Leucemii acute

Leucemiile acute sunt afecţiuni neoplazice în care este afectată capacitatea de maturare, continuând să prolifereze fără control numai anumiţi precursori foarte tineri ai unei linii celulare. Proliferarea acestor celule numite şi «blaşti» poate aparţine liniei mieloide, apărând leucemiile acute mieloblastice (LAM) sau liniei limfoide, generând leucemiile acute limfoblastice (LAL). Iniţial proliferarea are loc la nivelul măduvei hematogene, unde celulele blastice vor înlocui rapid celulele medulare normale (eritrocitară, granulocitară şi trombocitară). Pe măsură ce măduva este invadată de aceste celule blastice, ele vor apare şi în sângele periferic şi rapid vor fi infiltrate şi alte organe, cum sunt ficatul, splina, ganglionii limfatici, sistemul nervos central, pielea, mucoasele şi celelalte viscere.

Se pot astfel contura două mari grupe de manifestări legate de:

a. înlocuirea celulelor medulare normale: anemia, granulocitopenia (generatoare de infecţii) şi trombocitopenia (responsabilă de unele manifestări hemoragipare);

b. infiltrarea celorlalte organe.

Etiologia acestor boli este necunoscută, dar ar putea interveni radiaţiile ionizante, virusuri oncogene, produse chimice sau/şi factori congenitali şi genetici.

Principalul eveniment fiziopatologic în leucemiile acute este blocarea maturării dincolo de nivelul mieloblastic sau promielocitar în LAM şi de cel limfoblastic în LAL. Diagnosticul se bazează pe demonstrarea existenţei celulelor leucemice anormale în măduvă, sângele periferic sau ţesuturile extramedulare. În unele cazuri de LAM malignizarea este cantonată la nivelul celulelor foarte puţin diferenţiate, încât atât linia granulocitară, cât şi cele eritrocitară şi trombocitară sunt produse de aceeaşi clonă celulară malignă. La alte cazuri malignizarea se produce la nivelul unui precursor oarecum diferenţiat, încât numai seria granulocitară şi monocitară devin maligne, în timp ce precursorii hematiilor şi trombocitelor rămân normali. Un grup de cercetători au pus la punct clasificarea Franco-Americano-Britanică (FAB) a leucemiilor acute:

Leucemii acute mieloide

M0: leucemia acută nediferenţiată;

M1: leucemia acută mieloidă cu diferenţiere minimă;

M2: leucemia acută mieloblastică;

M3: leucemia acută promielocitară;

M4: leucemia acută mielomonocitară;

M5: leucemia acută monocitară;

M6: eritroleucemia;

M7: leucemia acută megacariocitară.

Leucemii acute limfatice

L1: leucemia acută limfoblastică - varianta copilului;

L2: leucemia acută limfoblastică - varianta adultului;

L3: leucemia acută limfoblastică Burkitt-like.

Tipul L1 de LAL se caracterizează prin prezenţa unor celule mici şi foarte omogene, cu membrana nucleară regulată şi un nucleol mic. În tipul L2 celulele sunt mai mari, cu un raport nucleo-citoplasmatic inferior, nucleol mic şi cu un pleomorfism mai mare. Tipul L3 are celule cu vacuole citoplasmatice şi mari vezicule nucleare bazofile, asemănătoare celor din limfomul Burkitt. La peste 90% din cazurile cu LAL limfoblaştii leucemici conţin o enzimă nucleară terminală, deoxinucleotidiltransferaza, care este prezentă numai la 20% din LAM. Aproximativ toate LAL cu originea în celulele B exprimă antigenul CD19, LAM antigenul CD33 şi ambele tipuri de leucemii acute antigenul CD34, marker al celulei stem hematopoietice. Aproximativ 60% din cazurile de LAL exprimă un antigen «comun» numit CALLA («common acute lymphocytic leukemias antigen»).

La majoritatea cazurilor de leucemii acute simptomatologia a apărut în ultimele 3 luni. Primele manifestări sunt legate de anemie, sângerări, infecţii şi hipoperfuzia organelor vitale, în special plămânul şi creierul. Starea generală a bolnavilor se alterează rapid, în câteva săptămâni. Febra, cu orice caracter semiologic este de obicei dată de infecţii, dar poate fi justificată şi de procesul neoplazic în sine. Paloarea este intensă, cu toate manifestările asociate (dispnee, cefalee, palpitaţii, ameţeli, astenie). Sindromul hemoragipar este dat de trombocitopenie (echimoze, purpură, sângerări la nivelul mucoaselor etc) sau de afectarea coagulării, prin coagulare intravasculară diseminată. Infecţiile cu orice localizare (cutanată, pulmonară, renală ctc) şi germen sunt date de scăderea numărului neutrofilelor circulante. Hepatosplenomegalia prin infiltraţie leucemică şi limfadenopatia generalizată sunt prezente la majoritatea cazurilor cu LAL şi numai la puţini bolnavi cu LAM.

Leucemiile acute au infiltraţii extramedulare şi la nivelul pielii, plămânului, rinichiului, nazofaringelui, ochiului, gingiilor, gonadelor şi sistemului nervos. Infiltraţia cu celule neoplazice din spaţiul subarahnoidian produce meningite leucemice sau cea de la nivelul parenchimului cerebral, diverse paralizii de nervi cranieni sau tulburări de conştienţă.

