (Berechnung: (Körpergröße – 100) –10 % [Männer] bzw.–15 % [Frauen]; liegt dieses unter dem tatsächlichen Gewicht berechnet man nach dem tatsächlichen Gewicht). Beidem angegebenen Gewichtsbereich erhalten die leichteren Patienten 6,5 mg/kg, die schwereren 6 mg/kg. Bei Leber- oder Niereninsuffizienz muss die Dosis vermindert werden. Bei Langzeittherapie sind die niedrigeren Tages-dosen anzustreben (KG = tatsächliches oder Ideal-Körpergewicht; nach [21]). Kurzfristige Überschreitungen der maximalen Tagesdosis an einzelnen Tagen sind unkritisch, wenn diese insgesamt über längere Zeiträume beachtetwird. Über den Zeitraum von einer Woche entsprechen die mittleren Tagesdosen den Empfehlungen.

KG (kg)

EmpfehlungTagestherapiekosten

(Rote Liste 2010, Festbetrag in Euro)

31–35 200 mg täglich 0,28

36–39 400 mg ein Tag/Woche und 200 mg täglich für die übrigen 6 Tage der Woche 0,32

40–43 400 mg zwei Tage pro Woche und 200 mg täglich für die übrigen 5 Tage der Woche 0,36

44–48 400 mg drei Tage pro Woche und 200 mg täglich für die übrigen 4 Tage der Woche 0,40

49–52 200 mg drei Tage pro Woche und 400 mg täglich für die übrigen 4 Tage der Woche 0,44

53–56 200 mg zwei Tage pro Woche und 400 mg täglich für die übrigen 5 Tage der Woche 0,49

57–61 200 mg ein Tag pro Woche und 400 mg pro Tag für die übrigen 6 Tage der Woche 0,53

> 61 400 mg/d 0,57

Tabelle 3: Empfehlungen für die praktische Anwendung der maximalen täglichen Dosis von Chloroquin (Tablet-ten): 3,5–4 mg/kg Ideal-Körpergewicht (Berechnung: (Körpergröße – 100) –10 % [Männer] bzw. –15 % [Frauen]; liegtdieses unter dem tatsächlichen Gewicht berechnet man nach dem tatsächlichen Gewicht). Bei dem angegebenenGewichtsbereich erhalten die leichteren Patienten 4 mg/kg, die schwereren 3,5 mg/kg. Bei Leber- oder Niereninsuf-fizienz muss die Dosis vermindert werden. Bei Langzeittherapie sind die niedrigeren Tagesdosen anzustreben.

Ideal-/tatsächlichesKG (kg)

Chloroquin (250 mg)

+Chloroquin-junior

(81 mg)Chloroquin

(mg)Tagestherapiekosten (Rote Liste

2010, Festbetrag in Euro)

16–18 ¼ – 61,5 0,07

20–23 – 1 81 0,43

31–35 ½ – 125 0,14

36–41 ¼ + 1 143,5 0,28

42–46 – 2 162 0,85

47–53 ¾ – 187,5 0,21

54–58 ½ + 1 206 0,57

58–64 ¼ + 2 224,5 0,50

63–72 1 – 250 0,28

78–89 1 + ¼ – 312,5 0,35

83–94 1 + 1 331 0,71

93–107 1 + ½ 375 0,42

836 Akademie


Tabelle 4: Nebenwirkungen von Chloroquin/Hydroxychloroquin (nach der Fachinformation, Rote Liste 2010; siehe Text).

Organ Symptom Bemerkung

unspezifischÜbelkeit, abdominale Krämpfe, Blähungen,Durchfall, Sodbrennen, Konzentrations- undSchlafstörungen

CQ/HCQ: 1–10 %

Auge irreversible Retinopathie

zentraler Gesichtsfeldausfall; abhängig von Einhaltung der maximalen Tagesdosis (Tabelle 3, 5) CQ/HCQ: 0,01–0,1 %

Einlagerung in Korneareversibel nach Absetzen CQ: < 1–10 % HCQ: < 0,1–1 %

Akkomodationsstörungenbei hohen Dosen, reversibel < 0,01–0,001 %

Haare Weißfärbung, Haarausfallnur bei blonden/roten/hellbraunen Haaren, nach Absetzen reversibel selten < 0,01–0,1 %

ZNSSchlafstörungen; Verwirrtheitszustände, Schwin-del, Kopfschmerzen, Par- und Dysästhesien, Benommenheit, Schläfrigkeit; Angstreaktion

< 0,1 %–1 %

Psychosen, Auslösung epileptischer Anfälle < 0,01 %

Ohr Hörverlust, Tinnitus CQ/HCQ: < 0,1–0,01 %

Haut Hyperpigmentierung

Exantheme, exfoliative Reaktionen

phototoxische/allergische Reaktionen

Juckreiz

Hyperpigmentierungschiefergraue Flecken prätibial, Gaumen, subungual; reversibel

Bewegungsapparat Myopathien/Neuromyopathien CQ/HCQ: < 0,01 %–0,1 %, reversibel

Herz-KreislaufDepression T-Welle; chronische Toxizität bei Erregungsleitungsstörungen möglich

< 0,1–1 %; einzelne Todesfälle beschrieben

Blutdruckabfall CQ: < 0,1–1 %

Kardiomyopathien CQ: < 0,001 %

Leber- u.Gallenerkrankungen

Anstieg Transaminasen CQ/HCQ: < 0,01–0,1 %

Niere Phospholipidose CQ: < 0,001 %

Blut-/Lymph- System Panzytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie CQ/HCQ: < 0,01–0,1 %

eosinophile Methämoglobinämie CQ: < 0,001 %

Stoffwechselerkran -kungen

Exazerbation einer Porphyrie

In der „Roten Liste“ werden darüber hinaus als absolute Kontraindikationen angege-ben: Erkrankung des blutbildenden Systems, Gravidität und Stillzeit, Kombinationmit hepatotoxischen Stoffen, Kombination mit Monoaminoxidase (MAO)-Hem-mern sowie als Anwendungsbeschränkung ausgeprägte Leber- und Niereninsuffizienzund Psoriasis. Eine Diskussion dieser Punkte findet sich im Text.

