Download pdf - Hyperproteinämie und myelomähnliche Serumeiweissbilder bei der Lebercirrhose

Jg. 35, Heft 22 F .W. Sc~I] )~ und E. WILDHIRT: Hyperprotein/~mie und myelomahnhche SerumeiweiBbflder 1139 15. November 1957

(1952). - - ECCLES, J. C.: J. of Physiol. 101, 465---483 (1943); 163, 27--54 (1944). - - Ann. New York Acad. Sci. 47, 429 (1946/47). - - Annual Rev. Physiol., 10, 93 (1948). - - The Neurophysiological Basis of Mind. Oxford: Clarendon Press 1953. - - Fn~T, P.: Physiologic. Rev. 34, 674---710 (1954). - - F ~ L D ~ , W., and J . H . GnD~v~: J. of Physiol. 81, 305 (1934). - - F ~ s , E .D. : Med. Clin. N. Amer. 38, 2, 1--12 (1954). - - F~ms, E.D. , E. A. P~T~OPE, L. S. Ln~nN~ELD and J. C. ROSE: Circulation (New York) 9, 4, 540--546 (1954). FRO~HERZ, K., u, B. PEL~O_~T: Schweiz. reed. Wsehr. 1953, 1 1 8 7 . - GAOEL, 0.: Vegetatives System. In Handbuch der i~meren Medizin Bd. 5/I. Berlin: Springer 1953. ~ GE~n~D, R. W.: Ann. New York Acad. Sci. 47, 575--600 (1946/47). - - Gn~en~mT, A.R. : Brit. Med. J. 1956/II, 1011--1016. - - GOER~n, J., u. A. F. ESSE~nIER: Z. Kreislaufforsch. 46, 663 his 669 (1957). - - G~Y, T.C., and E. S.N.FE~OW: Brit. Med. J. 1954, 820. - - G~Y, T. C., and J. HALTO~: Brit. Med. J. 1948, 784. - - G~n~so~ ~, K. S., A. K. TARAz~ and J. W. F~Az~: Cir- culation (New York) 11, 733 (1955). - - GROB, D., R. J. Joints and MeGn~E H ~ v E ¥ : Amer. J. Med. 19, 684--690 (1955). - - GRUNDFEST, H. : Annual l~ev. Physiol. 9, 477-=506 (1947. - - HARVEY, A. M, and F. C. M. I~TOS~: J. of Physiol. 97; 408 bis 416 (1940). --- HU~TER, A. R.: Brit. Med. J. 1956, 919. - - KOELL~, G.B., and A. G~L~N: Pharmacol. Rev. 1, 165 (1949). --LANOE~, R., u. E. AI%T~NN: Tuberkulosearzt 6, 699 (1952).---LocKET, S.,P. G. SWAIN and W. S. 1Vf. G~IEVE: Brit. IVied. J. 1951, 778--784. - - LoEw~, 0.: Pfliigers Arch.

189, 239 (1921). --MAgNEtO, V.: Amer. J. Med. 19, 669--672 (1955). - - MEEROFF, )/[. : Prensa m6d. argent. 41,871 (1954). - - MO~LL~, K. 0.: Pharmakologie. Basel: Benno Sehwabe&Co. 1947. - - Mo~ow, J. D., H. A. Scm~o~DE~ and H. M. P ~ Y jr.: Circulation (New York) 8, 829--839 (1953). - - Mv~]~R, C. A.: Sehweiz. med. Wsehr. 1958, 61. - - MVRALT, A. v. : Die Signaliibermittlung im l~erven. Basel: Birkh~user 1945. - - N~em~so~r~ , D.: Vitamins a. Hormones 3, 337 (1945). - - Ann. New York Acad. Sei. 17, 395 (1946). - - NASTVK, W. L. : Amer. J. Med. 19, 663--668 (1955). - - O S S E ~ ¢ , K . E . : Amer. g. Med, 19, 737 (1955). --P~To~¢, W. D. M.: Brit. Med. J. 1951/I, 773. - - P±To~, W. D. M., and W. L. tVf. PE~RY: J. of Physiol. 112, 48 (1951). - - PATo~¢, W. D. M., and E. J. Z~I~m: Nature (Lond.) 162, 810 (1948). - - P L V ~ R , A. J., J. H. TRAPOLD, J. A. SC]IIVEIDER, I~. A. MAXWELL and A. E. EARL: J. Of Pharmaeol. 115, 172 (1955). - - REA~DO~¢, M. J., F. A. iVIA~zo~ and J .P . HE~CDR~X: Federat. Proe. 6, 364 (1947). - - ROT~:~N, E., u. B. BE~DE: J~ztl. Mh. berufl. Fort- bildg 5, 865 (1949--1952) . - SAL~E~, W. T.: A Textbook o~ Pharmacology. Philadelphia u. London: W. B. Saunders Corn* pany 1952.-- S ~ B ~ , H. A., K. S. G~so~¢ and E. S. ORead: Circulation (New York) 8, 840 (1953). - - THESL~FF, ST., and K. R. U~N~: J. of Pharmacol. 111, 99--113 (1954) . - TRAPOLD, J. H., A. J. PLV~E~ and J. A. SChNEIDeR: J. of Pharmacol. 118, 51 (1955). - - W~sE~, P. G. : Schweiz. reed. Wschr. 1957, 577. - - Wilson, Tin: Amer. J. Med. Sci. 230, 133--142 (1955) . - ZVKSenWnRDT, L.: Dtsch. reed. Wsehr. 1952, 460.

