v. Graefes Arehiv fiir Ophthalmologie, Bd. 158, S. 449--461 (1957)

Aus der Universit/its-Augenklinik Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. E. ENGELKING)

Gefiittreaktionen naeh intraven6ser Injektion hoehgereinigter bakterieller Pyrogene

Str~mungsealorimetrisehe Untersuchungen an Patienten w~ihrend der Fiebertherapie

Von ~'OI, FGANG JAEGER und ROLF SERAPHIN

Mit 4 Textabbfldungen

Seit der Beobachtung ME~EGI~I~IS, dab naeh intraven6ser Injektion bakterieller Vaccinen eine Fibrinolyse auftritt, hat die Fiebertherapie ein neues Indikationsgebiet bekommen: die Thromboembolien. Ausma[3 und Ablauf der Fibrinolyse And experimentel] inzwischen "con den ver- schiedensten Autoren eingehend untersucht worden (EIcEE~BERC, ER; EICtIENBERGERund SCtt6NtIOLZER; JAEGER; FISOHER, BRUCKNER, FI~ITZ- SCHE und BROKER ; MEYE~-RoJ~ ; JAEGE~ und HO~EGGER). Die klinische Anwendung bakterieller Pyrogene wurde aul3erdem dutch die M6glieh- keit, hochgereinigte Bakterienendotoxine zu verwenden, sehr viel an- genehmer, exakter dosierbar und damit gefahrloser (WEsw~J~AL und Mitarbeiter).

Bei der in geeigneter Anordnung im Tierexperiment (JAEGEr) und beim Mensehen (EICtIEIgBERGER) naehweisbaren fibrinolytischen Wirkung der bakteriellen Pyrogene lag es nahe, diese Therapie aueh bei Gef/~13- verschlfissen am Augenhintergrund anzuwenden, l~/[it anderen fibrinoly- tisch wirkenden Substanzen hatte sehon SA~VELLY fiber Behandlungs- erfolge bei Thrombose der Vena eentralis retinae berichtet. An unserer Klinik wire[ die Therapie mit bakteriellen Rein-Pyrogenen bei Gef//13- versehlfissen am Augenhintergrund seit nun fiber 1 Jahr angewendet. Uber die Ergebnisse sell sp//ter berichtet werden, wenn eine gr613ere Zahl der behande]ten Patienten ein besser fundiertes Urteil erlaubt~

Die vorliegende Untersuehung dient zun/iehst der Beantwortung einer naheliegenden theoretisehen Fragestel]ung. Verzichtet man dureh die Fiebertherapie nicht vielleicht auf wertvolle andere Behand]ungs- m6gliehkeiten ? W/~hrend man bei anderen Krankheiten des Auges ruhig erst die eine, dann die andere Behandlung versuehen kann, gehen bei einem Gef/~13verschlui3 m6glieherweise kostbare Stunden verloren.

Bisher existierten in der Hauptsaehe 2 Ansatzpunkte ffir die Therapie. 1. Die Beeinflussung der Blutgerinnung dureh Antikoagulantien. 2. Die Einwirkung auf das GefS;Blumen durch Gabe yon vasodilata-

torisch und vasoeonstrictorisch wirkenden Medikamenten (,,Gef/gL gymnastik" nach SAVT~ER).

450 WOLFGANO JAEGER und ~OL:F SERAPHIN:

Eine Kombination von Antikoagulantien mit Fiebertherapie i s t un t e r bes t immten Vorausse tzungen mSglich. Al lerdings wurden gegen eine K o m b i n a t i o n yon Hepa r in m i t bak te r ie l l en Pyrogenen Bedenken vor- gebraeht , well im Tierversuch (THoMAs) H e pa r in gewisse Pyrogen- r eak t ionen hemmt . Ob dies auch ffir die F ib r ino lyseak t iv i e rung durch Pyrogen zutr iff t , is t noeh n ieh t abgekI/ir t .

Es soil dariiber ~n anderer Steile beriehtet werden. Wh" haben in der vor- liegenden Arbeit nur deshalb Heparin mit in den Bereich der Untersuchungen einbezogen, weft wit wissen wollten, ob tIeparin aueh die Gefggreaktionen bei Fiebertherapie bloekiert.

E ine gleichzeitige Durch/i~hrung der ,,Ge/5[3gymnastiIc" (nach SAUTTER) und derFiebertherapie erschien uns bis j e t z t n ich t r a t sam, da beides sehr e ingreifend is t und den P a t i e n t e n gelegent l ieh an den R a n d des Kol lapses br ingt . W e n n wir eine K o m b i n a t i o n der be iden Methoden noch n ich t durchgef i ihr t haben , so h a t uns dabei abe r auch ein andere r Gesichts- p u n k t geleitet . Nach intraven6ser Injektion balcterieller Pyrogene treten aueh Ge]g[3reJctionen au/, die sieh viel leieht the rapeu t i seh im Sinne einer , ,Gef~Bgymnast ik" auswirken.