Akute ÜberdosierungAkute Überdosierungen treten zumeist bei Kindern akzidentell oder im Rahmen ei-nes Suizidversuchs auf. Schon eine Einzeldosis von 750 mg Chloroquin, das sind z. B.

lediglich 3 Tabletten Resochin®, kann bei Kleinkindern (1–4 Jahre) tödlich sein. To-desursache sind Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand. Deshalb ist bei der Ver-ordnung von CQ/HCQ die Aufklärung über die absolut sichere Aufbewahrung derTabletten essenziell! Da sich CQ/HCQ in tiefen Kompartimenten anreichern, kön-nen sie kaum entfernt werden. Entsprechend schwierig ist die Therapie der akutenCQ/HCQ-Intoxikation [9].

Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischen DosierungenWerden die individuellen, am Körper-Idealgewicht orientierten Tagesdosen eingehal-ten (Tabelle 2, 3) werden CQ/HCQ meist gut vertragen. Unerwünschte Wirkungen(Tabelle 4) sind im Einzelfall, v. a. bei überhöhten Tagesdosen, möglich, jedoch beiadäquater Dosierung eher selten (Tabelle 2, 3) [7].Wallace vertritt die Ansicht, dass HCQ bezüglich der Nebenwirkungsrate vorteilhaf-ter, Chloroquin aber wirksamer sein soll: So soll HCQ zwei Drittel der Wirksamkeitvon CQ besitzen, aber nur halb so toxisch sein [2]. Es bleibt jedoch unklar, welcheTagesdosen verglichen wurden.

Akademie 837


Tabelle 5: Arzneimittelinteraktionen von Chloroquin und Hydroxychloroquin (nach Rote Liste 2010).

Hat

kei

nen

Eff

ekt

CQ

/HC

Q v

erm

inde

rn

die

Bio

verf

ügba

rkei

t vo

n

Die

Bio

verf

ügba

rkei

t vo

n C

Q/

HC

Q w

ird

verm

inde

rt d

urch

Die

Bio

verf

ügba

rkei

t vo

nC

Q/H

CQ

wir

d er

höht

dur

ch

CQ

/HC

Q e

rhöh

en d

ie N

eben

wir

kung

srat

e vo

n

CQ

/HC

Q e

rhöh

en

die

Pla

smas

pieg

el v

on

Verm

inde

rter

Eff

ekt

von

Erh

öhte

Rat

e vo

n H

autr

eakt

ione

n

Erh

öhte

Rat

e vo

nM

uske

lsch

wäc

he

Acetylsalicylsäure +Aminoglykoside +Ammoniumchlorid

Ampicillin +Aurothioglucose +Kaolin/Pektin +Cholestyramin +Cimetidin +Cyclosporin A +Digoxin +Glucocorticoide +Imipramin +Methotrexat +Neostigmin +Penicillamin +Phenylbutazon +Physostigmin +Pyrimethamin/Sulfadoxin +Quinacrin +Rabies-Impfung +Ranitidin +Ritonavir +Typhus-Impfung +

CQ/HCQ müssen sicher verwahrt wer-den. Bei Kindern sind schon wenigeTabletten tödlich. Eine Intoxikationführt zum Tod durch Herzstillstandund ist schwierig zu behandeln.

HCQ soll weniger Nebenwirkungen,aber auch eine geringere Wirkung haben als CQ.

838 Akademie


Unspezifische BeschwerdenBei unspezifischen Beschwerden (Tabelle 4) kann ein erneuter Behandlungsversuchnach einer Therapiepause und Dosisreduktion unternommen werden. Bei den imFolgenden genannten spezifischeren Nebenwirkungen muss die Therapie dagegenbeendet werden.Unter Mepacrin gab jeder zweite Patient zu Therapiebeginn bei Tagesdosen von 100 mgMepacrin unerwünschte Wirkungen an, die meist mild und reversibel waren. JederDritte klagte über Kopfschmerzen, Schwindel oder gastrointestinale Beschwerden(Durchfall, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Bauchkrämpfe). Diese Symptome verschwan-den spontan oder nach Dosisreduktion. Jeder 5. Patient musste jedoch die Therapiebeenden. Einige hatten persistierende Bauchkrämpfe oder Durchfall. Diese Be-schwerden konnten durch Antazida oder Spasmolytika gelindert werden [4].

AugeDie Problematik der Retinopathie, ihre Definition und Erkennung ist anderweitigdargestellt [6]. Es fehlen bis heute verbindliche Kriterien für die Diagnose einer Chlo-roquin-Retinopathie, daher unterliegt die Beurteilung der subjektiven Einschätzungdes Untersuchers. Obwohl bei Einhaltung der am Körper-Idealgewicht orientiertenmaximalen Tagesdosis (s. o.) Retinaveränderungen außerordentlich unwahrscheinlichsind, werden dennoch augenärztliche Untersuchungen (Fundoskopie, Gesichtsfeld-prüfung, Farbsinnprüfung, Amsler-Grid-Test) vor Therapiebeginn bzw. innerhalbder ersten Behandlungsmonate sowie als jährliche – bei über 65-jährigen Patientensowie bei Nieren- und Leberinsuffizienz halbjährliche – Kontrollen empfohlen [8].Die Ausgangsuntersuchung erscheint wichtig, um zentrale Rotskotome zu erkennen,die bei bis zu 6 % der Normalbevölkerung vorkommen. Diese Skotome können beiSLE-Patienten auch als Folge einer Vaskulitis oder im Rahmen eines Antiphospholi-pid-Syndroms bzw. eines glucocorticoidinduzierten Diabetes auftreten. IntensivereÜberwachung ist bei Überschreiten der angegebenen Dosierungen, älteren Patientenund langjähriger (> 5 Jahre) ununterbrochener Behandlung erforderlich. Zur Früher-kennung und Selbsttestung werden Amsler-Grid-Sehtafeln empfohlen (einmal mo-natlich; Abbildung 2) [10]. Nach britischen Empfehlungen sind Augenuntersuchungen völlig verzichtbar, wennHCQ verordnet und die maximale Tagesdosis beachtet wird. Lediglich klinischeKontrollen bei jedem Arztbesuch (Fragen nach: Flimmerskotomen, Einschränkungder Nachtsicht, Übersehen von Wörtern oder Schwierigkeiten Gesichter zu erken-nen) und jährliche Sehschärfe-Kontrollen werden angeraten. Die Konsultation einesAugenarztes sei erst bei speziellen Problemen oder Behandlungsdauern länger fünfJahre nötig [11].CQ-Einlagerungen in die Kornea und das vordere Stroma (30–70 %, nur mit Spalt-lampe sichtbar) zwingen nicht zum Therapieabbruch. Unter HCQ sollen sie seltenervorkommen. Der Visus wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Sie sind nach Absetzenreversibel.Bei einzelnen Patienten (v. a. höheren Dosierungen > 500 mg/d und Jugendlichen)treten Akkomodationsstörungen als Folge einer direkten Einwirkung von Chloro-quin auf die glatte Muskulatur des Ziliarkörpers auf. Auch sie verschwinden bei Fort-setzen der Therapie mit gleicher Dosierung meist spontan.Mepacrin hat keine unerwünschten Wirkungen auf das Auge.