HYPERPROTEIN~MIE UND MYELOMAHNLICHE SERUMEIWEISSBILDER BEI DER LEBERCIRRHOSE

~7011

F . W . SCHMIDT u n d E . W m m z m ~

Aus der ~Ied. Klinik des Stadtkrankenhauses Kassel (Chefarzt: Prof. Dr. me~. H. K~K)

Chronische Lebere rk rankungen , insbesondere die Leberei r rhose, zeiehnen sich in der Regel durch eine Verminderung der Se rum-Albumine und dureh eine y -Hyperg lobu l in~mie aus. Dabe i is t der Gesamt- Eiwei lLSpiegel meis t no rma l oder eher ve rminde r t (Wu~RMANZq und WUNDE~LY16). J e n iedr iger das Gesamt-Eiwei l ] , u m so sehleehter die Prognose. DaB es y o n dieser Fa.ustregel A n s n a h m e n gibt , lassen mehrere Mi t te i lungen der le tz ten J a h r e erkennen, wobei es sich abe r me i s t u m Einze lbeobach tungen hande l t . Naeh unserer K e n n t n i s waren GaAs und SALZAR 5 die ers ten, die auf das Vorkommen einer H y p e r p r o t e i n a m i e bei Leberc i r rhose hingewiesen haben. SCHNEIDERBAUR 11 ber ich te te 1954 fiber 5 Fa l le yon Leberci r rhose mi t Hyperp ro te in~mie , die einen Gesamte iwei2geha l t yon 9 , 0 - - 1 0 , 2 g - % aufwiesen, 1956 h a t t e er in einer wei teren Mit tef lung berei ts 14 Beobaeh tungen gesammel t . Das Bemerkenswer t e bei diesen Fal len , worauf aueh der A u t o r besonders W e r t legt , war die Ta tsache , dab es sieh durehweg u m sp]enomegale Cirrhosen gehande l t ha t , die zum Teit durch Autops ie d iagnos t i seh gesieher t wurden. Eben- falls 1954 hatten LAUDAHH uncl LEJ~UHE-JuNG s un te r ih ren mi tge te i l t en Fa l l en yon /~ -Hyperg lobu l in - amie eine Beobach tung , bei der eine , ,Hepa t i t i s " einen GesamteiweiBspiegel yon 9 ,25g-% aufwies. 1955 erschien eine 2. Mit te i lung von LAUDAtIN 9 fiber 2 t6dl ieh ver laufene Fal le yon Leberci r rhose, die ein Gesamteiwei~ yon 9,2 bzw. 8,08 g-% zeigten. C~scI~- KA, I~ISSEL und WE~¥ALKA 2 h a t t e n un te r 120 E lek t ro - phoreseunte rsuchungen bei Lebere i r rhosen einen Fa l l m i t 9 , 6 g - % GesamteiweiB u n d einer exeessiven I t sTer -y-Globul in~mie , ebenfal ls m i t SplenomegaIie. I n einer Zusammens te l lung yon JOBST, die dieser un te r anderen Ges ieh t spunk ten gab, f inden wit un te r 43 Fa l l en yon Leberei r rhose 4 Pa t i en t en mi t e inem

erh6hten Seru meiwefl~spiegel, zwischen 8,9 und 9,5 g- % WVHI~MAHH 17 erw~hnt , dab es auch F~lle yon Laennec- seher Cirrhose g~be, die mi t e inem erhShten EiweiB- gehal t im Blur eh3hergehen, meis t yon hype r t roph i - scher Form. Eh~e Erkl / i rung daffir fehle vorers t noch. Die hyperpro te in~misehen F o r m e n der Cirrhose sollen l~nger t rocken bleiben als die hypoproteird~mischen, sic seien aber durch Oesophagusvar icen und hi~mor- rhagisehe Dia these s t a rke r gefahrde t als diese. Darf iber h inaus f inden sieh einige Mit te i lungen fiber Leber- betef l igung bei ats p r i m a r angenommenen Pa ra - bzw. Dysprotein/~mien. F~IEI~nIS und SEHH~RTa ber ich ten fiber einen Fa l l einer Pa rapro te inose mi t e inem Gesamteiwei[~gehalt yon fiber 11 g-%, den sie dia- gnost isch n ich t genau e inzuordnen verm5gen, yon dem sie abe t eine Leberc i r rhose als unmSg]ich anneh- men zu g lauben dfirfen, weft die Leber funk t ionsproben (Bromsulpha]e in und Galaktose) no rma l und eine Urobfl inogenurie n ich t vo rhanden gewesen seien. W i r werden da ran f sparer noeh zurf ickkommen. B~AVH- STEIHER, FALXHER, I~EUI~IAYR l i n d PnKESCH I be- schrieben einen Fa l l yon t6dt icher makromoleku l a r e r Kryog lobu l inamie , bei dem eine Leberci r rhose vorgelegen hat . E s s ~ , Ho~srm~ und SCH~]~GL]~a s erwatmen bei ihren Fa l l en yon Ret iku losen mi~ H y p e r p r o t e i n a m i e das Vorkommen einer H epa to - Splenomegalie .

Eigene Beobashtungen W i r fanden in e inem Ze i t r aum yon 5 J a h r e n

(1952--1956) un te r insgesamt 310 dureh Laparo - skopie, meis t auch durch L e be rpunk t i on ges icher ten Fa l len yon Leberc i r rhose 3 5 P a t i e n t e n , bei denen zumindes t zeitweise eine Hype rp ro t e in~mie vorlag, das s ind also 11,3%. Als obere Grenze des normalen Serumeiweiftspiegels da r f wohl naeh den heute ge l tenden

1140 F.W. 8cI=rM:IDT undE. WILDmRT: Hyperproteini~mie und myelomghnliche Serumeiweil?bflder Klinlsche Wochenschrift

Gesichtspunkten ein Wert yon 8,0 g-% angenommen werden. Wir best immen routinemgBig das Gesamteiweig naeh der Binretmethode. Vm dieser Bestimmnngsmethode eine gewisse ~Fehlergrenze ein- zurgumen, nahmen wit in unsere Betraehtung nut Fglte auf, die einen SerumeiweiBspiegel yon fiber 8,5 g-% hatten. ~J'berdies wurden bei diesen Fgllen die Biuretwerte dutch die Verasehungsmethode nach I4J~nDA~n kontrolliert. Die* Trennung der Serum- eiweigfraktimien erfolgte dutch die Papierelektro- phorese naeh G~ASS~AN~ und H a ~ m mit 14 Std Laufzeit und Miehaelis-Puffer p~ 8,6.

Xl in isch bat ten unter diesen 35 Patienten nur 15 eine vergrSgerte Milz, nnd nur bei 4 war die Gr6Be der 5iiIz fiber 2 Querfinger unterhMb des Rippen- bogens. Es k6nnen also atlenfalls diese als ,,splenomegale Cim~hosen ' ' angesproehen werden. Dies ist wiehtig deshMb, weil SCH~DE~SAU~ ~s besehrieb, dab die Hyperproteingmie bei Lebercirrhose nur bei Fgllen mit Splenomegalie vorkomme. Bei 25 war die Leber vergr6Bert palpabel, d a r u n t e r bei 14 fiber 2 Querfinger unterhalb des lgiploenbogens. 13 Fglle Mesen einen Aseites auf, 11 JS~tle ba t ten die Zeichen einer splenopathisehen Markhemmung mit Angmie, Leukopenie und Thrombopenie.