D a diese Gef~greak t ionen bei der F i ebe r the rap i e am Menschen noch n ich t sys temat i sch un t e r such t sind, ver fo lg ten wir ih ren Ablauf in fort- laufender Regis t r i e rung m i t dem StrSmungscMorimeter . Es k~m uns in e rs te r Linie da rauf an, die Einze lhe i ten des Ablaufs der Gefs t ionen mSgl ichst genau kennen zu lernen um entscheiden zu k6nnen, ob die beobach te t e Vasocons t r ic t ion und Vasod i l a t a t ion bei Gef~Bver- sehlfissen yon the rapeu t i s chem W e f t im Sinne einer , ,nat i i r l ichen Gefs g y m n a s t i k " sein kann . A u g e r d e m bezogen wir noch ein chemisch ab- gewandel tes Py rogen sowie die K o m b i n a t i o n yon H e p a r i n und Pyrogen in den Bere ich der Un te r suehungen ein.

Bisherige Untersuehungen fiber Gef~Breaktionen naeh intravenSser Injektion yon Endotoxinen sind haupts~chlich an Tieren durchgefiihrt worden. Die Literatur ist in dem tJbersichtsreferat yon T~OMAS zusammengestellt, auf das der Einlaehheit halber hier verwiesen werden soil Eine Ubertragung dieser Ergebnisse auf den IVienschen ist aber nicht ohne weiteres mbglich, weft die iibliehen Laboratoriums- tiere infolge ihres Haarkleides bekanntlich eine ganz andere W/~rmeregulation be- sitzen als der ?r und weil in den bisherigen Tierversuchen mit sehr viel hbheren Dosen gearbeRet wurde, als sie bei der Fiebertherapie erforderlich sind.

Am ~r haben bisher lediglieh GERBI~ANDY, CRANSTON uncl SNELL mit dem Hand-Calorimeter nach GtCEENFIELD und SeARBOnOVO~ Untersuchungen angestellt. Es sollte in diesen Versuchen gezeigt werden, dal3 ein Pyrogen,welches vor tier Injektion mit Blut inknbiert war, sehneHer wirkt, Ms wenn diese Inkubation nieht stattfindet. Der Wirkungseintritt wurde am Verhalten der oralen und rectalen Temperatur und an der W~rmeabgabe der Haut abgelesen. Dabei zeigte sich, dal~ dem Fieberanstieg eine Vasoconstriction vorausgeht. Infolge der besonderen Fragestellung dieser Arbeit wurden die Messungen aber nur bis zum Fieberanstieg durchgefiihrt und der weitere Verlauf der Gefagreaktionen im Fieber nieht verfolgt.

Gef/~Breaktionen nach intravenSser Injektion 451

Eine erseh6pfende Auskunft fiber den Ablauf der Gef/~Breaktionen nach intra- ven6ser Injektion bakterieller Pyrogene beim Menschen war demnach aus der bisherigen Literatur nicht zu erhalten.

Methodik Die Gefi~i]reaktionen wurden mit dcm Str5mungscalorimeter nach HENSEL

fortlaufend registriert. Dicses Gerat eignet sich vorziiglieh zu solehen Unter- suchungen 1.

Ein dureh einen Thermostaten auf konstanter Temperatur gehaltcner Wasser- strom ]~uft mit konstanter StrSmungsgeschwindigkeit durch eine Mel]kammer, in der die Temper~turdifferenz zwisehen ein- und ausflieBendcm Wasser thermo- elektriseh gemessen und fortlaufcnd registricrt wird. Legt man die MeBkammcr auf irgendeinc KSrperste]le und halt die Calorimetertcmperatur wenige Grade nnter derjenigen der Haut, so dab die Temperatur als indifferent empfunden wird, so kann man in der resgistrierten Kurve Wellen mit cinem bcstimmten regelm/~13igen l~hythmus ~inden. Diese Wellen entspreehen den tonisehen Sehwankungen der Gef/~flweite. Sch~itzt man den untersuchten KSrperteil vor W/~rmeverlust, so sind die registrierten Schwankungen ein MaB fiir die Durchblutung der Haut. Ein An- stcigen der Kurve zeigt vermehrte Durehblutung (Vasodilatation), ein Absinken dagegcn Verminderung der Durehblutung (Vasoconstriction der HHautgefal]e) an.