HautAn der Haut sind verschiedene Reaktionen beschrieben (Hyperpigmentierungen,makulopapulöse/lichenoide/urtikarielle Exantheme, exfoliative Reaktionen, DRESS-Syndrom, Lichtüberempfindlichkeit).Mepacrin führte in bis zu einem Drittel der Patienten zu Hyperpigmentierungen sowie einer reversiblen Gelbfärbung der Haut. Die Konjunktiven lassen dann an eineGelbsucht denken, doch die Bilirubin-Konzentrationen sind normal. Die Haut undNägel können sich zudem bei bis zu 50 % blau/blauschwarz verfärben. Diese Pigmentierung vermindert sich bei Dosisreduktion und verschwindet nach Absetzen. Exantheme wurden bei 1,6 % der zur Malaria-Prophylaxe Behandelten berichtet. Sie bildeten sich nach Absetzen zurück. Bei der Behandlung eines SLE fan-den sich bei ca. 5 % der Patienten eine milde, reversible Dermatitis. Eine lichenoide

CQ/HCQ kann bei Auftreten von un-spezifischen Beschwerden, wie Übel-keit oder Konzentrationsstörungen,nach einer Pause in niedrigerer Dosiserneut eingesetzt werden. SpezifischeNebenwirkungen erfordern einenTherapieabbruch.

Augenärztliche Untersuchungen(Fundoskopie, Gesichtsfeldprüfung,Farbsinnprüfung, Amsler-Grid-Test)vor Therapiebeginn bzw. innerhalbder ersten Behandlungsmonate so-wie jährliche – bei über 65-jährigenPatienten sowie bei Nieren- und Leberinsuffizienz halbjährliche – Kon-trollen werden empfohlen.

Britische Empfehlungen verzichtenauf entsprechende Kontrollen wennHCQ verordnet und die Grenzdoseneingehalten werden.

CQ/HCQ-Einlagerungen in die Corneasind unkritisch.

CQ/HCQ können selten verschieden-artige Exantheme verursachen.

Mepacrin verfärbt die Haut gelb.

Dermatitis wurde im 2. Weltkrieg (Malaria-Prophylaxe/-Therapie) bei 1 : 2 000 (Ta-gesdosis100 mg/d) und 1 : 500 (200 mg/d) beobachtet. In der Folge entwickeltensich in Einzelfällen Anhidrose, Hautatrophie, Alopezie, Nagelveränderungen undPigmentstörungen [2].

PsoriasisEine vorbestehende Psoriasis kann im Einzelfall durch Antimalariamittel exazerbie-ren. Eine Psoriasis wurde jedoch nicht als Kontraindikation für die Behandlung mitCQ angesehen. Eine systematische Literaturauswertung kam zur Schlussfolgerung,dass es weder eine Evidenz für noch gegen die Exazerbation einer Psoriasis durch An-timalariamittel gebe [12]. Insofern muss der Einsatz hier im Einzelfall abgewogenwerden.

HerzBei normaler Dosierung haben CQ/HCQ keine negativen Effekte auf das Herz. Esgibt aber Einzelfallberichte über Reizleitungsstörungen, Kardiomyopathien und Todesfälle.

NervensystemNiedrige Mepacrin-Dosen sind psychisch stimulierend und bessern Müdigkeit.Höhere Dosen können zu, nach Absetzen (innerhalb von 2–3 Wochen) reversiblen,Symptomen wie Unruhe, Schlaflosigkeit oder Psychosen führen.

BlutBlutbildveränderungen wie aplastische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose undHämolyse wurden selten, fast ausschließlich bei Glucose-6-phophat-Dehydrogenase-Mangel beobachtet. Von manchen Autoren wird daher eine vorherige routinemäßigeBestimmung des Enzyms empfohlen, andere halten dies nicht für erforderlich, da derhämolytische Effekt von Chloroquin sehr gering ist [2]. Während einer Mepacrin-Therapie muss das Blutbild alle 2–3 Monate kontrolliertwerden. Bei einem Hämoglobin-/Retikulozyten-Abfall muss die Behandlung beendetwerden.

Schwangerschaft und LaktationNach den Fachinformationen dürfen CQ/HCQ, außer bei Malaria, nicht in derSchwangerschaft eingenommen werden. Es wurden Einzelfälle von sensoneuralemHörverlust, Erblindung, Missbildungen und Abort beschrieben. Andererseits ist be-kannt, dass ein SLE-Schub in der Schwangerschaft entsprechende fetale Schädigun-gen verursachen kann. Daher ist im Einzelfall die Gefährlichkeit der Grundkrankheitbzw. möglicher Therapiealternativen gegen mögliche Nebenwirkungen einer Antima-laria-Therapie abzuwägen. Mehrere Beobachtungsstudien bzw. Literaturauswertun-gen belegen, dass HCQ in der Schwangerschaft offensichtlich sicher ist [13]. So hat-ten in einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie die Kinder von 20mit HCQ behandelten an SLE erkrankten Mütter höhere Apgar-Scores und keineFehlbildungen. Zudem traten keine SLE-Schübe auf im Gegensatz zu 3/10 in derKontrollgruppe. Aufgrund der veröffentlichten Erfahrungen, v. a. mit HCQ, in derSchwangerschaft scheint dies sicher zu sein und wird zur Behandlung eines SLE auchin der Schwangerschaft empfohlen. Auch das „Pharmakovigilanz- und Beratungszen-trum für Embryonaltoxikologie“ (www.embryotox.de) beurteilt CQ/HCQ zur antir-heumatischen Basistherapie als „akzeptabel“. Eine Exposition mit CQ/HCQ recht-fertigt weder einen Schwangerschaftsabbruch noch invasive Diagnostik. Bei einerlängerfristigen Therapie und einer hohen Dosierung sollte zur Bestätigung der nor-malen Organentwicklung des Feten eine sonographische Feindiagnostik durchge-führt werden. Obwohl CQ/HCQ zum Säugling übergeht und in geringen Mengen im Urin gestill-ter Kinder nachweisbar ist, wurden in keinem Fall irgendwelche Auffälligkeiten beiden gestillten Kindern beschrieben.Laut „Embryotox“ kann bei einer Malariaprophylaxe oder einer kurzfristigen Thera-pie normal gestillt werden, bei langfristiger und hochdosierter Einnahme muss im

Akademie 839


Eine vorbestehende Psoriasis kann,muss aber nicht exazerbieren.