Die J~tiologie dieser FNle war nach der Ananmese und dem laparoskopisehen Befund: 15mM post- hepatitisch; 5real toxiseh; 4mal bili~r; 2real dutch Lues; 9mal unbekannt. Wir kSrmen nun 3 ver- schiedene Patientengruppen heraussehglen, die sich in ihrer klinisehen wie auch blutehemisehen Bewertung deuttich voneinander unterseheiden.

Tabelle I. F611e yon Lebercirrhose mit HyperproteinSmie, lcli- nisch im Verlau] der Besserung mit hohem Albumin-Anteil

Patien¢

Kaseh., c~ Berg.; <~ . Vog., c~ • Sch~g., d? Grin., c~ Bur., c~ Bert., c~ • Sehmi., 3 Poe., d~ Wol., 3

~esanli eiwei~

g-%

9,45 9,40 9,44 9,95 8,90 8,50 8,90 9,00 8,70 8,80

]~lektrophorese

Albu- min cq oh ~ ~'

tel. %

52,2 4,1 43,6 4,2 47,2 3,7 56,9 6,4 44,5 2,7 46,7 2,2 44,5 5,6 61,0 3,8 50,7 6,4 55,1 2,4

9,9 14,8 6,4 10,3 8,6 9,8 6,4 10,9 6,7 11,1 7,0 14,0 8,3 10,3 4,3 11,0 9,4 14,3 7,9 10,4

19,0 35,5 30,6 19,4 35,0 30,1 31,3 20,8 19,2 24,2

Die Gruppe I (s. Tabelle 1) wird gebildet yon Patienten, die Miniseh im Verlauf der stationgren Behandlung eine Besserung des Leberbefundes erkennen lieBen. Die 10 Fglle dieser Gruppe zeiehnen sich dadureh aus, dab ihr Albuminspiegel verhgltnis- mgBig hoeh liegt, ngmlich zwisehen 43,6 und 61,0%, und dab die y-Globuline mit Werten zwisehen 19,0 nnd 35,5% nicht fibermggig stark vermehrt sind. Meist war bier das Stadium der t typerproteingmie passager und bildete sich im weiteren Verlauf der Besserung zuriiek. I l ier haben Mr ghntiehe Verh~lb nisse, wie w i r e s auch im Reparationsstadium der akuten Hepatit is epidemica gesehen haben, we der Albuminspiegel ansteigt und sogar manchmM fiber- h6ht ist, wghrend die Globuline noch vermehrt bMben (Scg~IIDT und W~nDm~TI°).

Gruppe I I (s. Tabelle 2) haben wir 13 Patienten, die sich klinisch im Endstadium ihrer Cirrhose befan- den, teilweise kurz ante finem, derm 7 dieser Kranken sind in kurzem zeitlichem Abstand naeh den mitgeteilten Serumeiweigbestimmungen verstorben. Teil- weise bat ten sie auch einen ~risehen nekrotischen (dystrophischen) Sehub ihrer ~ Mten Cirrhose. Es ist aus Tabelle 2 ersiehtlich, dM~ bei all diesen Fgllen

Tabetle2. F~ille von Lebercirrhose mit Hyperp~vtein~imie, klinisch mit ungi~nstigem, tells t6dlichem Verlau[ mit niedrigem

Albumin-Anteil

I I Elektro!ohorese Gesamb I Albu -

I g'% [ tel.-%

Hfl., $* Riem., ~*i Hol., ~ . PStt., ~* AN., ~* Leus., ~* . Stein., c~ • Xi~., c~* • Brand., ~* Preis., c~ • • • Dietr., i? . . . Schle., ~ . • . Mill., ~* . • .

8,50 10,10 8,90 8,90 8,50 8,70

10,51 8,73 9,91 8,90 9,00 9,77 9,02

3 2 , 6 27,9 28,6 39,0 35,3i 21,21 34,61 2 4 , 1 2 5 , 4 2 1 , 3 35,2 28,8 27,9

4,7 2,9 2,1 0,4 2,4 1,4 2,2 1,6 1,9 ~,4 4,1 2,5 4,0

4,7 10,2 47,8 3,3 13,9 51,9 4,5 12,8 52,0 2,3 9,2 48,7 6,9 12,5 42,9 3,0 6,4 68,0 3,3 8,4 68,0 4,0 70,3 3,3 7,4 62,0 6,1 11,0 57,0 4,6 11,8 44,3 9,4 9,1. 50,2 5,6 11,9 50,6

Die mit * bezeiehneten Patienten sind in kurzem Abstand nach obigen Bestimmungen verstorben.

die Albnmine sehr stark erniedrigt sind (z~ischen 21,2 und 39,0%), wihrend die y-Globuline auf Werte zwischen 42,9 und 68,0% sehr stark erh6ht shld. Diese Fglle gleiehen denen yon LAUDAItN 9, auch weIm der eine seiner 2 F/~lle nicht die starke Hyperprotein- gmie aufwies.

Die Elektrophorese-Kurven dieser beiden Gruppen zeigen eine breitbasige heterogene y-Zacke, wie sie als typiseh ffir die Lebercirrhose angesehen wird.

Nun ]gBt sieh noeh eine 3. Gruppe herausschglen, die sich yon den obengenannten klinisch wie blut- chemisch unterscheidet, tIierbei haben wir auch eine t typerproteingmie und deutlich verminderte Albumin-Werte auf z~dschen 27,2 und 35,4%, die y-Globuline sind s~ark auf zwisehen 46,0 und 62,0?/o erhSht (Tabelle 3). Dieser Zustand ist aber nicht vorfibergehend oder pri~mortal oder im Verlauf eines akuten nekrotischen Sehubes, sondern er besteht fiber Monate nnd Jahre hinweg (in einem Falle beobaehten wir diesen unvergnderten Zustand seit 2 Jahren). In diese Gruppe gehSren 5 Fglle. Sie haben dabei hohe spitze, mehr homogene y-Zaeken

Tabelte 3. Fdlle yon Lebercirrhose mit HyperproteinSmle, die monatelang unver~ndert blieben und spitze, myelomartige