Als pyrogene Substanzen verwendeten wir die hoehgereinigten bakteriel!en Endotoxine, die WESTI'~AI~ and Mitarbeiter ~us gramnegativen Bakterien isoliert hatten 2.

Es standen uns folgende Pr/~parate zur Verfiigung: 1. Sa. 1064. l~ein-Pyrogen aus S. abortus equi, jetzt als Pyrexal (Wander) im

Handel. Wir verabreichten bei unseren Versuchen sofort die voile pyrogene Dosis yon 0,5 y total.

2. Sa. 1083. Aeetyilertes E. coli 08-Lipopolysaccharid. Wir verabreichten eine Dosis yon 100 y total, was nach Versuehen mit Kaninchen ungefahr 0,5 y Pyrexal entsprechen sollte.

3. SchlieBlieh kombinierten wir noch das Praparat Sa. 1064 mit Heparin. Wir verwendeten dazu Liquemin-t~oehe in der handelsiiblichen Form, yon dem wir 3--5 cm a jewefls 15 rain vor dem Pyrogen intravenSs verabreiehten.

Untersuchungsgang

Die P a t i e n t e n wurden vor Beginn der Messlmgen ins Ber t gelegt und warm zugedeckt. Wir warteten, bis sie sich subjek t iv , b e t t w a r m " ffihlten u n d die l~ectu]temperatur keine wesent]ichen J~nderungen mehr zeigte. Daraus schlossen wir auf einen ausgeglichenen W~rmehausha l t und k o n n t e n demnach mi t unseren ~ e s s u n g e n beginnen.

Den D a u m e n b a l l e n der einen H a n d legten wir au~ die MeBkammer des StrSmungscalorimeters , da an den Extremit/~ten die thermoregu- ]atorischen Schwankungen der H a u t d u r c h b l u t u n g am eindrucksvolls ten

1 Herrn Prof. Dr.H. SC•AEFEIr Physiologisches Institut dcr Universiti~t Heidelberg, mSchten wir ftir die leihweise ~Tberlassung des Ger/~tes herzlich danken.

Fiir die freundliche ~3berlassung dcr Praparate sei dem Dr. A. Wander- Forschungsinstitut Freiburg-Zahringen bestens gedankt. S/tmtliche verwendeten hochgercinigten Pyrogene stammten jeweils aus derselbcn Charge.

Graefes Arch. Bd. 158 31

452 WOLFGAI~G JAEGER und I:~OLF SEI~APHIN:

zu registrieren sind. Der Arm wurde mitsamt der Hand und der MeB- kammer in Watte gepackt, damit auf dem Wege vom KSrper zur Hand keine wesentlichen W~rmeverluste eintreten konnten, die das MeB- ergebnis und den Verlauf der Kurven beeintri~chtigten. Die Raum- temperatur betrug etwa 20--220 C, die Calorimetertemperatur stellten wir auf 33 o C ein. Wi~hrend des ganzen Versuches wurde die Rectaltemperatur thermoelektrisch fortlaufend gemessen und alle 10 min protokolliert.

Nachdem wir w/~hrend 15 min KSrpertemperatur und W~rmeabgabe der Haut auf ihre Konstanz gemessen hatten, wurde das bakterielle I)yrogen intravenSs verabreicht. Die Gefi~Breaktionen wurden dann am StSrungscalorimeter fiber 3--4 Std registriert. Ffir eine l~ngere Zeit war der Patient in der Regel nicht zu der erforderlicben ruhigen KSrper- haltung zu bringen. Nut die Protokollierung des Fiebers erfolgte fiber diese Zeit hinaus bis zum Abklingen der Fi,berreaktion, da dies keine besondere l%uhigstellung des Patienten erforderte.

Da die Gef~Breaktionen und der Fieberverlauf vom Alter und Ge- schlecht abh~ngig sind, wurden nur m~nnliche Patienten unter 40 Jahren untersucbt, um so einigermaBen vergleichbare Ergebnisse zu haben.

Zur besserenUbersicht wurden die strSmungscalorimetrischenKurven in zeitlich verkfirztem ~aBstab umgezeichnet und der Fieberverlauf auf diese Zeichnung eingetragen (vgl. Abb. 2--6). Bei den Umzeioh- nungen lieBen sich allerdings die kleinen Tonusschwankungen der Gefs nicht reproduzieren. Aus diesem Grunde wird als Beispiel auch noch ein Stfick einer Originalkurve abgebildet (Abb. 1).