Reizleitungsstörungen am Herzensind möglich, bei therapeutischer Dosierung aber extrem selten.

Der hämolytische Effekt von CQ/HCQist gering.

Nutzen und Risiken einer Behand-lung mit Antimalariamitteln in derSchwangerschaft müssen im Einzel-fall abgewogen werden.

HCQ scheint bei SLE in der Schwan-gerschaft sicher zu sein.

Einzelfall über das Stillen entschieden werden. Aufgrund der publizierten Erfahrun-gen wird HCQ bei gesunden, reif geborenen und gut überwachten Kindern als „ak-zeptabel“ eingeordnet.Quinacrin ist plazentagängig. Das Medikament sollte nicht in Schwangerschaftund Stillzeit gegeben werden, auch wenn problemlose Schwangerschaften berichtetwurden.

LaborkontrollenWenn die maximale Tagesdosis der Antimalariamittel beachtet wurde, fanden sich inmehreren Studien keine relevanten hämatologischen oder hepatotoxischen Effekte.Seit 1999 empfiehlt das American College of Rheumatology explizit keine Laborun-tersuchungen vor oder während der Therapie. Es wird aber empfohlen, Ausgangs-werte von Blutbild und Leberwerten vor Beginn einer Therapie mit Antimalariamit-teln zu erheben, um vorbestehende pathologische Veränderungen auszuschließen.Das Blutbild sollte unter Mepacrin (sehr selten aplastische Anämie) zu Beginn der Therapie, danach alle 3 bis 4 Monate und später alle 6 Monate kontrolliert werden [9].

Gesicherte IndikationenLupus erythematodesKutaner Lupus erythematodes CQ/HCQ beeinflussen besonders die entzündlichen Manifestationen eines kutanenLupus erythematodes. Mehrere Berichte zeigen, dass Rauchen sowohl mit der Ent-wicklung eines kutanen Lupus erythematodes als auch mit einer verringerten An-sprechrate bei Rauchern assoziiert war (ca. 80 % der Patienten mit kutanem LE wa-ren Raucher, ca. 50 % der Raucher erreichten einen „Cutaneous LupusErythematosus Disease Area and Severity Index“ (CLASI)-Score von 0–1 gegenübervon ca. 80–90 % der Nichtraucher) [14].

Chronisch kutaner Lupus erythematodes (DLE)Während sich spontan nur etwa 15 % aller diskoiden Hautveränderungen bessern,waren es unter Therapie mit Antimalariamitteln mehr als 85 %. In einer Doppel-blindstudie bei Patienten mit DLE war HCQ nach 3 Monaten und 1 Jahr wirksamerals Plazebo. Verruköse und hypertrophe Plaques sprechen schlecht auf Antimalaria-mittel an. Wegen der langen Dauer bis zum Erreichen konstanter Plasmaspiegel wirdempfohlen, mindestens zwei Monate zu behandeln, bevor man die Therapie wech-selt. Raucher sprachen schlechter an.Mepacrin (100 mg/d) wirkt nach 3–4 Wochen und erreicht nach 6–8 Wochen seinemaximale Wirkung. Bei niedrigeren Tagesdosen dauert dies länger. Eine Monothera-pie mit Mepacrin führte in ca. 73 % zu wesentlicher oder deutlicher Besserung (Lit.bei [4]). Bei fehlender Wirksamkeit nach 8 Wochen sollte die Therapie beendet odermit anderen Medikamenten, wie CQ oder HCQ, kombiniert werden. Diese Kombi-nation führte zu einer stärkeren Wirkung als die jeweilige Monotherapie. In einerrandomisierten Doppelblindstudie über 8 Wochen (kutanter LE) waren 400 mgHCQ genauso wirksam wie 50 mg Acitretin (Ansprechrate ca. 50 %), aber mit weni-ger Nebenwirkungen assoziiert (Lit. bei [9]).

Lupus-PannikulitisIn einer Fallserie besserte sich bei 23 von 33 Patienten mit Lupus-Pannikulitis der Be-fund unter Antimalariamitteln. Neben weiteren positiven Fallberichten gibt es auchEinzelfälle mit Versagen der Therapie sowie Besserungen unter einer Kombinationvon CQ/HCQ mit Mepacrin bzw. Diltiazem.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)Bei SCLE wurde ein Ansprechen zwischen 50–75 % berichtet. Auch hier hatte Me-pacrin einen synergistischen Effekt.

Lupus erythematodes tumidus (= intermittierend kutaner LE)Diese Lupus-Variante konnte in 90 % erfolgreich mit Antimalariamitteln behandeltwerden [14, 15]. Der Therapieeffekt stellte sich meist nach 4–6 Wochen ein.

840 Akademie


Blutbild und Leberwerte sollten voreiner Therapie mit CQ/HCQ kontrol-liert werden.

Mepacrin erfordert regelmäßige Blut-bildkontrollen.

Rauchen ist mit der Entwicklung einesLE und mit einem schlechteren An-sprechen auf CQ/HCQ assoziiert.

Bei DLE liegt die Ansprechrate entzünd-licher Veränderungen bei über 80 %.

Bis zur maximalen Wirksamkeit vonCQ/HCQ vergehen bis zu 8 Wochen.

Die Kombination von CQ oder HCQmit Mepacrin wirkt synergistisch.

CQ/HCQ wirken bei Lupus-Pannikuli-tis, ggf. als Teil einer Kombinationsbe-handlung.