~-Zadcen au/wiesen

Patient

Lich., 9 . • . Loh., 9 . • • Sehra., 3 . • • SMz., 9 • • - t-Iieb., 9 • • •

Gesamt- eiweil~

g-%

11,7 8,9

10,4 10,5 10,4

Elektzophorese

Albu- I

teL- %

27,6 27,2 31,8 32,5 35,4

2,3 2,9 6,0 1,5 3,3 6,0 1,3 1,6 2,9 4,0 7,6 8,1. 3,9 6,8 8,8

61,2 62,0 62,5 47,8 46,0

Jg. 35, I~eft 22 F. W. Sc~Ir~T und E. WmJ)m~: Hyperprotein~mie und myelom~hnliche Serurneiweil~bilder 1141 15. November 1957

im Elektrophorese-Diagramm und lassen daher zu- naehst anhand dieses Bildes differentialdiagnostisch an ein Myelom denken. Abb. 1 und 2 zeigen die Elektrophorese-Kurven solcher Falle. Sie lassen gleiehzeitig erkermen, dag sieh im Laufe der Zeit der Charakter der y-Zaeke andert, und ds,g allmahlieh die y-Fraktion breitbasiger und damit cirrhose~hnlieher wird.

al, 18.7.56 Gesamt-Eiweig 9,9 g-%

Albumin 26,3 % Globulin a~ 1,8 % Globulin a~ 4,5% Globulin fl 6,6% Globulin F 60,0%

16. 2.57 Gesamt-Eiweig 9,7 g-%

Albumin 29,7 % Globulin a~ 2,0% Globulin a~ 2,5% Globulin fl 5,5% Globulin y 60,3%

Abb. 1. Li., 26 ffahre,

~rahrend sieh weitere 5 FaIle nicht so charakteri- stiseh verhielten, dab sie in eine der obigen 3 Gruppen eingeteilt werden kSnnten, beobachteten wir noeh 2 Patienten, bei denen sieh im Verlauf der Behandlung die Hyperprotein~mie und aueh die starke Dys-

7.4.54 Gesamt-:Eiweig 10,4 g- %

Albumin 36,4% Globulin a~ 2,4% Globulin ~ 4,8% Globulin fl 8,3 % Globulin 7 50,1%

26.4. 54 Gesamt-Eiwefl~ 8,9 g-%

Albumin 37,1% Globulin a~ 3,5% Globulin ~2 4,8% Globuiin fl 9,6% Globulin 7 45,0%

6.7.54 Gesamt-Eiweil3 7,8 g-%

L ~ Albumin 44,2 % Globulin ~ 5,7 % Globulin ~2 7,5 % Globulin fl 13,2% Globulin y 29,2 %

23. 1. 56 L Gesamt-Eiweig 6,8 g- %

Albumin 63,0 % Globulin ~ 2,8 % Globulin a2 7,2 % Globulin fl 10,3% Globulin ~, 17,2%

Abb. 3. No., 40 Sahre, 3

proteinamie in einem Falle v61lig, im anderen Falte weitgehend zuriiekbildeten (s. Abb. 3 und 4). Dies ist unseres Wissens die bisher erste Mitteilung, dag solehe SerumeiweiBvergnderungen in einzelnen Fallen reversibel sind (W1:LDHIRTla). Hyperproteinamie und Form des Elektrophorese-Diagramms bei den Fallen der Gruppe 3 und den beiden obigen, die sieh so weitgehend zurfiekgebildet hatten, Iegten den Verdaeht nahe, dab es sieh vietleieht um versteekte Myelome hande[n k6nnte. Deshalb wurden alle diese Patienten besonders intensiv unter dieser Fragestellung unter-

sueht. Wir fanden in keinem Falle eine Ausscheidung des Benee-Jonesschen EiweiBk6rpers, in keinem Falle rSntgenotogisch nachweisbare Knoehenherde bzw.

26. 7. 56 Gesamt-Eiwei2 8,9g-%

Albumin 27,2% Globulin ~ 1,5 % Globulin e~ 3,3 % Globulin fl 6,0% Globulin 7 62,0%

L ~ 4.2.57 Gesamteiweig 8,4 g-%

Albumin 35,6% Globulin ~ 2,2% Globulin e2 2,7% Globulin fl 7,3% Globulin ~, 52,2%

1L 3.57 Gesam ~-EiweiB 6,7 g-%

Albumin 43,8% Globulin. ~ 2,2 % Globulin ~ 4,0% Globulin fl 5,4% Globulin y 44,6%

Abb. 2. Lo., 56 Jahre,

eine Osteoporose and bei den Fallen, die ~dr sternal- punktierten, war nur gelegentlieh geringe Vermehrung der Plasmazellen naehzuweisen, jedoeh keineswegs in besonders auffalliger Form. Die ist wiehtig deswegen, weft z, B . SCHNEIDERBAUR 13 das Zusammentreffen eines Plasmacytoms mit einer Lebercirrhose besehrieben hat. Eine weitere Differentialdiagnose unserer Falle is~ gegenfiber der Makroglobulinamie WMdenstroem zu stellen. Diese Falle sind nnr mit

15. 4. 55 Gesamt-Eiweig 11,1 g-%

Albumin 33,5% Globulin ~ 3,4% Globulin as 7,8 % Globulin fl 7,6% Globulin :~ 47,7%

9.7.55 Gesamt-Eiweil3 10,2 g-%

Albumin 33,5 % Globulin ~I 4,5 % Globulin a2 6,9 % Globulin fl 7,5% Globulin y 47,6%

L ~ 24. 3.56 Gesamt-Eiweil~ 8,23 g- %

Albumin 50,9 % Globulin u~ 3,3% Globulin a2 8,9% Globulin fl 9,5% Globulin V 27,4%

Abb. 4. tin., 65 $ahre, 3

Hilfe der Ul~ra, zentrifugenuntersuchung aufzuklaren. Aus Griinden techniseher Schwierigkeiten war es uns nur in 4Fal len mSg]ieh, solche Untersuehungen durehgeffihrt zu bekommen (wir danken daffir Herrn Dr. WXEDEMA~, Basel, Herrn Prof. Dr. SCHULTZE, Marburg, und Herrn Prof. Dr. BOLT, K61n).