Ergebnisse 1. Gef~Breaktionen nach intravenSser Injektion yon Rein-Pyrogen

(S~. 1064, Pyrexal Wander). Insgesamt wurden 7 Patienten untersucht. Bei s~mtlichen Patienten

land sich ein vo]lkommen uniformer Reaktions~blauf (Abb. 1 a und 2). Wir sehen auf der Kurve am StSrungscalorimeter zun~chst die normalen Schwankungen des Ruhetonus der Gefs Die Pyrogeninjektion wird, wie jeder schmerzhafte Eingriff, mit einer leichten Vasoconstriction beantwortet. Es hande]t sich dabei nur um eine kurzdauernde un- spezifische Reaktion. Der Ws stellt sich nach kurzer Gegen- regulation wieder aui sein vorhergehendes Niveau ein. Verfolgt man dann die Kurve der W~rmeabgabe im Verlauf der nb~chsten Stunde, so steigt sie in der Rege] noch leicht an. Das ist sehr wahrscheinlich kein Pyrogen-Effekt, sondern einfach der Ausdruck der immer behaglicher werdenden W/irme des Bettes, in dem der Patient gut zugedeckt und ws liegt.

Gegen Ende der 1. Std nach der Pyrogeninjektion hSren die rhyth- mischen Schwankungen des Gef/iBtonus plStzlich auf. Die Kurve ver- 1/iuft yon jetzt an ffir die n~chsten 40--60 rain vollkommen glatt und sinkt in steilem Abfall nach unten ab. Dies entspricht einer massiven

GefgBreaktionen nach infraven6ser Injektion 453

~ o C o

~ r ~) m N

. .~'~

~ N~ c~

0~

gaaoconatriction der peripheren ttautgefgBe und damit einer rapid herabgesetzfen Wgrmeabgabe (inlolge verminderter ttautdurehblutung).

Wenige (5--10) Minuten naoh dem Einsetzen dieses untriiglichen Zeichens einer Vasoconstriction beginnen die eharakteristischen sub.

G r a e f e s A r c h . B d . 158 31~

454 WOLFGANG JAEGER und ROLF SERAPKIN:

]ektiven Beschwerden der Pa t i en ten : Kopfschmerzen, unbehagliehes Ge-

film und FrSste]n, das sich in den meisten F/~]len bis zum Sehti t te lfrost

steigert. FrSsteln und Schfit telfrost dauern 10--15, hSchstens 20 man.

Die Kopfschmerzen dagegen ha]ten meist s tundenlang, oft aueh noch

w//hrend des Fieberabfal ls an.

Nach dem Einse tzen der Vasoconstr ict ion beginnt die Rectal- temperatur langsam zu steigen, um nach 2 - - 3 Std ihren HShepunk t zu

[ 2

J7 0 oo 3o oo ]%

Abb, 2. CMorimeter- und Fieberk~ve naoh Rein-Pyrogen 0.5 ~ in zeitlloh verk~irztem 3/Iag- sta,b umgezeiehnet. Die Einheiten fair den W~Lrmestl;om sin4 willkiirlich gewi~hlt und geben

relative Sehwankungen 4er ~Vfirmeabgabe an

erreichen. Wghrend des Fieberanst iegs 15st sieh dann al lmghlich auch

die Vasoconstrict ion. Die W/i rmeabgabe nimrnt infolge ve rm ehr t e r

Hau tdu rchb lu tung zu, die ry thmischen Schwankungen des Geff~gtonus

t re ten wieder auf. Die Vasoconstr ic t ion wArd also nach e twa 1 Std yon

einer massiven Vasodilatation abge]Sst. Die K u r v e der W/~rmeabgabe

erreicht e twa gleichzeitig mat dem F i e b e r m a x i m u m ihren H 6 h e p u n k t

als Zeichen maximale r Di la ta t ion und beginnt dann (dem Fieberabfal l

sehr wahrschein]ich nachhinkend) wieder auf die N o r m abzusinken.

Dieser Ablauf war in hSchst einf6rmiger Weise bei allen 7 un te rsuchten

Pa t i en ten zu l inden. Lediglich die Dauer der Vasoconstr ic t ion und das

AusmaB der sub jek t iven Besehwerden war verschieden. Die einzelnen

Da ten sAnd in Tabelle 1 zusammengefaBt.

Name

Willi Schm. Josef Schn. Josef Pr. Otto St. Arthur Sch. Bertho]d Oh. Hartwig B.

