LES FAMILLES THERAPEUTIQUES

Véronique Viot-Blanc Hôpital Lariboisière

PLAN

Les hypnotiques « non-BZD »Les BZDLes autres L’avenirLa consommation en France

LES RECEPTEURS GABA

Type 1 sédation SNCType 2 anxiolyse (hippocampe, moëlle épinière, striatum) Type 3 (cervelet)

anticonvulsionmyorelaxationamnésiantdépendance

Complexe supramoléculaire GABAA-BZD

Philip G. Janicak, MD (Chicago)

• BZD binding site is on GABAA subunits

• Most benzodiazepines bind nonselectively to GABAA subunits

• Zolpidem and zaleplon bind more selectively to GABAA1a subunits

BzRA Mechanism of Action

Landolt HP, Gillin JC. CNS Drugs. 2000; Lunesta PI. 2005; Mendelson WB, et al. Sleep Med Rev. 2004.

Site de liaison BZD: GABA A Site de liaison BZD: GABA A

Site de liaison «Site de liaison « ZZ »: GABA »: GABA A1aA1a

Agonistes GABA partielsAgonistes GABA partiels

GabaGabaMuscimolMuscimolBicucullineBicuculline

BZDBZDB B carbolinescarbolinesimidazopyridinesimidazopyridines

Canal chloreCanal chlore

LES RECEPTEURS GABA LES RECEPTEURS GABA -- 22

Agonistes des recepteurs à BZD (BZD + zolpidem, zopiclone, zaleplon)

Efficace dans le traitement de l’insomnie à court terme Pas d’étude à long terme (sauf eszopiclone)Effets indésirables

sédation diurne résiduelle altération cognitive incoordination motrice, dépendance , rebond d’insomnie

Effet moindre pour les plus récents en raison des demi-vies courtesPas de problème majeur d’abus Besoin d’études sur les effets à long terme

ZOLPIDEM (Stilnox et génériques) 10mg

ImidazopyridineGrande affinité in vitro pour les BZD1 (ou omega 3)Absorption plus lente (2,5h)Pas de métabolite actifDemi-vie d’élimination courte (2,5 à 3h)Idéal pour l’insomnie d’endormissementRebond d’insomnie intra-nuit? Peu d’effets résiduelsPeu d’effets indésirables

ZOPICLONE (Imovane + génériques) 7,5 mg

Cyclopyrrolonese fixe sur les récepteurs BZD de façon non spécifiqueabsorption rapide (0,5 à1,5h)un métabolite actif (desmethyl-Z)demi-vie d’élimination 3,5 à 6harchitecture de sommeil peu modifiée (SP)SOL augmenté la première nuitmoindre rebond à l’arrêt qu ’avec les BZDmoins d’effets résiduels sur la vigilance diurnelaisse parfois un goût désagréable

Les benzodiazépines

Molécule Spécialité Demi-vieNitrazépam MOGADON 23 hEstazolam NUCTALON 24 hFlunitrazépam ROHYPNOL 19 hLoprazolam HAVLANE 8 hLormétazépam NOCTAMIDE 10 hTémazépam NORMISON 8-10 hTriazolam HALCION 3 h

BENZODIAZEPINES« NON HYPNOTIQUES »

Effet anxiolytique, y compris diurnebromazepam (Lexomil),lorazepam (Temesta) oxazépam (Seresta )clonazepam (Rivotril)

LES EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL

Effet anti-éveil Inhibition transitoire du SPInhibition du sommeil à ondes lentesAugmentation du stade 2 Micro architecture:

augmentation en nombre et en durée des fuseauxaugmentation des fréquences rapides

EFFETS INDESIRABLES DES BZD

Rebond d’insomnie ou d’anxiété à l’arrêt (cauchemars, réveil prématuré pour les demi-vie courtes)Sevrage: (irritabilité, céphalées, nausées, crises convulsives, hyperesthésie sensorielle...) - immédiat,

retardé (3 à 8 jours)ou absent

Caratéristiques pharmacocinétiques

Ralentissement du métabolismeAllongement de la demi-vieAccentuation des effets résiduelsRisque d’accumulation et de surdosage

L ’apparition et la durée de l ’amnésie varient en fonction du produit

rapidité d ’absorptionvolume de distributionlipophilie

Temps

Concentration plasmatiqueTmax

EFFETS INDESIRABLES DES BZD

Effets résiduels sur la vigilance diurne Ataxie et chutes chez le sujet âgé (mortalité?)