In einem Serum (Fall Ha,., dessen SerumeiweilL werte sieh unter der Behandlung weitgehend normMi- sierten, s. Abb. 4) teilte uns Herr Dr. V~I~D~MAN~, Basel, mit, ,,dab der Makroglobutingehatt leieht auf 6,6% erhSht sei, es k6nne im jetzigen Stadium nieht

l 1 ~ 2 1 ~. W. SCtIMIDT und E. WILDIIlI~T: Hyperproteingmie und myelom~hnliche Serumeiweil3bilder Klinisehe Wochensehrift

yon einer typisehen Makroglobulingmie im Sinne WALDENS~ROENs gesproehen werden, es sei jedoeh m6glieh, dab es sieh um ein Anfangsstadium derselben handele". Diese MSgliehkeit wurde dureh den weiteren Verlauf ausgeschlossen. In alien anderen Fgllen wurden Makroglobuline nicht naehgewiesen. Auch eine verst~rkte Blutungsneigung im Sinne einer Pur- pura hyperglobulinaemiea wurde nieht beobaehtet.

Bioptische Unter~uchungen des Leberpuntctates Bei 26 der besehriebenen 35 F/~lle wurden nsben

einer Laparoskopis eine oder im Vsrlauf der Behand- lung mehrere Leberptmktionen mit histologiseher Untersuehung des Leberpunktats vorgenommen. Ma- kroskopisch unterschieden sieh unsere F~Llle mit Hyperproteill~mie nieht wesent]ieh yon denen ohne

Abb. 5. Leberpunktat des ]¢alles tta. (Abb, 4). Schwere Cytoplasmaver~nderungen mit Kernseh~digung

Erh6hung des Gesamt-EiweiBes. Je nach ~tiologie der Cirrhose war die Leberoberilaehe mehr unregeI- m/~l]ig und grob gehSckert bei den postheloatitischen Cirrhosen, mehr gleiehmaBig und rein gehSekert bei den toxisch bedingten Cirrhosen (KALKT). Im Leber- punktat fanden sieh zun~ehst die typisehen Ver~nderungen d e r Cirrhose, n~mlieh Bildung yon Pseudo- l~ppchen durch bindegewebige Zersehniirung, aus- gehend yon den Periportalfeldern. Dariiber hinaus zeigten alls F£11e eine erhebliehe Aktivitiit des Ent- ztindungsprozesses in Form einer starksn Zellinfiltra- tion der periportaten R~ume and einer Aktivierung der Capillarwandzellen. Es wurden jedoeh Besonder- heiten in der Art der Infiltratzellen vermil3t. Dagegen waren die SehKdigungen der Leberzellen im Sehnitt- pr~parat und im Hepatogramm sehr erheblieh und gingeli in den mneisten F~Ilen fiber das Malt dessen hinaus, was wit bei floriden eirrhotisehen Prozessen ohne Hyperprotein~tmie sehen. Die Leberzellen zeigten Mle Arteli der Seh~digung, Entmisehung des Proto- plasmas, Aufhellung, Verklumpung, tropfige Ent- misehung mit Vacuolenbildung, pflanzenzellartige Bilder mit Betonung der Zellmembran, Pyknose des Kerns, sehr oft Mehrkernigkeit der Leberzellen, h~ufiges Vorkommen mehrerer Kernk6rperehen, auf- f~llige Auspr~gung des Nueleolus, oft EiweiB-Koad- serrate rund um den Kern (Abb. 5).

Man kann daraus den SehluB ziehen, dab sieh histologiseh die F~lle von Lebereirrhose mit Hyper- protein~mie yon den fibliehen Cirrhosen nur insofern unterseheiden, als bei ihnen die Vergmderungen an

den Leberzelleli besonders ausgepr~gt sind, wie dies bei der engen Verkntipfung des EiweiBstoffwechsels mit der Leber ja nieht verwunderlioh ist.

Besprechung der Ergebnisse Zun~ehst ist bemerkenswert, dab entgegen der

fiblichen Meinung in unserem Material 11,3% der F/ille yon bioptiseh gesicherter Lebereirrhose einen erh6hteli Bluteiweifispiegel au~wiesen. Dabei war die J~tiologie dieser Cirrhoseformen in erster Linie post- hepatitisch, daliach toxisch und bili~r, also ein Ver- h~]tnis, wie das ~fir unser GesamtmateriM in der heutigeli Zeit yell ~TILDtIIlZT 15 besehrieben worden ist. Die F~,tIe unterscheideli sieh also ~Ltiologisch in keiner V~Teise yon den son~tigen Cirrhosen ohne Be- sonderheiten im EiweiBspektrum. Wenn wir die Gruppe I betrachten, dann l~Bt sieh das Verhalten der SerumeiweiBkSrper so erld~ren, dag im Verlauf der Besserung des Leberprozesses unter der Behand- lung die Leberze]le wieder zur vermehrten Albumin- synthese f~hig wird, dab aber die Aktiviti~t des reti- euloendotheliMen Systems (RES) mit vermehrter y-Globulinbfldung noch fortbesteht. Daraus resul- tiert darm eJne ErhShung des Gesamteiweiltspiegels. Wir glauben fibrigens, in dieser Art der Hyperprotein- /~mie bei Lebereirrhosen ein gtinstiges Zeiehen er- blicken zu kSnnen, deml alle diese F/ille hutten im weiteren Verlanf eine gute Prognose. Besonders ausgepr~gt ist dies in den F~llen Ko. und Ha. (Abb. 3 und 4).

Gruppe II l/~Bt sieh ebenfMls nieht sehwer deuten. Im Laufe eines akuten nekrotischen Sehubes der Cirrhose bzw. im Finalstadium des Leidens erlischt die Albuminbildung der Leber immer mehr, w~Lhrend eine enorme Aktivit/~t des Retieulums, vielleieht mit Bildung sines s10ezifischen Antik6rpers, wie LAU- na i l s 9 annimmt, zu einer extremen y-Globulinver- mehrung und damit zur ErhShung des Gesamt- eiwei.[3es ffihrt.