Ge- boren

Dosis Pyre- xal Z

Tabelle 1

Eintritt der Vaso- constric-

tion (MAnn- ten naeh Inj ektion)

D Fieber- auer 2r Beginn des der Va- mum

Fieber- soeon- (Stun- anstiegs (Minuten I strie-. I'-aen

tlon naeh " u naeh Injektion) (Min- Injek-

~'*" tion)

1928 1921 1929 1927 1926 1930 1937

0,6 0,55 0,55 0,5 0,5 0,6 0,5

63 50 50 55 53 55 65

83 70 80 65 70 65 85

50 21/2 30 23/4 40 3 35 3 57 31/4 72 4 60 3l/4

Maximum tier Vaso- dilatation (Stunden

nach Injektion)

~ 3 ~ 3 ~-~3

31/2 31/2 31/4 23/4

Gef/~$reaktionen nach intravenSser Injektion 455

Der Eintritt der Vasoconstriction ist am StrSmungscalorimeter auf die .Minute genau zu erfassen. Die subjektiven Beschwerden treten nur wenige Minuten sp~ter auf und wurden deshalb nicht eigens in der Tabelle eingetragen. Die Dauer der Vasoconstriction ist bis zu dem Zeitpunkt gerechnet, an dem die Xnrve der Wi~rmeabgabe wieder anzusteigen beginnt und die rhythmischen Schwankungen des Gef~Btonus wieder auftreten. Des Maximum der GefgBdilatation wurde nur in einigen Versuchen erreicht, da h/~ufig die Messung vorher wegen allzu grol3er Unruhe des Patienten abgebrochen werden muStc. In keinem Fall konnte abge- warte$ werden, bis die W/irmeabgabe wieder den Ausgangspunkt vor der Pyrogen- Injektion erreicht hatte.

Beginn und HShepunkt des Fiebers liel]en sich dank der fortlaufenden Proto- kollierung der Rectaltemperatur stets angeben. Als Beginn des Fiebers recbneten wir, wenn die Rectaltemperatur 2 Teilstriche fiber die vorangehende Temperatur anstieg. Des Ende der Fieberreaktion ist bei der nicht ganz konstanten mensch- lichen Temperatur schwierig zu bestimmen. Da fiber den Verlauf des Fiebers bei intraven5ser Injektion bakterie]ler Pyrogene aber schon eine Reihe klinischer Be- obachtungen verSffentlicht vorliegt (VoIT nnd TILLING; SCnIEI~SMAS~ und SCtr~SLLE; WO~ATZ), SO begniigten wir uns mit der Angabe yon Beginn des Fieber- anstieges nnd Fiebermaximum.

2. Gef~l~reaktionen nach int ravenSser In j ek t ion yon acetyliertem Rein- P yrogen (S/L 1083, ,,Reizstoff").

Insgesamt wurden 5 Pa t i en t en un te r such t (Tabelle 2). Die Get/ilL rcak t ionen waren dabei nicht in allen Fiillen so einheitlich dars te l lbar wie bei chemisch unver/~nderten Pyrogen. Nur bei 3 P a t i e n t e n liel~ sich eine massive Vasoconstr ict ion beobachten, ve r bunde n mi t den charakterist i- schen subjek t iven Beschwerden und erheblichem Fieberanst ieg (Abb. 1 b). Bei 2 Pa t i en t en stieg des Fieber auf 38,5 ~ bei e inem sogar auf 39,5 ~ Auffal lend war, des der Pa t i en t mi t dem hSheren Fieberanst ieg (Abb. 3) vorher eine 1/~nger dauernde Vasoconstr ict ion ha t te als die andern beiden.

Tabelle 2

Nr. Name

1 Alois L. 2 Roland B. 3 Pirmin F. 4 !Melchior Sp.

I

5 i Horst B,

Ge- Dosis boren l~eiz-

stoff

1940 100 1937 100 1931 100 1910 100

I i

1927 i lO0 (I-latte

' am Tag vorher 0,4 y

Graefes Arch. Bd. 158

Eintritt Beginn der Va- des Fie- socon- her-

striction anstiegs (Minuten (Minuten naeh In- naeh In- jektion) j ektion)

50 a6?clr 50 55 45 50

Kaum 75 erkenn-

bar minimal •icht N.icht einge- emge -

Pyrexal) treten treten

! Fieber- Dauer Maxi-

der mum Vasocon- (Stlm- striction den

(Mi- nach nuten) Injek-

tion

45 21/4 40 21/2 40 21/2

Nicht 23/4 zu ent- scheiden

i

i Maxi- I mum [ der Vaso-

Fieber-] dilata- hShe tion

( Stunden nach In- jektion)