Die Ansprechrate bei SCLE liegt bei50–75 %.

Der LE tumidus spricht in 90 % an.

Eine Untergruppe der „lymphocytic infiltration of the skin“ ist möglicherweise einephotosensitive Variante eines Lupus erythematodes. Auch hier waren Antimalaria-mittel wirksam.

Akut kutaner LE/systemischer Lupus erythematodes (ACLE/SLE)Antimalariamittel haben gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika den Vorteil ei-nes geringeren Risikos für kutane, leber- und nierentoxische Reaktionen. Im Ver-gleich zu Immunsuppressiva besteht weder die Gefahr einer Knochenmarksuppres-sion noch opportunistischer Infektionen. Antimalariamittel können nach denErgebnissen einer systematischen Übersichtsarbeit Exazerbationen eines länger beste-henden SLE verhindern sowie das Überleben verlängern [16]. Das Risiko für eine Exazerbation war unter einer Plazebotherapie 4,6-mal höher alsunter CQ-Therapie (18 % unter CQ, 83 % Plazebo). Zusätzlich konnten Glucocor-ticoide eingespart werden.Eine mittlere Evidenz fand sich für einen Schutz vor irreversiblen Organschäden,Thrombosen und Verlust der Knochenmasse. Eine geringe Evidenz fand sich für gün-stige Effekte auf die Blutfette, Schutz vor Osteonekrosen, Verminderung schwererExazerbationen, adjuvante Effekte auf die Remission einer Lupus-Nephritis, der Ver-zögerung der Entwicklung eines SLE und den Schutz vor einer Karzinom-Entwick-lung [16]. Weitere Symptome, wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien,Serositis und Ulzera der Schleimhäute, wurden bei SLE-Patienten ebenfallsgebessert. In einer kleinen Fallserie wurde auch beim SLE ein synergistischer Effektmit Mepacrin beschrieben. Daher sind CQ/HCQ als Basistherapie der meistenSLE-Patienten zu empfehlen [16]. Bei Herz-, Lungen-, Nieren-, hämatologischenoder vaskulären- zentralnervösen Manifestationen sollten sie aber niemals alleineeingesetzt werden.

Rheumatoide Arthritis (RA)Antimalariamittel bessern bei RA in etwa der Hälfte der Fälle signifikant die Sym-ptome Gelenkschwellung und Schmerzen sowie die Funktionsparameter nach durch-schnittlich 3–6 Monaten. Die Kombinationsbehandlung einer RA mit Methotrexat,Sulfasalazin und HCQ war mit einer Ansprechrate von 77 % signifikant besser als dieMonotherapie mit Methotrexat (33 % Ansprechen) bzw. die Zweifachtherapie mitSulfasalazin/HCQ (40 % Ansprechen). Auch die Transaminasenerhöhungen durchMethotrexat bzw. Acetylsalicylsäure wurden durch HCQ vermindert.

REM-SyndromFallberichte und eigene Erfahrungen zeigen eine gute Wirksamkeit bei dieser seltenenErkrankung.

Porphyria cutanea tarda (PCT)Zur Behandlung der PCT werden CQ/HCQ viel niedriger als üblicherweise dosiert,nämlich 2 �/Woche (!) 125 mg CQ bzw. 2 � 100 mg HCQ. Eine PCT kann mitCQ als Monotherapie bei Patienten mit normalen Erythrozyten-, Hämoglobin- undEisenspiegelwerten behandelt werden. Bei Polyglobulie und Hypersiderinämie wirdeine Kombinationstherapie, d. h. initialer Aderlass von 500 ml alle 4 Wochen sowieCQ 2 � 125 mg/Woche (HCQ 2 � 100 mg/Woche) empfohlen. Nach durch-schnittlich 9 (± 3) Monaten war die PCT bei 97 % der Patienten abgeheilt. EineLangzeitbeobachtung an 89 Patienten mit PCT zeigte bei 80 % in Leberbiopsien eineBesserung der Lebermorphologie [17]. Bei korrekter Dosierung treten kaum Neben-wirkungen auf. Eine tägliche Dosis von � 250 mg kann dagegen eine potenziell tödliche Porphyrie-Krise auslösen.

Chronisch ulzerative StomatitisDiese seltene Erkrankung bei älteren Frauen mit klinischen und histologischen Ähn-lichkeiten zu einem Lichen planus, aber spezifischen immunologischen Charakteri-stika, sprach nicht auf topische oder systemische Corticosteroide, aber auf Antimala-riamittel an. Nach längerer Therapie waren teils zusätzlich niedrige Dosen einesCorticosteroids erforderlich.

Akademie 841


CQ/HCQ verhindern bei SLE Exazerba-tionen und verlängern das Überleben.

Antimalariamittel wirken günstig aufviele SLE-assoziierte Symptome undgehören zur Basistherapie eines SLE.

CQ/HCQ bessern v. a. im Rahmen einerKombinationsbehandlung die Sym-ptome der rheumatoiden Arthritis.

Das REM-Syndrom ist eine gute Indi-kation für CQ/HCQ.

Bei PCT werden pro Woche (!) 2 � 125mg CQ bzw. 2 � 100 mg HCQ, evtl. inVerbindung mit Aderlass, gegeben.

250 mg CQ/d kann eine Porphyrie-Krise auslösen.

CQ/HCQ sind die Therapie der Wahl beider chronisch ulzerativen Stomatitis.

842 Akademie


Eine Hautsarkoidose besserte sich unter CQ/HCQ signifikant besser alsunter Plazebo.

Die Hautveränderungen bei Derma-tomyositis bessern sich in mehr alsder Hälfte unter CQ/HCQ.

Je nach Erkrankungsstadium des Sjö-gren-Syndroms bessern sich Laborpa-rameter und klinische Symptome unter CQ/HCQ.