(H. Allain drugs and aging, 2005)

Altérations mnésiques

EFFETS RESIDUELS

Conduite automobileChute, fracture de hancheTroubles cognitifs, mnésiques

5535 patients sous hypnotiques et 2318 sous placeboIncidence de la dépression 2% sous hypnotiques et 0.9% sous placebo (p<0.02)4-6 semaines? Kripke BMC psychiatry 2007

ANTIDEPRESSEURS

Utilisation dans l’insomnie en augmentation (trazodone: effet sédatif et amélioration des paramètres de sommeil à court terme) Pas d’études en chronique Doxépine efficacité démontrée 4 semainesAmytryptiline, mirtazapine , miansérine ???Effets indésirables ? rapport bénéfice /risque?Relation dose –réponse?

ANTIDEPRESSEURS SEDATIFS

Tricycliquestrimipramine (Surmontil)amitryptline (Laroxyl)doxépine (Quitaxon)

Autresmiansérine (Athymil)mirtazapine (Norset)NEFAZODONE (Serzone) non disponible

IRSIRSfluvoxaminefluvoxamine ((FloxyfralFloxyfral))paroxétineparoxétine ((DeroxatDeroxat))venlafaxinevenlafaxine ((EffexorEffexor))sertralinesertraline ((SeropramSeropram, , seroplexseroplex))

Aucune indicationAucune indicationPas ou peu d’étudesPas ou peu d’études

Antidepresseurs

Incidence de la Somnolence/Sedation en aigu

05

10152025303540

mirtaz

epine

venla

faxine

paroxe

tine

nefazo

donecit

alopram

sertr

aline

fluoxe

tine

bupro

pion

% o

f pat

ient

s A

D -

PLO

PDR 2001: Incidence on Active (AD) – Incidence on Placebo (PLO)

ANTIDEPRESSEURS UTILISES COMME HYPNOTIQUES

Dans l’insomnie non dépressive, à petites doses de produits sédatifsAbsence d’études Avantages: pas de dépendance? pas de tolérance?Effet à long terme ?

EFFETS INDESIRABLESSUR LE SOMMEIL ET LA VIGILANCE

Troubles du comportement en SP (IRS) durables: 14 moisApparition ou aggravation d’un SJSR ou MPMBruxisme (venlafaxine, fluoxétine, sertraline)Suppression de la tumescence pénienne nocturneEffets résiduels diurnes en début de traitementTroubles cognitifs liés au profil anticholinergique (glaucome, HBP)Rebond d ’insomnie à l ’arrêtCauchemars à l’arrêt (rebond de SP)Fragmentation du sommeil (IRS)Réduction de la quantité de SP

ANTIHISTAMINIQUES

Moins de troubles mnésiquesFaible dépendanceAltération résiduelle de la vigilance possibleEffets anticholinergiques (troubles cognitifs, confusion, glaucome, HBP)

HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg • Anxiolytique à 50 mg/j avec effet rémanentà 3 mois• Peu d’effets sur les fonctions cognitives • Bon effet subjectif

PHENOTHIAZINES

DOXYLAMINE (Donormyl, 15 mg) (Méréprine, 6,5mg) sans ordonnanceALIMEMAZINE (Théralène)NIAPRAZINE (Nopron)

PROMETHAZINE (Phénergan) pas de modification du SOL, effet modéré sur le SPACEPROMETAZINENoctran 10 (+acépromazine + clorazépate =tranxène)Mépronizine (+méprobamate)

LES PLANTES(passiflore, valériane, aubépine...)

SANS PHENOBARBITALCraetegol EuphytoseLénicalm Sympavagol

Indication I légèresIndication I légèresPas d’étudesPas d’études

Quelques chiffres en 2002…

Plus de 35 millions de boîtes d’hypnotiques ont été remboursées (+1.8%)8.8% de la population a pris un hypnotique au moins une fois dans l’année et 3,7% les prennent de façon régulière Le psychotrope le plus prescrit est le zolpidem (14 millions de boîtes). C’est le 5ème médicament le plus prescrit en France

La France en tête de la consommation d’hypnotiques

0

2

4

6

8

10

12

14

US Europe

doseunitaire/Hb

Consommation d'hypnotiques, en France, exprimée en DDD pour 1000 personnes/jour. Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006

5,3 4,9 4,8 4,6

28,3 28,2 27,8 27,7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2002 2003 2004 2005