Die 5 F/~lle dsr Gruppe I I I lassen sieh abet weder auf die eine noeh auf die andere Art erkl~ren. Sie haben eine starks Sch~digung des Leberparenchyms und damit sins eingesehr~Lnkte Albuminssnlthese, sie haben eine starke Aktivierung des I~ES und damit eine vermehrte Produktion yon y-G]obulinen. Warum dies aber fiber Jahre himveg so gehen kann, ohne dab im ganzen ein wesentlieher Fortsehritt der Cirrhose rail Verseh]eehterung des Altgemeinzustandes eintritt, und warum diese y-Zaekeli einen mehr homogensn Eindruek maehsn, das verm5gen wit nicht zu sagen. Man ist daher beim Nachweis eialer Hyperprotein- gmie mit spitzer y-Zacke noeh keineswegs bereehtigt, ein Myelom anzunehmen, bevor man nicht eine Leberbiolosie durchgefiihrt hat. Bei der RSntgen- untersuchung des Skelets finder man ja nieht immer typisehe Mye]om-Herde, und in diesen F/~llen behilft man sich oft mit der Erkl/~rung, dab ein ,,diffuses Myelom" vorliege, Dies ist naeh unseren Unter- suchungen nicht berechtigt. So ist z. B. in dem yon FEIEREIS und SEI~I~T ~ mitgeteilten Fall einer unklaren Paraproteinose angenommen dal3 ,eine Lebercirrhose bei der fehlenden Urobilinogenurie, den normMen Leberfunktionsproben und der nicht typi- seheli (breiten) y-Globulinzacke entf/~llt". In solchen l~/~llen ist eins sichere Diagnose nut mSglieh, wenn man gleiehzeitig eine Leberbiopsie durehffihrt. Unsere

5g. 35, Heft 22 ~'. W. Se~ImD~ und E. WILDttIX%T: l-Iyperproteingmie und myelom&hnhche Serumeiweigbilder 1143 15. November 1957

Falle zeigen aber auch, im Gegensatz zu SOH~EDER- BA~r~12, dag die I-Iyperproteingmie bei Lebereirrhosen keineswegs auf die splenomegalen Formen besehrankt ist. Ansgesproehen splenomegale Formen haben wir unter nnseren Fallen nut 4. Die yon uns heraus- gestellte Gruppe I mit nieht wesentlieh verminderten Albuminwerten bei stark fiberhShten y-Globulin- werten entsprieht in der Art der SerumeiweiBver- sehiebung etwa den Fgtlen yon SOtINEI1)EI~BAUI~. Eine wesentliehe MilzvergrSBerung fehlt diesen jedoch samtlieh. Somit karm man ffir die Hyperproteinamie bei Cirrhose offensiehtlieh nieht alleine die verstarkte retieuloendotheliale Reaktion, kenn~lich an der Milz- vergr6Berung, verantwortlich maehen.

Dagegen zeigg unser Fall Ha. (Abb. 4) bei dem anlaglieh einer anfgnglichen Ultrazentrifugenunter- suehung eine leichte Vermehrung der Makroglobuline gefunden worden ist, daft es im Verlaufe einer Leber- eirrhose vor/ibergehend zum Auftreten yon Makro- globulinen kommen kann. Da diese im vorliegenden Fall mit v611iger Normalisierung des SermneiweiB- brides wieder verschwanden, ist der Beweis daffir geliefert, dab nicht eine beginnende Nakroglobulin- gmie WALI)ENSTROE?a, sondern ein passagerer Zustand vorgelegen hat.

Ftir die Erklgrung der Hyperproteinamie allgemein geben unsere Falle nut wenige Hinweise. Gruppe I und die beiden normalisierten Fglle zeigen, dab die Hyperproteinamie bei Lebereirrhosen als Ausdruck einer wieder in Gang kommenden Albuminbildung der Leberzelle bei noch vorhandener Aktivierung und damit vermehrter y-Olobulinbildung des I~ES ge- wertet werden kann. Besonders lehrreich ist hier vielleieht unser Fall Ko. (Abb. 3), bei dem es zu einem akuten Sehub der Cirrhose mit Hyperproteinamie naeh einer anderenorts durebgeffihrten Frisehzellenbehand- lung gekommen ist. Man kann durehaus diskutieren, ob bier nieht dureh die Stimulation des RES mit ver- starkter AntikSrperbildung unter dem EinfluB der injizierten Frisehzellen die vorfibergehende Hyper- proteingmie als Zeiehen der Hyperergie entstanden ist. DaB die Hyperproteinamie nur passager war, zeigt ja der weitere Verlauf mit spaterer v611iger Normali- sierung nieht nut des Gesamteiweiges, sondern aueh der Unterfraktionen. Es ware interessant, ob aueh in anderen Fallen von Frischzellenbehandlung solehe Hyperproteinamien auftreten und beobachtet worden sind. Die starke Sehadigung des Protoplasmas der Leberzellen kann keine Erklgrung geben. Wit wissen ja nieht, ob sie primar der Ausdruek der Eiweig- bildungsst6rung oder sekundar die Auswirkung der Dysproteinamie an der Leberzelle ist. Freilieh bilden sie sieh bei unseren Fallen im Verlauf der Besserung des Sernmdweil~bildes zurfiek, abet das besagt eben- falls niehts. Aus der bisweilen beobaehteten Vermeh- rung der Plasmazellen im Sternalpunktat kSnnen ~@ auf eine vermehrte Aktivitat des Retieulums sehlieBen, aber ob diese Plasmazellen der Bildungsort der vermehrten y-Globnline sind, ist ungewiB. Sehlieglieh weisen noeh die in einem Tell unserer Falle gefundenen durohaus homogenen 7-Zaeken daraufhin, dag zu- mindest im Eiweil3bild ein gleiehes Verhalten (und damit vielleieht aueh ein gleieher Bildnngsort) der Proteine bei diesen Fallen yon Lebereirrhose wie bei den ~Iyelomen anzunehmen ist. Es stellt sieh fiber- haupt damit das Problem, ob nieht ein Teil der

,,diffusen Myelome" primgr Fglle yon Lebereirrhose sind.

Nun erhebt sieh hier nattirlieh noeh die Frage, ob nicht die Paraproteinose das Primgre ist und die yon uns beobachteten Lebereirrhosen eine sekundgre Reaktion an dem Organ darstelIen, das mit dem Eiweil3stoffweehsel am meisten verknfipft ist. Dies glauben wir aber deswegen verneinen zu k6nnen, well z. B. diejenigen unserer Falle, bei denen die Differen- tialdiagnose gegenfiber dem Myelom am ehesten zu stellen war (Gruppe III), sgmtlleh sieher posthepa- titiseher Atiologie waren, sowohl hinsiehtlich der Anamnese wie aueh der Krankheitsentwieklung trod des laparoskopischen Leberbildes. Da es konstruiert erseheint, nun zwei yon einander unabhangige Krank- heiten anzunehmen, namlich Cirrhose-~Parapro- teinose, kommt man nieht an der Annahme vorbei, dab die Lebereirrhose tatsgehlich Serumeiweigbilder hervmTufen karm, die man bisher zum Tell als selb- standige St6rung des Eiweigstoffweehsels angesehen und sie mit, entspreehenden Diagnosen belegt hat.