38,5 39,5 23/4 38,4 ~21/2 37,9

Kein Fieber

31b

456 WOLFGA~G JAEGER undRoLF SERAPKIN:

Von den restlichen 2 Patienten zeigtc der eine weder eine Gef~B- reaktion noch einen Fieberanstieg 1. Beim anderen Patienten war zwar der Eintr i t t der Vasoconstriction eben erkennbar, der Ablauf des l%eak- tion jedoch so wenig ausgesprochen, dab fiber die Dauer der Vaso- constriction nichts ausgesagt werden kann. Auch die charakteristische Vasodilatation iehlte. Die Temperatur stieg nur auf 37,9 ~

g -- ~ ~ - - ~ - -

Abb. 3. Calorimeter- und Fieberkurve nach aeetyliertem Rein-Pyrogen 100 y in zeitlich verkiirztem Ma.gstab umgezeichnet

3. GefgBreaktionen nach intraven6ser Injektion yon Rein-Pyrogen (S/~. 1064, Pyrexal Wander) bei heparinisierten Patienten.

Untersuchungen an 7 Patienten (Tabelle 3). 15--20 rain vor dem Pyrogen wurden 3,0--5,0 cm ~ Liquemin intravenSs injiziert. Sonst wurden streng dieselben Bedingungen eingehalten wie bei den Versuchen mit gein-Pyrogen all~

Tabelle 3

der Vaso- J ~ i cl a ~a / 3Via,xi- I [ lV/axi- Do- ' Do- constric- n ti~ er v - mum mum

Ge- " P Y " + e n n ~ h I t ~ ' ~ l I l l l ~ e l I I s l ~ r l c - / Name boren qmU ~ re- : .ek~ie~ /nach In- I ~'o , den I hShe ] Vaso- x~l lm e~l n / jektion I "'c}" n [ nach [ [dilata-

~ s . / des i tlvlmu'l Injek-] / tion Y i~yrogen) I Pyr~ ~eI1, ] tion) ( t

1 TheodorM. 1927 5,0 00,,~ 60 70 70 3 ' / , 39,2 3 2 Rober t K. ] 1939 5,0 i 55 70 1 39,5 41/~ 3 Roland B. ] 1937 3,0:j 0,6 50 65 75 3 38,9 2~/2 4 Werner S / 1928 3,0 ~ 0,5 60 i 65 50 2~/~ 39,2 ~2 t /2

5 Georg S. 1939 4,5 0,5 nur5Oringge 55 60 31/4 39,3 I 23/4 6 E d m u n d W. 1927 4,0 0,5 95 105 20 33/a 38,8 ~ 3

7 Hans g . 1937 5,0 0,5 60 75 ~-~20 3a/~ 38,3 kaum er- ! kennbar , f i I

W i e aus T a b e l l e 3 zu e r s e h e n , z e i g t e n 5 d i e s e r P a t i e n t e n d e n f f i r

l ~ e i n - P y r o g e n b e k a n n t e n R e a k t i o n s a b l a u f m i t V a s o c o n s t r i c t i o n , sub -

j e k t i v e n B e s c h w e r d e n , F i e b e r a n s t i e g u n d a n s e h l i e B e n d e r V a s o d i l a t a t i o n .

1 Zu beriieksiehtigen ist allerdings, dab dieser Pa t ien t am Tage vorher 0,4y I~ein-Pyrogen intravenOs erhalten und dabei kraft ig gefiebert hart~

Gef~Breaktionen nach intraven6ser Injektion 457

Weder die Kurven am StrSmungscalorimeter uoch die des Fieberverlaufes untersehieden sieh in diesen F/illen yon dem Ablaut bei Pyrogen allein (Abb. 1 e).

Ein weiterer Patient zeigte nut eine geriuge Vasoconstriction. Trotzdem stieg das Fieber bei ibm auf 38,8 ~ Schliel31ieh war bei einem Patienten die Vasoconstriction so wenig ausgepr/igt, dab der Zeitpunkt des Beginns nieht eindeutig festgelegt werden kaun. Anamnestiseh ist zu diesem Patieuten zu bemerken, dag ausw~rts mehrere Monate vorher sehou eine ,,Fieberspritze" gegeben worden war.

So hat also Liquemin bei der Mehrzahl der Patienten in der ver- wendeten I)osierung keine Ver/inderung im Ablaut der Gef/~greaktionen gebraeht. Nur in 2 F&llen waren Vasoconstriction und Vasodilatatiol. stark abgesehwgeht.

Diskussion der Ergebnisse

Zungchst mug ein oft vorgebrachter Einwand beantwortet werden, der sieh darauf bezieht, dab wir die Gef//13reaktionen an der Haut messeu, uus abet fiir die Ge{gl3e am Augenhintergrund interessieren. Diesen Einwand halten wit im Hiubliek auf die bakterielleu Pyrogene nicht f/it ganz stiehhaltig. RegelmgBig setzt mit der Vasoconstriction der Peripherie ein unterschiedlich starker Kopfschmerz ein. Daraus lggt sich sehlieBe,,, dab die intrakraniellen Gefgge auch einer Vasoconstriction unterliegen.