Hypnotiques à 1/2 vie longue ou interm.Hypnotiques à 1/2 vie courte

Consommation mensuelle d'anxiolytiques et d'hypnotiques, (données corrigées du nombre de jours ouvrables dans le mois). Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65jan

v-04

févr-0

4

mars-

04

avr-0

4

mai-0

4

juin-

04

juil-0

4

août-

04

sept-

04

oct-0

4

nov-0

4

déc-0

4

janv-0

5

févr-0

5

mars-

05

avr-0

5

mai-0

5

juin-

05

juil-0

5

août-

05

sept-

05

oct-0

5

nov-0

5

déc-0

5

ddd/

1 00

0 bé

néfic

iaire

s/jo

ur

AnxiolytiquesHypnotiques

Répartition de la population selon le nombre de boites consommées dans l’année. Source : CNAMTS-DSES. Octobre 2006

n* % n* % une boite 3,2 32,7% 0,9 17,8%

2 ou 3 boites 2,0 21,1% 1,2 24,4%4 à 10 boites 2,2 22,8% 1,2 25,6%

11 et plus 2,3 23,4% 1,5 32,2%9,6 4,8

* en millions de personnes traitées; estimation à l'ensemble de la population française

Anxiolytiques Hypnotiques

Part de la population protégée ayant consommé au moins 4 boites d'hypnotiques en 2005

Source : Données du Régime général. CNAMTS-DSES. Octobre 2006

0,1%0,6%

1,7%

3,3%

5,6%

6,9%

9,9%

14,4%

12,4%

0,0% 0,1% 0,8%

2,4%

5,1%

8,7%

10,9%

17,6%16,8%

14,7%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

18,0%

20,0%

0 à 9 ans 10 à 19 ans 20 à 29 ans 30 à 39 ans 40 à 49 ans 50 à 59 ans 60 à 69 ans 70 à 79 ans 80 à 89 ans 90 ans etplus

Hommes Femmes

Alcool et hypnotiquesFemmes

Hommes

Médicaments du futur

Phase 1Phase 1Phase 1

Phase 2

Phase 3

Marketed

MelatoninMelatoninagonistsagonists

Extra Extra synapticsynapticGABAGABAA4 A4 agonistagonist

HH11 agonistsagonists

5HT5HT2A2A agonistsagonists

BotanicalBotanical

NO NO MimeticMimetic

GABAGABAA2 A2 delta ligandsdelta ligandsDopamine D2 Dopamine D2 receptorreceptor agonistagonist

OrexinOrexin agonistagonist

GABAGABAA A partial partial agonistagonist

GABAGABAA2 A2 modulatorsmodulators

5HT5HT77 agonistsagonistsRamelteon

Circadin

Eszopliclone

Zolpidem MR

Indiplon MR

Zaleplon CR

Pregabalin

Gabitril

GATGAT--1 transport 1 transport inhibitorinhibitor

Gaboxadol

S mirtazapineEplivanserin

Phase 1

D’après G. D’après G. HajakHajak

CE QUI N’EST PAS SORTI EN FRANCE ….

Nefazodone (dérivé de la trazodone) qui ne modifie pas l’architecture du sommeil, co-prescrit avec les IRS NONZaleplon (pyrazolopyrimidine) (DV 1h) prise en cours de nuit sans effets résiduels NONZolpidem MR NON

Nouveaux hypnotiques

Ramelteon (Rozerem ) Takeda agoniste des récepteurs MT1 et MT2 difficulté d’endormissement , indiqué dans l’insomnie chronique 8 mg (FDA approval)CircadinEszopiclone (Lunivia, Sepracor, GSK)Zaleplon MRIndiplon (Pfizer)Gaboxadol (Lundbeck) agoniste direct GABA A Phase III codevp MSD

Circadian CycleLa mélatonine La mélatonine

SCN Pineal Gland

Claustrat B, et al. Sleep Med Rev. 2005.

The “Sleep Gate”La mélatonine ouvre la porte du sommeilLa mélatonine ouvre la porte du sommeil

Lavie P. Annu Rev Psychol. 2001; Graphic adapted from Kilduff TS, Kushida CA. 1999 and Kennaway DJ, Voultsios A. J Clin Endocrinol Metab. 1998.