Geeignete IndikationenSarkoidoseBei der Sarkoidose findet man eine Hautbeteiligung bei ca. 35 % der Patienten. In ei-ner randomisierten prospektiven Doppelblindstudie mit Medikamenteinnahme über4 Monate führte CQ nach 3 und 6 Monaten zu signifikanten Verbesserungen, nach12 Monaten bestand kein Unterschied mehr zwischen den Gruppen. Damit wirktCQ, so wie systemische Corticosteroide, eher suppressiv als kurativ. In einer Patien-tenserie bildeten sich die Hautveränderungen bei 12 von 17 Patienten zurück und an-dere Therapien konnten beendet werden, 3 besserten sich etwas und 2 von 12 Patien-ten sprachen nicht an. Bei 2 von 8 Patienten mit einer Lungenbeteiligung besserte sich diese. Während dieCQ-Therapie einer kutanen Sarkoidose etabliert ist, kann die pulmonale Sarkoidoseoffenbar mit Glucocorticoiden erfolgreicher behandelt werden. Als Indikation für eine CQ oder HCQ-Therapie bei Sarkoidose gelten: chronischentstellende Hautläsionen, progressive extrakutane Läsionen bei Vorliegen von Kon-traindikationen für eine Therapie mit Corticosteroiden, Zusatz-Therapie zur Corti-costeroidtherapie, weiterhin Neuro-Sarkoidose bei Versagen einer Therapie mit Cor-ticosteroiden. Eine Hyperkalzämie bei Sarkoidose, nicht dagegen im Rahmen vonB-Zell-Lymphomen, besserte sich durch Hydroxychloroquin.

DermatomyositisBei Patienten mit Dermatomyositis, deren Hautveränderungen unter einer systemi-schen Therapie mit Corticosteroiden nicht abheilten, zeigen Fallserien, dass mitCQ/HCQ allein oder in Kombination mit Mepacrin in 40–75 % eine Besse-rung/Abheilung erreicht werden konnte [18]. Dies gilt auch für die Dermatomyositisbei Kindern.

Therapieversuch im EinzelfallBei den folgenden Indikationen könnte ein Therapieversuch bei Versagen der Stan-dardtherapien erwogen werden.

Sjögren-Syndrom In zwei Doppelblindstudien besserten sich laborchemische (BSG, signifikante Abnahmevon IgG und IgA), aber keine klinischen Parameter. In einer retrospektiven Auswertungvon 50 Patienten über 3 Jahre besserten sich okuläre Schmerzen (bei 55 %) und die Au-gentrockenheit (bei 57 %), die Cornea-Integrität (Rose-Bengal-Test Besserung bei 53 %)und der Schirmer-Test (Besserung > 2 mm/5 Minuten in 50 %) sowie Mundschmerzund -Trockenheit (57 % und 60 %) sowie der Speichelfluss (bei 82 %). Insgesamt bes-serte sich der Befund bei mehr als 60 % der Behandelten. Ursache für diese diskrepantenErgebnisse könnte der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sein mit Effekten in der ent-zündlichen, nicht aber der „ausgebrannten“ Phase der Erkrankung.

Polymorphe LichtdermatoseHier sind Antimalariamittel nicht die Therapie der ersten Wahl. In zwei kontrolliertenStudien führten CQ/HCQ zu einer verbesserten Toleranz gegenüber der Sonne und zueiner moderaten klinischen Besserung mit einer signifikanten Abnahme des Exan-thems. Die Effekte waren aber klinisch nicht sehr ausgeprägt. Insofern wurden Behand-lungen nur bei schweren Fällen, Versagen von topischem Lichtschutz/Corticosteroidenund Versagen/Unmöglichkeit eines UV-Hardenings empfohlen.

Positive Einzelfallberichte, Einsatz nicht abschließend beurteilbarEs gibt zahlreiche Fallberichte über den erfolgreichen Einsatz von Antimalariamittelnbei verschiedensten Dermatosen. Mangels größerer Studien ist eine mit anderen Be-handlungen vergleichende, abschließende Beurteilung nicht möglich. Die einzelnenErkrankungen sind in Tabelle 6 aufgelistet. Im Folgenden werden einzelne dieser In-dikationen näher kommentiert.

Atopische DermatitisIn einer offenen Studie über 3–6 Monate besserte sich das Ekzem bei 46/62 Patienten unter einer CQ-Therapie signifikant, so dass systemische Corticosteroide

CQ/HCQ wirken bei polymorpherLichtdermatose nur wenig und sinddaher nur Therapie der zweiten Wahl.

Fallberichte sprechen für eine Wirkungvon CQ/HCQ bei zahlreichen entzünd-lichen Dermatosen (Tabelle 6).

abgesetzt werden konnten, 8 besserten sich moderat, bei 8 musste die Therapie wegenunerwünschter Wirkungen abgebrochen werden.

Eosinophile FasziitisIn einer Fallserie (52 Patienten) soll HCQ genauso wirksam gewesen sein wie Gluko-corticoide. Aufgrund des unvorhersehbaren Spontanverlaufs war eine eindeutige Beurteilung aber schwierig.

Granuloma anulareCQ/HCQ führten nach mehreren Fallberichten und in einer größeren Fallserie beiKindern zur kompletten Abheilung eines generalisierten Granuloma anulare. DieTherapie wurde bis 2 Wochen nach klinischer Abheilung durchgeführt. Bis zu 5 Jahredanach wurde kein Rezidiv beobachtet.

Lichen planus Lichen planus mucosaeIn einer Patientenserie besserte sich ein oraler Lichen planus bei 9/10 Patienten nacheiner HCQ-Therapie. Schmerzen und Rötungen besserten sich nach 1–2 Monaten.Bis Erosionen abheilten dauerte es 3–6 Monate (bei 3 von 6 Patienten mit Erosionenheilten diese ab). Auch CQ war bei Lichen planus der Unterlippe erfolgreich.

Aktinischer Lichen planusDiese an lichtexponierten Arealen auftretende Form des Lichen planus findet manhäufig im mittleren Osten. Fallberichte und Erfahrungen der Autoren sprechendafür, dass CQ/HCQ eine sehr effektive Therapie darstellen [1].

Lichen planus der NägelEs wurde ein Fall eines seit 4 Jahren bestehen Lichen planus der Nägel berichtet.Nach 30 Wochen CQ war der Patient erscheinungsfrei, 10 Wochen nach Absetzentrat ein Rezidiv auf.

Necrobiosis lipoidicaIn einer Fallserie besserten sich 7 von 8 Patienten mit Necrobiosis lipoidica innerhalbvon 6 Monaten [19].