Anl~erdem trat bei unseren Patienten gelegentlich l~rechreiz oder gar Erbrechen auf. Aueh dies ist sieher zentral ausgel6st uud sehr wahr- scheinlieh als Symptom der vergnderten Hirndnrchblutung anzusehen. In der Phase der Vasodilatation wurden zudem EEG-Vergnderungen beobaehtet (BERG). Daraus kann man wohl schliegen, dab aueh die Vasodilatation die intrakraniellen Gefgge mit betrifft.

Der unmittelbar aufeinanderfolgende Wechsel yon Vasoconstriction und Vasodilatation hat tatsgehlioh gewisse J~hnlichkeit mit der ,,Gel/ig- gymnastik", wie sic SaUTTE~ zur Behandlung yon GefgBversehlfissen am Augenhintergrund angegeben hat. Er verwendete abwechselnde Ver- abreiehung yon Suprifen oder Efforti] einerseits und Aeetyleholin oder t tydergiu andererseits.

Es fehlen jedoch bei den Gefggreaktionen nach bakteriellen Pyrogenen die ausgesprochenen Wirkungen auf den Blutdruek, die SaUTTE~ mit seiner Therapie in erster Linie beabsiehtigt. ])as Verhalten des Blut- druckes uach intraven6ser Injektion bakterieller Pyrogene ist nicht eiuheitlieh (vgl. dazu EIO~EN~EnG~U und Mitarbeiter). In Abhgngigkeit yon der Dosierung Iindet man beim Tier tells geringe Senkuug, teils geringe Steigerung. Aueh beim 1-V[enscheu sind entspreehende Blut- druekgnderungen beobaehtet worden. (PAGE, I~HOF, KELLE~ et M.).

458 ~VoLFGANG JAEGER u n d ~0LF SER.42HIN"

Somit entf~illt aber aueh der therapeutische Wert der Vasoconstriction, die in dem Verfahren yon SAVT~R nut der Blntdrucksteigerung zuliebe mit in Kauf genommen wurde.

Um so mehr scheint uns die Vasodilatation yon therapeutischem Wert zu sein. Ihr Weft wird noeh dadurch erhSht, dag sic sich zeitlich un- mittelbar an die FibrinoIyseaktivierung ansehliel3t.

Es liegt somit nahe naeh Pyrogenen zu suchen, bei denen die Vaso- dilatation st/~rker ausgepr/~gt ist als die Vasoconstriction. Nach dem bis- herigen Ergebnis unserer Untersuehungen stSBt das allerdings auf Sehwierigkeiten, well Vasoconstriction and Vasodilatation im durch Pyrogen erzeugten Fieber eng miteinander gekoppelt sind. In den Fiillen,

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Vori~bergehende Dl~ehbreeh~g der Vaso- constriction dl~reh intraven6se Gabe yon Aneuxol

in denen man nach An- wendtmg von acetyliertem Pyrogen (,,l~eizstoff") eine schwache Vasoconstriction beobachten konnte, blieb anch die Vasodilatation nnr ganz gering.

Man kSnnte abet auger- dem noeh erw/igen, die Vasoconstriction dnrch zu- sgtzliche Medikamente zu unterdriieken. Wir haben orientierende Versuche in

dieser Richtung mit Aneuxol, einem injizierbaren Pyramidon, gemacht, das wit in der Phase der Vasoconstriction intraven6s spritzten (Abb. 4). Die Kopfsehmerzen verschwinden sofort. Auch t r i t t ffir die Dauer der Injektion eine Vasodilatation ein. Sonst unterscheidet sich die ealori- metrisehe Kurve nieht yon anderen Kurven naeh Pyrogenapplikation. Namentlich bleibt die Phase der Vasodilatation in ihrem Verlauf er- halten. Ob in dieser Kombination therapeutisehe MSglichkeiten liegen, mug die klinische Erfahrung erst zeigen.

Schlieglieh geben die yon uns nntersnehten Gef/igreaktionen auch noeh Aufschluft fiber die Entstehnng des ]~iebers bei akuten Infektions- krankheiten. Fieber kann ja anf zweier]ei Weise entstehen: 1. durch ver- minderte W/~rmeabgabe der K6rperoberfl/iche, 2. durch vermehrte W/~rmeproduktion im KSrper.