Ramelteon (Rozerem)agoniste des récepteurs MTindiqué pour les difficultés d’endormissement, efficacité démontrée à long termenon métabolisé par CYP P4503A4)

n=829 >65

Nouveaux hypnotiques

Circadin

Mélatonine longue durée d’actioninsomnie primaire à court termedu sujet de >55 ans

EI dorsalgies, pharyngite, fatigue

Efficacité à long terme:eszopiclone (3 mg)

Latence d’endormissement Veille IS

TST

Eszopicloneétude RC vs placebo croisé 10<IAH<40Rosenberg & al SM 2007

Etude RC Indiplonagoniste des R BZD, dv 1.5h, chez n=358 65-80 ans; groupes parallèles pendant 2 semaines Walsh et al Sleep Medicine 2007% répondeurs LSO<45 min

PLACE DES MEDICAMENTS DANS LE TRAITEMENT DES INSOMNIES

Véronique Viot-Blanc Hôpital Lariboisière

LES PRINCIPES DU TRAITEMENT

CARACTERISTIQUES DE L’HYPNOTIQUE IDEAL

Induire rapidement le sommeilMaintenir le sommeil jusqu’au leverEviter les éveils et/ou permettre un réendormissement rapideRespecter l’architecture et la composition du sommeilNe pas provoquer de dépendance pharmacologiqueNe pas provoquer de rebond d’insomnie à l’arrêtConserver son efficacité à long terme (tolérance)

L’HYPNOTIQUE IDEAL (suite)

Pas d’effets résiduels diurnes sur la vigilancePas de toxicité à fortes dosesPas (ou peu) d’interactions médicamenteusesBonne tolérance cliniquePas de perturbation des fonctions cognitives en particulier mnésiquesPas d ’aggravation du SAS et des BPCO

Et aussi…

Correction des dyssomnies et parasomniesEfficace quelle que soit la causeEfficace quelle que soit l’âgeRespect de la phénoménologie du sommeil

OU AGIT L’HYPNOTIQUEOU AGIT L’HYPNOTIQUE ??

facteurs predisposantsfacteurs précipitantsfacteurs perpetuants

Pre-clinical Onset Short-term ChronicCOURSE

SEVERITE DEL’INSOMNIE

Thresholdseuilseuil

Spielman AJ, et al. Psychiatr Clin North Am. 1987.

Facteurs prédisposants

Hyper éveilÉmotionnelCognitif Physique

Faible « pression » homéostatique du sommeil

Jiva TM. Sleep Rev. 2003.

FACTEURS PRECIPITANTS

Maladie psychiatriqueMaladie physique (RGO, douleur…)MédicamentsAlcoolTravail posté Évènement stressant

FACTEURS PERPETUANT

Vie sédentaireMauvaise hygiène de sommeil

Horaire de coucher et de lever irréguliersSiestes longuesActivités au lit (regarder le TV, manger…)Excès de caféine Activités trop tardives

Préoccupations excessives concernant le sommeil

PRINCIPE GENERAL DE LA PRESCRIPTION

La dose la plus faible La durée la plus courteAnticiper sur la fin du traitementRespecter les doses recommandées chez le sujet âgéCI chez le SAS non traité, attention chez les obèses

Peut-on adapter le traitement au type clinique d’insomnie

Insomnie d’endormissement DV courteRéveils en cours de nuit ou prématuré DV intermédiaireInsomnie avec anxiété associée, DV longueSi vigilance nécessaire au réveil DV courte

(aucune étude)

QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE REACTIONNELLE? traiter

Evaluer la séverité (durée, fréquence)Evaluer le retentissement dans la journéeRechercher une cause curable: douleur...Prescrire un hypnotique si nécessairePour une durée brève et une dose faibleAnnoncer la fin du traitementPrévoir une diminution progressive si besoin

Arrêté du 7 Octobre 1991: prescription limitée à 28 jours , renouvelable

QUE FAIRE DEVANT UNE INSOMNIE CHRONIQUE? Evaluer

Rechercher une pathologie anxieuse ou dépressiveRechercher une pathologie spécifique du sommeilRechercher une pathologie médicale susceptible de provoquer, d’aggraver ou d’entretenir l’insomnieRechercher les traitements à risque...Rechercher les habitudes de vie inappropriées

INSOMNIES AVEC COMORBIDITE: TRAITER LA PATHOLOGIE ASSOCIEE

Chronicisation de la prise

évènement

Insomnie transitoire

Retour à la normale

Endormissements parfois difficiles= inquiétude justifiée

Renforcement de la crainte

Conditionnement négatif au coucher

INSOMNIE PSYCHOPHYSIOLOGIQUEPERSISTANTE

Inquiétude lors du coucher Perte de confiance dans le sommeil

LE REBOND D’INSOMNIEou comment chroniciser une insomnie transitoire

Prise d’hypnotique durant plusieurs semaines: tolérance?,Augmentation des doses pour maintenir l ’efficacité (l ’insomnie persiste) Ou bien le sommeil reste bon (l ’insomnie a disparu?)