Nicht-dermatologische IndikationenThromboseprophylaxe, Antiphospholipid-SyndromCQ/HCQ hemmen die Thrombozytenaggregation. Zur Thromboseprophylaxe gege-ben reduzierte Hydroxychloroquin (600–800 mg/d für 1–2 Wochen) nach operati-vem Hüftgelenkersatz bei mehr als 10 000 Patienten die Zahl der Lungenemboliensignifikant. In einer anderen Studie verminderte sich die Rate venöser und arteriellerthromboembolischer Komplikationen. Selbst in einer Untergruppe von SLE-Risiko-patienten mit Phospholipid-Antikörpern erlitten unter HCQ-Therapie innerhalbvon 9 Jahren nur 4 % (2/54) eine Thromboembolie, in der Kontrollgruppe dagegen20 % [20]. CQ/HCQ sollten daher zur Primärprophylaxe von Thromboembolienbei SLE erwogen werden [16]. Bei bereits eingetretenen thromboembolischen Kom-plikationen werden dagegen Antikoagulanzien empfohlen.

Effekte auf BlutfetteÜber eine Vermehrung der LDL-Rezeptoren sowie eine Hemmung der hepatischenCholesterinsynthese werden Gesamtcholesterin-, LDL- und Triglycerid-Spiegel beiSLE-Patienten gesenkt, v. a. bei denjenigen, die gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt werden. Chloroquin senkt die Blutzuckerspiegel und wirkt damit den Corticosteroid-Nebenwirkungen entgegen [20].

Schlussfolgerung für die Praxis:Aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen am Auge infolge fehlerhafter Dosie-rung kamen Chloroquin/Hydroxychloroquin in Misskredit. Folgende Basiskennt-nisse erlauben eine weitgehend gefahrlose Behandlung: Die Nebenwirkungsrate ist entscheidend von der Plasmakonzentration abhängig. Diese hängt v. a. von der

Akademie 843


Granuloma anulare scheint auf CQ/HCQ anzusprechen.

Beim erosiven Lichen planus dauertees 6 Monate bis Erosionen abheilten,50 % sprachen an.

CQ/HCQ sollten zur Primärprophylaxevon Thromboembolien bei SLE bzw.Phospholipid-Antikörpern erwogenwerden.

CQ/HCQ vermindern die Glucocorti-coid-Effekte auf Blutfette und Blut-zucker.

Rückdiffusion von CQ/HCQ aus „tiefen Kompartimenten“ ab. Im Fettgewebe werdenAntimalariamittel nicht gespeichert. Entscheidend zur Vermeidung einer Chloroquin-Retinopathie ist daher die Beachtung der maximalen Tagesdosis von 3,5(–4) mg/kgIdeal-Körpergewicht Chloroquin (Hydroxychloroquin 6(–6,5) mg/kg). Besonderswichtig ist dies für leichte Menschen (v. a. Frauen) und kleine Adipöse. Bei verzögerterElimination durch Nieren- und Leberfunktionsstörungen sind diese Dosen weiter zuvermindern. Augenärztliche Kontrollen in den ersten Therapiemonaten sind zu emp-fehlen, später in längeren Intervallen. Bei Beachtung der genannten Richtlinien ist auchüber lange Zeiträume eine weitgehend gefahrlose Behandlung mit CQ/HCQ möglich.

InteressenkonfliktKeiner.

KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Falk R. OchsendorfKlinik für Dermatologie, Venerologie und AllergologieKlinikum der J.W. Goethe-UniversitätTheodor-Stern-Kai 7D-60590 Frankfurt am MainTel.: +49-69-6301-6661Fax: +49-69-6301-81080E-Mail: [email protected]

844 Akademie


Tabelle 6: Indikationen von Chloroquin/Hydroxychloroquin zur Behandlung nichtinfektiöser Erkrankungen (nach [1, 2]).

Erkrankung Nachweis durchNachgewiesene Effektivität und Therapie der 1. Wahl• Lupus erythematodes (kutan und systemisch) prospektive kontrollierte Doppelblindstudie• rheumatoide Arthritis prospektive kontrollierte Doppelblindstudie• REM-Syndrom Fallserie• Porphyria cutanea tarda Fallserien• chronisch ulzerative Stomatitis 2 FallberichteGeeignete Indikationen (starke Hinweise für Wirkung)• Sarkoidose (der Haut) plazebokontrollierte klinische Studie, Fallserien• Hautmanifestation einer Dermatomyositis Fallserien• lymphozytäre Infiltration FallserieIndikation in Einzelfällen (bei Versagen der Standardtherapien)

• primäres Sjögren-Syndromkontrollierte Doppelblindstudie (nur laborchem. Besserung),Fallserie (klin. Besserung)

• polymorphe Lichtdermatose prospektive DoppelblindstudiePositive Einzelfallberichte• atopische Dermatitis Fallserie• eosinophile Fasziitis Fallserie• Epidermolysis bullosa hereditaria 2 Fallberichte• Granuloma anulare Fallserie • Lichen planus mucosae Fallserie • Lichen sclerosus et atrophicus Fallberichte• Morphea Fallserie: Kombination mit Penicillin am erfolgreichsten• Necrobiosis lipoidica Fallserie• Pannikulitis (chron. Erythema nodosum,

lipoatrophische Pannikulitis)Fallberichte

• solare Urtikaria Fallberichte• urtikarielle Vaskulitis Fallberichte

Literatur1 Wolf R, Wolf D, Ruocco V. Antimalarials: unapproved uses or indications. Clin Der-

matol 2000; 18: 17–35.2 Kalia S, Dutz JP. New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology.

Dermatol Ther 2007; 20: 160–74.3 Ducharme J, Farinotti R. Clinical pharmacokinetics and metabolism of chloroquine.

Focus on recent advancements. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 257–74.4 Wallace DJ. The use of quinacrine (Atabrine) in rheumatic diseases: a reexamination.

Semin Arthritis Rheum 1989; 18: 282–96.5 Maksymowych W, Russell AS. Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety. Se-

min Arthritis Rheum 1987; 16: 206–21.6 Ochsendorf FR, Runne U, Goerz G, Zrenner E. Chloroquin-Retinopathie: durch in-

dividuelle Tagesdosis vermeidbar. Dtsch med Wschr 1993; 118: 1895–8.7 Ochsendorf FR, Runne U. Chloroquin und Hydroxychloroquin: Nebenwirkungspro-

fil wichtiger Therapeutika. Hautarzt 1991; 42: 140–6.8 Kuhn A, Bonsmann G. Kutaner Lupus erythematodes. AWMF Leitlinienregister Nr.

