Modulo TIVA: Farmacocinética, Farmacodinamia

Presenta:M.C Rafael Eduardo Herrera ElizaldeCoordinador de Modulo:Dra. Valeria Escorza MAA

Diciembre 2015

Objetivos

•Describir Conceptos de Farmacocinética

•Describir Conceptos de Farmacodinamia

Referencia Bibliográfica

Terapéutica Farmacológica…

•Tiene como objetivo administrar una concentración efectiva hacia el sitio de acción para conseguir el efecto terapéutico deseado y evitar, al mismo tiempo, concentraciones toxicas

Concentración Activa

•Son aquellas que producen los efectos terapéuticos en el mayor numero de pacientes con un mínimo de efectos adversos

Farmacocinética

•Describe los cálculos asociados a dichos procesos y sus tasas asociadas del movimiento del fármaco a partir del sitio de administración dentro del cuerpo, su distribución, sus sitios de unión a los tejidos de almacenamiento y su eliminación (Relación dosis-Concentración)

Farmacocinética•Vía de

Administración (Absorción)

•Distribución

•Metabolismo y Eliminación

Farmacodinamia

•Es lo que el medicamento provoca en el cuerpo del organismo (relación concentración efecto)

Factores que lo modifican…•Edad•Falla Renal•Enfermedades

Neuromusculares•Quemaduras Extensas•Uso crónico de opioides•Abuso de

Benzodiacepinas•Abuso del alcohol•Embarazo

Sitio Primario de Acción…

Biofase…

•Cp Libre guarda relación directa con la concentración en Biofase

Biodisponibilidad•Fracción de la dosis

administrada que alcanza la circulación sistémica del paciente

•Existe una constante para cada Fármaco (F)

Modo de Dosificación•Forma o formula

química para su administración

•VO, IM

•IV (100%), salvo en pro fármacos

Forma Química•Sal o Ester (VO)

•S – Constante de cada fármaco, guarda relación con su PM y actividad.

•Activa ▫ S=1

Ejemplo: Teofilina•Aminofilina Sal (contiene 80 a 85% de

teofilina)▫S Aminofilina: 0.8

•Biodisponibilidad de la Aminofilina en Sal▫F: 1.0 (100%)

Cantidad Absorbida: Aminofilina 200 mgs * 0.8 * 1.0 = 160 mgs

Teofilina

Metabolismo de Primer Paso•En Administración

enteral

•Hígado▫Sufren amplio

metabolismo

•Lidocaína (100%)

Tasa de Administración

Aminofilina 75 mg/hora

•T = (0.8 * 1 * 75)/60 min

•T= 1 mg/min

•Dosis del fármaco administrado / intervalo de tiempo a su administración

•Tasa= (S * F * Dosis)/T

Concentración Plasmática Deseada•Unión a Proteínas

•CP medida = Libre y unido

•Libre guarda relación Biofase ▫Actividad

Farmacológica

Fracción del Medicamento Libre

Alfa = (Concentración libre )/(concentración total)

•Unión Albumina – Presenta múltiples sitios unión

•Dosis Carga debe anticipar este fenómeno!

Concentraciones Proteicas Bajas•Menor Unión

•Mayor Fracción Libre (Mayor Alfa)

•No una CP mayor –Equilibrio Tisular (Vd....)

Ejemplo•Cp corregida = (Cp actual)/(

1-alfa)(P/PNL)+alfa

•Albumina baja 2.2 (normal 4.4), CP fenitoina 5.5 (ideal 10), Alfa 0.1

CpC = (5.5)/(1-0.1)(2.2/4.4)+0.1CpC= (5.5)/(0.9)(0.5)+0.1CpC= 5.5/0.55 = 10 mg/l.