Wit kommen also anhand unserer Beobaehtungen in der Frage fiber die Genese der Plasmaproteine, insbesondere der y-Globuline, aueh nieht weiter, lNir miissen aber festhalten, dab es nieh~ selten Fglle yon Lebereirrhose gibt, die vorfibergehend oder langer dauernd unter dem Bild der I-Iyper- und Dysprotein- amie verlaufen und damit ein N[yelom- oder Makro- globulinamie-glmliehes Krankheitsbild erzeugen kSn- hen. Dabei sind weder atiologiseh noeh im klhlischen Bitd besondere Merkmale dieser Cirrhosen mit H~Ter- proteingmie festzustellen. Es ist also danaeh zu fordern, in jedem Fall yon I-Iyperproteinamie und Dysprotein~tmie, in dem nieht dutch RSntgenunter- suehung Myelom-Herde naehgewieser, sind, eine Lapa- roskopie und gegebenenfalls Leberpunktion durehzu- fiihren, um eine Lebereirrhose als Ursaehe der Serum- eiweiBveranderungen auszusehliegen.

Zusammen/as.sung. Unter 310 bioptiseh gesieherten Lebereirrhosen der Jahre 1952--1956 fand sieh in 35 Fallen. eine Hyperproteingmie mit GesamteiweiB- weaken fiber 8,5g-% bis maximal 11,7g-%. Es werden 3 I-Iauptgruppen untersehieden: .1. Fglle, die im Verlauf der klinisehen Besserung einen normalen oder nur wenig erniedrigten Albuminspiegel haben, aber noeh eine starke y-Globulinvermehrung. 2. Falte, die diese Serumvergnderungen wghrend eines akuten dystrol?hisehen Sehubes ihrer Cirrhose oder prafinat aufweisen. Sie haben eine extreme y-Hyperglobulin- amie mit H3~albumingmie. 3. Falle mit langdauernder I-Iyperproteinamie, Hypalbuminamie und I-Iyper-~- Globulinamie mit spitzer hoher, myelom/*hnlieher y-Zaeke. Es werden augerdem 2 Falle mitgeteilt, in denen es im Verlauf der Cirrhosebehandlung einmal zu einer vSlligen, im anderen Falle zu weitgehender Normalisierung der vorherigen sehweren Serumeiweig- veranderungen mit I-Iyperproteinamie und y-Hyper- Globulinamie gekommen ist. Die m6gliehen Erkl/~- rungen ffir dieses Verhalten werden diskutiert. Es wird darauf hhlgewiesen, dab entgegen den bisherigen Mitteilungen in der Literatur keineswegs die splenomegale Cirrhose der typisehe Vertreter dieser Hyper- proteinamie ist. Es werden nieht nur Falle mit breiter heterogener y-Globnlinzaeke beobaehtet, sondern aueh solehe mit sehmaler, spitzer, myelomahnlieher y-Zaeke. Daraus wird die Forderung abgeleitet, bei Kranken

1 ] 4 4 Kurze wissensehafthche Mit~eilungen Klinisehe Woehenschrift

m i t H y p e r p r o t e i n g m i e u n d h o h e r sp i t ze r 7 -Zacke bei F e h l e n v o n M y e l o m h e r d e n im R 6 n t g e n b i t d s te t s eine L a p a r o s k o p i e u n d gegebenenfa l l s e ine L e b e r p u n k t i o n d u r c h z u f i i h r e n , b e v o r m a n ein , ,diffuses P]asmo- c y t o m " ann imrn t .

Literatur. x Bt~AUNSTEINER, H . , R . FALKNER, A. NEU- ~AYR u. F. PAKESCm Klin. Wsehr. 1954, 722. - - -~ CnSCn-KA, J. , E. I~ISSEL u. F. WEWALKA: Klin. Wschr. 1956, 907. - - a Essnn, H., J . A . HO~ST~ u. F . E . S e ~ L n ~ : Dtsch. med. Wschr. 1951, 112. - - a F n ~ I S , H., u. H. E. SEH~-~T: Klin. Wsehr. 1954, 998. - - ~ G~AS, J. , y W. SALZAm Meal.

clin. (Barcelona) 15, 169 (1950). - - s JoBs:r, H.: Med. Klin. 1956, 600. - - 7 KALK, H. : Cirrhose und Narbenleber, 2. Aufl. Stuttgaxt: Ferdinand Enke 1957. - - s LAUDAHN, G., U. H. g. LEZEmVE-JuNc: ~rztl . Forsch. 8,407 (1954). - -~ LAUDAmW, G. : Klin. Wschr. 1955, 851. - - ~0 SOHmDT, F .W. , u. E. WrLO- lc[IlgT; Noch nicht ver6ffentlicht. - - n Scm~ZDng~AUg, A.: ~Vien. med. ~Vsehr. 1956, 492. - - ~ Som-~m:D~Atr~, A.: Wien. med. Wschr. 1956, 492. - - ~ s SCHNEIDEI%BAUg, A.: Wien. reed. Wschr. 1954, 472. - - ~ WmDm~T, E. : Vortr. 6. Europ. Haematologenkongr. Kopenhagen 1957. - - 1~ W ~ n - m ~ , E.: h{ed. KILn. 1955, 1093. - - ~ W U ~ A ~ , F., u. C~m WU~Dn~Y: Die BluteiweiBkSrper des l~Iensehen, 2. Aufl. Basel: Benno Sehwabe & Co. 1952.

K U R Z E W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N PATHOLOGISCHER {~BERTRITT

VON SORBITDEHYDROGENASE INS BLUT BEI LEBERERKRANKUNGEN

Von U. GE~AC~

Aus der 3£edizinischen Klinik der Westf~lischen-Wilhelms-Universitg£ iu ~iinster (Direktor: Prof. Dr. meal. W. It. t t±vss)

(Eingegangen am 11. Oktober 1957)

Aktivit~tsbestimmungen menschlicher Serumfermente linden in der klinisch-chemischen wie kliniseh-diagnostisehen Literatur steigendes Interesse. Ftir zahlreiche Untersuchun- gen dieser Art konnten HAvss und Mitarb. jedoeh zeigen,

TabeUe 1. Aktivitgt der Sorbitdehydrogenase iu verschiedenen Geweben (Ratte)

Sorbit 4ehydrogenase-Aktivi tht i~ ~tM:ol Subs t ra tumsatz je 1 g

Frisehgewieht je Std

Leber . . . 210 Niere . . . 105 Herzmuskel 8 Skeletmuskel 1

Tabelle 2.