Dutch Vasoconstriction der Hautgef/U~e wird das Ausmag des Wgrmeverlustes reduziert. Bei gleiehbleibender Wgrmeproduktion im Inneren mul~ Fieber entstehen. Bei Tieren lieB sieh tatsgchlieh nach- weisen, daft eine initiale kr/~ftige Constriction der peripheren Arteriolen verbunden mit dem Abfall der t tant temperatnr einen wichtigen Mecha-

GefgBreaktionennach intravenSser Injektion 459

nismus zur Entstehung des Fiebers darstellt (WELLS und RALL 1948, GRANT 1949, BOQUET und IZARD 1950).

Dieser Entstehungsmechanismus wurde beim Menschen ange- zweifelt. Du BoIs 1937 miBt der peripheren Vasoconstriction bei der Entstehung yon Fieber nut eine untergeordnete Bedeutung bei. Die ~berproduktion an Wgrme wird als der primgre Faktor im Fieber angesehen.

In unseren Untersuchungen lie2 sich nun zeigen, dab beim Menschen sowohl verminderte Wgrmeabgabe als auch vermehrte Wgrmeproduktion im KSrper bei der Entstehung des akuten Fiebers beteiligt sein miissen. Die Vasoconstriction der Hautgefgl]e bringt sehr wahrscheinlich den ersten Fieberansticg in Gang. Sicher wird gleichzeitig durch Erh5hung des Muskeltonus (nach der Methode yon G6PFERT nachweisbar), der sich zu sichtbarer Muskelaktivitgt im Schiittelfrost steigert, vermehrt Wgrme produziert. Durch beides steigt die KSrl0ertemperatur wahrscheinlich bis zu der HShe, die der KSrper zu seinen Abwehrmaftnahmen braucht. In diesem Zeitpunkt setzt dann die Vasodilatation ein, um eine schgd- liche Wgrmestauung zu vermeiden. Das Fieber kann aber trotzdem noch ansteigen, wenn mehr Wgrme produziert als abgegeben wird. Durch lgnger anhaltende vermehrte Wgrmeabgabe nach beendeter Wgrmeproduktion wird schlieBlich die KSrpertemperatur wieder auf die Norm gesenkt.

Zusammenfassung Nach intravenSser Injektion hochgereinigter bakterie]ler Fyrogene

kommt es zu aul3erordentlich uniform ablaufenden GefgBreaktionen. Nach einer Latenzzeit yon knapp 1 Std setzt zungchst eine massive Vasoconstriction ein, die etwa nach weiteren 30--60 rain yon einer starken Vasodilatation abgelSst wird. Diese Ge~gf~reaktionen wurden bei insgesamt 20 Patienten mit dem StrSmungscalorimeter nach HENS:EL an der Haut beobachtet. Die Allgemeinsymptome der Patienten sprechen dafiir, dal~ die beobachteten Gefgl3reaktionen nicht nur an der Haut ablaufen, sondern, da{3 die Hirngefg[3e gleichsinnig reagieren.

Diese Gefgl3reaktionen sind yon therapeutischem Interesse, well bakterielle l~yrogene seit der Entdeckung der Fibrinolyseaktivierung als rationale Therapie bei Thromboembolien angesehen werden. Die Vasodilatation wirkt bei derartigen Gefgl]verschlfissen auf jeden Fall gfinstig und ist im Sinne der Gefg~gymnastik S~UTT~Rs ein wichtiger therapeutiseher Faktor. Die initiale Vasoconstriction dagegen ist - - zu- mindest bei den Geigf3verschliissen am Augenhintergrund - - uner- wiinscht.

Uber orientierende Versuche, die Vasoconstriction durch ein Anti- pyreticum zu dgmpfen, wird berichtet.

460 WOLFGANG JAEGER und ROLF S E ~ A P ~ :

K o m b i n a t i o n y o n t t e p a r i n h a t in de r M e h r z a h l de r V e r s u e h e den Ab-

lauf de r Gef/~13reaktionen n i ch t ve r / i nde r t , bei w e n i g e n P a t i e n t e n j e d o e h

sowohl die V a s o c o n s t r i c t i o n wie die V a s o d i l a t a t i o n abgeschw/ /ch t .

Seh]ieBlich e rgeben sich aus d e m ze i t l i chen Z u s a m m e n h g n g y o n

V a s o c o n s t r i c t i o n u n d F i e b e r a n s t i e g n o c h e in ige a ] lgemeine ITber ]egungen

f iber d e n E n t s t e h u n g s m e c h a n i s m u s des F iebers .

L i t e r a t u r

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Priva,~dozent Dr. W. JAEgEr, UniversitS~ts-Augenklinik, Heidelberg