Unión a Tipo de Proteínas•Albumina

•Globulina

•Deben considerar ambos

▫Ácidos (Fenitoina)– Albumina

▫Básicos (a.l.) - Globulinas

CP Proteínas Altas

•CP albumina alta o sutilmente bajas – No corregir dosis

•Corrección en fármacos básicos (globulinas)

•Cirrosis

▫Unión Elevada a proteínas

▫Unión Disminuida

▫Albumina Baja – Globulinas Altas

▫Alb Baja – Glob Bajas

Afinidad de la Unión•Carga•Altera fracción libre

•Uremia – Menor afinidad

•Fenitoina▫Alfa 0.1▫Alfa uremia 0.2 –

0.3

Sobre afinidad….•Cuando existe alta

unión – Alfa baja▫Afinidad es muy

importante

•Alfa Alta – Afinidad poco importante

•Si sube alfa – Baja CP objetivo

Volúmenes de Distribución•Vol.. Aparente de

Distribución

▫Vol. Teórico necesarios para lograr la CP actual de acuerdo a la dosis total del fármaco

▫VD= Dc/Cp

•VD Mayor 3 litros

▫???

•No podemos precisar ´como de distribuyo ▫VD 0.65 l/kg

•Sitios Especulativos

Volumen de Distribución

•Lipofilicidad vs

Hidrosolubilidad

•Enlace Tisular y Proteico Plasmático

Factores que alteran Vd....Alto Vd.... – Baja Cp Bajo Vd.... – Alta Cp

•Menor enlace proteico

•Mayor enlace tisular

•Mayor liposolubilidad

•Baja liposolubilidad

•Mayor unión a proteínas

•Menor Unión Tisular

Dosis de Carga

DC = (Vd....)(Cp)/(S)(F)

Digoxina: Cp 1.5 mcg/l, 70 kg

▫DC = (7.3)(70)(1.5)/(1.0)(0.7)

▫DC= 1095 mcgs - 1 mg VO

Dosis de Carga (corrección)

•DC corrección: (Vd....)(CP deseada – Cp actual)/(S)(F)

• Fentanil, Cp Actual 3 ng/ml Objetivo 5 ng/ml, Peso 60 kg

▫ DCc: (600 ml/kg)(60kg)(0.002 mcs/ml)

▫ DCc: 72 mcgs

Alteración Vd.... y Dosis Carga

•Menor unión Tisular▫Mayor Cp▫Menor Vd....

•Menor Enlace proteico▫Menor Cp▫Mayor Vd....

Modelos Compartiméntales

Compartimentos…•IV, distribución y eliminación compleja

•Valoración te lleva a la decisión… que fármaco, dosis inicial, mantenimiento, termino del mismo.

•Farmacodinamia - Farmacéutica

Farmacocinética de compartimentosDosis, Cp, Eliminación

▫Relación con modelos farmacocinéticos de compartimentos

▫Modelos ayudan a predecir su distribución, CP, eliminación

▫Generan esquemas de Infusión

Modelos Farmacocinéticos

•Basados en datos de un pequeño grupo de individuos voluntarios, sanos, jóvenes.

•Segundo paso…patologias y somatotipos de amplio rango

•Generan predicciones matemáticas de los factores

Modelos Matemáticos•Dosis – Logras Cierta CP

▫Descenso – Distribución y Eliminación

•Si solo un compartimento ▫CP igual a la Dc/Vd inicial

•Sin embargo, pasa el tiempo y eso cambia▫Fármaco comienza moverse

Modelos Matemáticos•Problema No. 1 – Distribución!

•Eliminación▫Aclaramiento

Cl= k(vd) K=constante de eliminación

▫Capacidad del organismo de eliminar fármaco por unidad de volumen

Aclaramiento

Principales Aclaradores

•Hígado•Riñón•Pulmón•Intestinos•Plasma

Factores Modificadores•Área de superficie

corporal•Peso Corporal•Unión a

Proteinas/afinidad•Extracción Hepática•Función Renal•Gasto Cardiaco

Vida Media

•Relación en Cp y aclaramiento

•No útil para calcular infusiones

Volumen de Distribución•Existen medidas de

extensión por fármaco

•10 litros – 10 mg▫Cp – 1 mg/ml▫Vd.... – 10 litros/mg▫Vd.... – 100 litros

•V1 – Inicial (Medimos CP)