13/060; http://leitlinien.net/; 2008.9 Gunja N, Roberts D, McCoubrie D, Lamberth P, Jan A, Simes DC, Hackett P, Buck-

ley NA. Survival after massive hydroxychloroquine overdose. Anaesth Intensive Care2009; 37: 130–3.

10 Easterbrook M. Screening for antimalarial toxicity: current concepts. Can J Ophthal-mol 2002; 37: 325–8, 331–4.

11 Jones SK. Ocular toxicity and hydroxychloroquine: guidelines for screening. Br J Der-matol 1999; 140: 3–7.

12 Herman SM, Shin MH, Holbrook A, Rosenthal D. The role of antimalarials in theexacerbation of psoriasis: a systematic review. Am J Clin Dermatol 2006; 7: 249–57.

13 Vroom F, de Walle HE, van de Laar MA, Brouwers JR, de Jong-van den Berg LT. Di-sease-modifying antirheumatic drugs in pregnancy: current status and implications forthe future. Drug Saf 2006; 29: 845–63.

14 Kreuter A, Gaifullina R, Tigges C, Kirschke J, Altmeyer P, Gambichler T. Lupuserythematosus tumidus: response to antimalarial treatment in 36 patients with empha-sis on smoking. Arch Dermatol 2009; 145: 244–8.

15 Kuhn A, Richter-Hintz D, Oslislo C, Ruzicka T, Megahed M, Lehmann P. Lupuserythematosus tumidus. A neglected subset of cutaneous lupus erythematosus: reportof 40 cases. Arch Dermatol 2000; 136: 1033–41.

16 Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacyand side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review.Ann Rheum Dis 2010; 69: 20–8.

17 Wollina U, Kostler E, Koch A, Riedel H, Stolzel U. Does chloroquine therapy of por-phyria cutanea tarda influence liver pathology? Int J Dermatol 2009; 48: 1250–3.

18 Ang GC, Werth VP. Combination of antimalarials in the treatment of cutaneous der-matomyositis: a retrospective study. Arch Dermatol 2005; 141: 855–9.

19 Durupt F, Dalle S, Debarbieux S, Balme B, Ronger S, Thomas L. Successful treatmentof necrobiosis lipoidica with antimalarial agents. Arch Dermatol 2008; 144: 118–9.

20 Wallace DJ, Linker-Israeli M, Methger AL, Stecher VM. The relevance of antimalarialtherapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE. Lupus.1993; 2(Suppl 1): S13–S15.

21 Canadian Consensus Conference on hydroxychloroquine. J Rheumatol 2000; 27:2919–21.

Akademie 845


846 Akademie


1. Chloroquin/Hydroxychloroquinreichern sich in zahlreichenOrganen/Strukturen an. In welchenOrganen/Strukturen findet keineAnreicherung statt?a) Epidermisb) Dermisc) Melanind) Lebere) Fettgewebe

2. Über welchen Stoffwechselwegwerden CQ/HCQ vor allemausgeschieden?a) unverändert im Stuhlb) Nierenc) Leber d) 1–3 zu gleichen Teilen e) 2 und 3 zu gleichen Teilen

3. Ein 37-jähriger Patient soll mitChloroquin behandelt werden. Erwiegt 80 kg bei einer Körpergrößevon 166 cm. In welchem Bereichsollte die Tagesdosis liegen?a) 210–240 mgb) 231–264 mgc) 280–320 mgd) 360–390 mge) 396–429 mg

4. Eine 25-jährige Frau soll mitHydroxychloroquin behandelt wer-den. Sie wiegt 53 kg bei einer Kör-pergröße von 168 cm. In welchemBereich sollte die Tagesdosis liegen?a) 185–212 mgb) 203–233 mgc) 318–344 mgd) 348–377 mge) 380–420 mg

5. Die Standarddosis von Quinacrinbeträgt:a) 25 mgb) 50 mgc) 75 mgd) 100 mge) 150 mg

6. Welcher der folgenden Faktorenvermindert die klinische Wirksam-keit von CQ/HCQ beim kutanen Lu-pus erythematodes besonders?a) Einnahme von CQ/HCQ mit ei-

ner Mahlzeitb) Komedikation mit Glucocorticoi-

denc) Komedikation mit Methotrexatd) Rauchene) Vorhandensein von anti-Ro/SSA

und anti-La/SSB-Antikörpern

7. Wie lange muss man mindestenswarten, bis man den Effekt einerTherapie mit Antimalariamitteln kli-nisch beurteilen kann?a) 4 Wochenb) 8 Wochenc) 12 Wochend) 16 Wochene) 20 Wochen

8. Welche Dosierung vonChloroquin verwendet man zurTherapie der Porphyria cutaneatarda bei einem 160 cm großen, 80 kg schweren Mann?a) 125 mg/Wocheb) 2 � 125 mg/Wochec) 1 � ~ 200 mg/dd) 1 � 250 mg/de) 2 � 125 mg/d

9. Bei welcher der folgenden Erkran-kungen sind Antimalariamittel amwenigsten wirksam?a) polymorphe Lichtdermatoseb) Sarkoidosec) Dermatomyositisd) REM-Syndrome) chronisch ulzerative Stomatitis

10. Welches Vorgehen ist bei einemnicht auf eine Monotherapie mitChloroquin ansprechendenkutanen Lupus erythematodes amsinnvollsten?a) Erhöhung der

Hydroxychloroquin-Dosisb) Umstellung auf Chloroquinc) Umstellung auf Quinacrind) Kombination mit Hydroxychloro-

quine) Kombination mit Quinacrin

Fragen zur Zertifizierung durch die DDA

Liebe Leserinnen und Leser,der Einsendeschluss an die DDA für diese Ausgabe ist der 19. November 2010.Die richtige Lösung zum Thema „Die photodynamische Therapie in der Dermatologie” in Heft 6 (Juni 2010) ist: 1b, 2c, 3a,4e, 5a, 6d, 7b, 8a, 9e, 10c.Bitte verwenden Sie für Ihre Einsendung das aktuelle Formblatt auf der folgenden Seite oder aber geben Sie Ihre Lösung onlineunter http://jddg.akademie-dda.de ein.