Name

M . H . D.W. g.M. N.E. G.U. F.P.

S . W , H . A . S . J .

D . H .

L. L. P.I~. K .A .

B.P~. W . J . S .H. B.T.

AktivitSt der Sorbitdehydrogenase im Serum bei verschiedenen Erkran- kungen im Vergleich zu Glutaminsdgure- und Milc~s&eredehydrogenase

: Alter

jat~nren

26 28 36 31 32 74

63 44 52

53

71 18 48

18 55

Diagnose

Hepatitis Hepatitis Hepatitis Hepatitis

Abortive Hepatitis Verschlul3ikterus

(Choledochusstein) Cirrhosis hepatitis Cirrhosis hepatitis H~moehromatose, Cirrhosis hepatitis Hgmochromatose, Diabetes mellitus Diabetes mellitus

Retieulumzell- Sarkom GrippMer Infekt

(8. Krankheitstag) Muskeldystrophie (EgB) Muskeldystrophie (ERB) Muskeldystrophie (ERB)

l:lerzinfarkt (5. Krankheitstag)

I I Aktivit~t ia ~$~[oI Substrat- ~ umsatz je lml Serum je Std

Se~l'u.m'lserum-[ Sor~it ~ I G l u t ~ m i n ' ~ Mileh---sa'ure- I lJnl- ~ Eisen ~ dehydro- i s~uredehy- dehydro-

r~bnm / in [ genase drogenase genase o y-% . . . . . . . . . . . . . . .

me- % / [ Normal- Normal- Normal- | [ bereich bereieh- bereich

<o,0_2 L

13,0 308 0,36 0,37 12,3 12,6 181 0,59 0,40 13,3 2,42 122 0,29 9,3 212 1,01 0,31 6,8 0,6 128 < 0,02

11,8 83 < 0,02 2,76 < 0,02 0,57 < 0,02

0,64 187 < 0,02 0,23 3,84

1,26 < 0,02 0,10 6,79 0,5 < 0,02

< 0,02

(HA~ss) als unspezffische Mitreaktionen aufzufassen sind und keinen organspezifischen Charakter haben.

Von prinzipiell anderer Bedeutung erseheint uns deshalb die Aktivit~tsmessung so]chef Enzyme, die normMerweise nieht im Blutserum vorkommen, sondern vorwiegend auf ein einzelnes Organ beschr/inkt sind, und die erst nnter gewissen pathologischen Ver~nderungen eben dieses Organes in die Blutbahn tibertretem

Als Beispiel fi~ ein derartiges Enzym besehreiben wir in dieser Mitteilung die Sorbitdehydrogenase, die naeh HOFJr- ~ A ~ - O s T E ~ O F in den Lebera Mler bisher untersuchten S~ugetiere naehgewiesen werden konnte, wogegen andere Gewebe, bis auf die GenitMorgane (WILLIA~s-AsgMA~ und BANKS), nur wenig oder keine Sorbitdehydrogenase zu ent- hMten scheinen. ])as Enzym katalysiert die Reaktion

Fructose + DPNH~ @ Sorbit q- DPN L Die Aktivit~t des Fermentes wurde im optisehen Teat

nach WA~BU~G mit Fructose Ms Substrat in 0,2 m Tri~thanol- aminpnffer (PH 7,4) auf Grund der Extinktions~nderung bei 366 m~ bestimmt (HonzE~, H ~ - und SCJ=t~EIDEI~). ~Die Ferlnentaktiviti~t ist ausgedrtiekt in y.MoI Substratumsatz je 1 ml Serum je Std. Werte unter 0,02 ~Mol Substratumsatz je 1 ml Serum je Std sind im optischenTest nur ungenau fal3bar; lieg sieh im Serum keine Sorbitdehydrogenase naehweisen, wurde desha.lb start 0 der Ausdruck < 0,02 p.Mol gew~hlt.

Fiir die Untersuehung yon Ge- webe wurden Proben in iso- to,fischer KC1-L5sung homogeni- siert und mit 25000 × g zentri- fugiert. Der so gewonnene Idare Extrakt kann direkt in den optisehen Test eingesetzt werden.

Tabelle 1 unterriehtet tiber eJgene Versuehe zur Organver- teilung der Sorbitdehydrogenase bei der Ratte: Hohe Enzymkonzen- trationen fanden sich in der Leber, wesentlich geringere in der Niere (s. aueh BLAKLEY) ; keine Aktivit~t war in Herz- und Skeletmusku- latur megbar. Orientierende Be- stimmungen an 24 Std post mortem entnommenem mensehliehen Ge- webe ergaben eine ghnliche Ver- teilung des Fermentes in Leber, Niere, Herz- und Skeletmuskel. Tabei]e 2 zeigt, dab Sorbitdehydro- genase nieht im menschlichen Normalserum, wohl aber im Serum yon Hepatitiskranken naehzuweisen war. Eine abortive Hepa- titis fiihrte ebensowenig wie die

0,16 72,1 Lebereirrhose und ein VersehluB- ikterus (Einzelfall) zu einem ~ber-

0,19 13,4 t r i t t yon Sorbitdehydrogena~se ins 0,10 25,3 Blur. Von den iibrigen Unter-

< 0,02 14,3 suchten sind besonders die Pa- 0,23 tienten mit Erbscher Muskel-

dystrophie bemerkenswert, deren 29,1 Serum trotz sehr starker Aldolase-

vermehrung /Pat. W. J . 135 mm a, Pat. B. R. 68 mm a FDP-SpMtung je 1 ml Serum je Std. - - NormMwert bis 8 ram ~. 22,4 mm ~ = t ~ o l FDP) keine Sorbitdehydrogenase enthielt.

Auch Glutamins~uredehydrogenase ist in mensehlichen NormMseren nieht vorhanden (s. aueh HEss nnd G ~ ) und

< 0,02 < 0,02 < 0,02

< 0,02

dab Aktivitatsi~nderungen, wie sie bei versehiedenen Kr~nk- heitsabl/~ufen eintreten, im Rahmen des , ,akuten Syndroms"

Abkfirzungen: DPNH~ bzw. DPN ist reduziertes bzw. oxydiertes Diphosphopyridinnucleotid. FDP = Fructose-l,6-diphosphat.