Volumen de Distribución• V2 y V3: Periféricos

▫V2 órganos ricos en vasos y músculos

▫V3 pobres en vasos (grasa) pobremente irrigados (hueso)

• Coeficiente de distribución:▫Relación entre el Vd./peso

corporal expresado en ml/kg

Volumen de Distribución

•Dosis IV – Cp eleva a un Pico

•Distribuye en ese Vd.... inicial

•Distribución es por gradiente

Vd.... inicial

•Si tiene gran unión a proteínas, alfa es muy baja, suponemos un gran Vd....

•O bien, modelo abierto de compartimentos – Fuga, Fuga y Fuga

Volumen de Distribución•Vd.... – Vol. Teórico

necesario para lograr Cp a partir de dosis

•Donde se distribuyo?▫Sangre, plasma,

órganos, tejidos.▫En ocasiones no es algo

real

Ejemplo…•2 mgs IV – Paciente 60 kg

▫Diluidos en 6 litros plasma – Cp: 0.033 mcg/ml

▫Diluidos en 36 litros agua corporal – Cp: 0.055 mcg/ml

▫Y si la Cp: 0.009 mcg/ml….¿que paso?

Necesarios 222 litros de Vd....!

Vdss (Modelos Tricompartimentales)

Establece un equilibrio entre la sangre y todas las diversas concentraciones tisulares

Modelo Tricompartimentales

Modelo Tricompartimental•K12, K21•K13, K31•K1e, KeO

•Fármaco Degradado: Compartimento 0•Vd.... inicial: V1

•Movimiento V1 a V2 y V3: Distribución•Movimiento de V1 a 0: Eliminación

Modelo Tricompartimental•2 Vol. Periféricos: V2, V3

•Vol. Total: V1+V2+V3 (Vdss)

•Entonces▫3 volúmenes – 3 aclaramiento▫Cinco constantes y 1 factor▫1 ecuación triexponencial

Modelo Tricompartimental•Shwilden….

▫Sistema de 3 pasos

▫Bolo: Cp * Vd....

▫Eliminación - Mantenimiento: CP * Cl

▫Transferencia: Disminución exponencial

Distribución

•Vd.... Distribución Alfa Rápida

•Vd.... Redistribución Beta Lenta

•VD Eliminación Delta

Eliminación de Primer Orden vs Orden Cero

•Primer Orden – Eliminación de proporción constante

•Orden Cero – Eliminación de cantidad constante (saturación del sistema)

Concentración en estado de Equilibrio

•Css – Tasa de administración (Dosis/tiempo)/aclaramiento / Peso

•Css – Dosis / Tiempo / Aclaramiento / Peso

Tiempo Medio de Eliminación

•Vida Media como parámetro

•Se necesitan 5 vidas medias para la eliminación total de un fármaco.

Concentración en Biofase (Cb)

•Medido por Ke0

▫Tasa constante de eliminación del fármaco de la Biofase

•Si alcanzamos Css toma cierta cantidad de tiempo para entrar a Biofase (50 CP en Cb)▫T1/2 Ke0

Ke0 en anestesia

Vida Media Sensible al contexto

•Vida Media – 1 compartimento

•Tiempo requerido para que la () fármaco en V1 disminuya 50% de la Cp actual después de la suspensión de una infusión diseñada para mantener una Css

Vida Media Sensible al contexto

Esquemas de Infusión para modelos Tricompartimentales

Diferencia entre manuales y TCI

•Dosis de Bolo (Cp * Vd....) (Bolo V1/suspensión, Bolo Vdss/mantenimiento)

•Dosis Mantenimiento (Cp * Cl)•Dosis de mantenimiento de la declinación

exponencial (TCI)

Disociación cinetico-dinamica•BIS 70 ---- Aumentan

dosis de hipnótico•Toma tiempo….. BIS

60 ….

•Histéresis graficada entre la concentración del fármaco en el plasma y el efecto