Si arrêt brutal: rebond d’insomnieDépendance pharmacologique: Reprise du traitement puisque l’insomnie persisteDépendance psychologique avant un nouvel essai d ’arrêt: appréhension du retour de l’insomnie, perte de confiance dans le sommeil

Nouvelle tentative d’arrêt, nouvel échec...

LE REBOND D ’INSOMNIE

Réapparition de l ’insomnie à un niveau pire qu ’avant le traitement Durée: fonction de l ’ancienneté de la prise (1 mois /6 mois, 3 mois /12 mois)Rebond d ’anxiété associé possibleLes patients à surconsommation d ’hypnotiques sont souvent déprimés

Le cercle vicieux du rebond

évènementInsomnie transitoire

Retour à la normale

Rebond d’insomnie= inquiétude justifiée

Renforcement de la crainte

Cognition erronée:L’insomnie persiste

Chronicisation de la priseChronicisation de la prise

Inquiétude lors du coucher Tentative d’arrêt

Aménager l’arrêt du traitement

Diminution progressive par 1/4 de cp par semaineSevrage sous paroxétine (F.Goldenberg) ou AD sédatif

QUE FAIRE QUAND LE TRAITEMENT SE PERENNISE ?

Un traitement intermittent (schéma fixe)Un traitement à la demande (pro re nata): quelques jours par semaine selon le souhait du patientUn traitement symbolique: résultat d’une diminution progressive réussie mais incomplète (2 à 3 gouttes)Situation bloquée: le patient dort bien et ne veut pas arrêter.Savoir attendre le moment favorableSituation qui se dégrade: les doses usuelles ne suffisent plus: réevaluation complète de la situation

LE TRAITEMENT CONTINU

Aucun traitement n’a cette indication en FranceAux US

Eszopiclone (Lunesta) énantiomère de l’ImovaneRamelteon (Rozerem) dans les insomnies d’endormissement

Variabilité du mauvais sommeil

Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389

Intérêt du traitement PRN

Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–3

QUE TRAITE-T ’ON?Ou les paradoxes de l ’insomniaque

Il existe des différences entre la réalité polysomnographique du sommeil et la plainte du patientNon traité

Surestimation de l’endormissement, sous-estimation du temps de sommeil total et des éveilsAgnosie du sommeil

TraitéSurestimation de la qualité du sommeil sous traitement (effet amnésiant?)Perlis et al. 1997, 6:179-188

L’effet placebo existe

Perlis et al. Sleep Medicine Reviews (2005) 9, 381–389

Et se maintient…Et se maintient…

FAUT-IL TRAITER?

Insomnie facteur de risque pour la dépressionLes rechutes dépressivesLa morbidité cardio-vasculaireAltère la QdVAugmente l’absentéisme et diminue les peformances(Kupperman 1995) En particulier la mémoire et la concentrationDiminue la capcité à gérer les frustrations

(Roth & Ancoli-Israël, 1999)Coût sociétal indirect 50 milliards de dollars (accidentologie VS. 15 de coût direct (Stoller 1994)

CONSENSUS 2001Roth et al. Int J Pract 2001;55:42-52

Préférence au traitement combiné (pharmaco + comportemental)Approche individualiséeTraitement à la demande ou intermittent (zolpidem dans l’insomnie transitoire est actuellement le seul hypnotique à disposer de cette indication)

NIH état de l’art 2005

Manque de consistence des variables d’évaluationVariabilité en durée et sévérité de l’insomnieNature de l’effet à évaluerInteraction avec les troubles médicaux et psyDurée des études limitéeManque de données concernant l’arrêt du traitement

Recommandations HAS 2007

Privilégier les demi-vies courtes témazépam (Normison), loprazolam (Havlane) lormétazépam (Noctamide)La dose la plus faible possible (respecter les demi-posologies chez le sujet âgé: Zolpidem 5mg, Zopiclone 3.5mg, )La durée la plus courte possibleEviter les anxiolytiques