Datorită expansiunii masei celulare tumorale de la nivel medular, apar dureri osoase, cu leziuni osteolitice foarte rare. Probele de laborator necesare pentru diagnostic sunt hemograma şi examenul măduvei prin puncţie sau biopsie osoasă. Anemia este severă, cu reticulocitoza foarte scăzută, deoarece este dată de aplazia medulară. Trombocitopenia este obişnuită, frecvent coborând la valori sub 20000/mmc. Jumătate din cazurile de leucemii acute au numărul leucocitelor între 5000 şi 50000/mmc, un sfert peste 50000/mmc şi restul sub 5000/mmc. Dacă în fazele iniţiale blaştii leucemici nu sunt găsiţi în sângele periferic, în evoluţie ei apar rapid, procentajul lor atingând valori mari, alături de scăderea celulelor normale. Între aceste celule blastice foarte tinere şi cu anomalii histologice şi elementele adulte lipsesc formele intermediare, aspect numit hiatus leucemic.

Măduva osoasă este cu celularitate bogată, dar 30-100% din aceste celule sunt blaşti leucemici, formele celulare normale şi etapele intermediare de maturare fiind mult diminuate sau chiar dispărute.

Sindroamele mieloproliferative cronice

Sindroamele mieloproliferative cronice reprezintă procese patologice neoplazice ale clonelor celulelor hematopoietice care afectează liniile celulare mieloide (eritrocite, granulocite şi trombocite), rezultând o supraproducţie de elemente celulare relativ mature, cu sau fără displazii morfologice. Pe baza tipului de celulă mieloidă proliferată predominant, în acest grup sunt incluse policitemia vera, leucemia granulocitară cronică, metaplazia mieloidă cu mielofibroză şi trombocitemia esenţială.

Policitemia vera

Policitemia vera (boala Vaquez) este o boală mieloproliferativă caracterizată printr-o creştere susţinută şi persistentă a numărului de hematii, hemoglobinei şi hematocritului. Boala este o leziune autonomă care nu este dată sau controlată de eritropoietină.

Boala are incidenţă maximă înjurul vârstei de 60 de ani, afectând în mod egal ambele sexe şi în special populaţiile albe. Debutul este insidios şi progresiv, boala fiind frecvent descoperită cu ocazia apariţiei unei complicaţii sau la efectuarea unei hemograme. Primele simptome sunt de obicei oboseala şi cefaleea, ocazie cu care se descoperă la 75% din cazuri hepatosplenomegalia.

Culoarea roşie-violacee (eritroza) a tegumentelor şi mucoaselor se observă în special la faţă (buze, nas, menton, obraz, urechi), gât şi extremităţi, jumătate din cazuri prezentând şi un prurit cutanat rebel, accentuat de căldură. Manifestările cardiovasculare se limitează de obicei la o hipertensiune arterială moderată, cu volumul cordului şi debitul cardiac normale.

Hipervâscozitatea şi încetinirea fluxului sangvin, în condiţiile unei poliglobulii, determină apariţia trombozelor arteriale sau venoase în diverse teritorii. Frecvent sunt prezente dureri epigastrice date de un ulcer gastric, responsabil uneori de hemoragiile digestive superioare. Pot apare infarcte enteromezenterice sau un sindrom Budd-Chiari. Datorită hiperviscozităţii sangvine sunt prezente cefaleea, vertijul, insomniile, amauroza, pierderile de cunoştiţă sau chiar deficite motorii tranzitorii. La examenul fundului de ochi se observă vasele dilatate, neregulate, roşii-purpurii şi uneori tromboza arterei centrale a retinei. Trombozele sau hemoragiile în teritoriul cerebral determină deficite neurologice durabile. Datorită hiperuricemiei care apare, sunt prezente crizele de gută sau/şi colicile renale.

Hemograma efectuată evidenţiază elementele caracteristice pentru diagnostic

1. Numărul hematiilor este crescut de obicei până la 7-10 mil/mmc, hematocritul între 55-75% şi hemoglobina între 18 şi chiar 25g%. Volumul globular mediu este de obicei normal, ca şi morfologia hematiilor. Numărul de eritroblaşti este crescut în sânge, dar reticulocitoza este normală.

2. În 2/3 din cazuri apare o hiperleucocitoză între 12000 şi 20000/mmc, cu polinucleoză, eozinofilie şi/sau bazofilie.

3. Hipertrombocitoza însoţeşte frecvent policitemia vera, în formele complet constituite.

Măduva osoasă este bogată, cu hiperplazie mieloidă predominantă pe seria roşie şi un grad de fibroză reticulinică ce se accentuează în evoluţie.

Multe cazuri au hiperuricemie, hiperbilirubinemie şi VSH foarte scăzută, până la 1-2 mm/oră, iar la aproape 80% din cazuri fosfataza alcalină leucocitară este crescută. Viscozitatea sangvină este crescută proporţional cu importanţa poliglobuliei, dar cu saturaţia arterială cu oxigen normală.

Evoluţia bolii este lungă, unele cazuri transformându-se în final m leucemie acută, de obicei mieloblastică.

Spre deosebire de policitemia vera, în care producţia de celule este independentă de eritropoietină, există o serie de policitemii secundare induse de stimularea eritropoietinică. O categorie de boli realizează o hiperproducţie de eritropoietină printr-o hipoxie cronică, principale fiind bolile pulmonare cu hipoventilaţie alveolară globală, cele cu sindrom restrictiv şi cardiopatiile congenitale cianogene cu şunt dreapta-stânga. Această stimulare hipoxică apare şi la locuitorii la mare altitudine (peste 4000 m), unde presiunea atmosferică este scăzută la aproximativ 2/3 faţă de normal. În cordul pulmonar cronic policitemia atinge valori importante, cu hipercoagulabilitate sangvină şi riscul tromboemboliilor pulmonare. O altă categorie de policitemii secundare au o hiperproducţie de eritropoietmă independentă de hipoxia sistemică. Astfel, în obstrucţiile parţiale ale arterelor renale, rinichiul transplantat, chiste renale şi chiar în hidronefroze apare o uşoară eritrocitoză fară consecinţe clinice. O stimulare eritropbietinică particulară este observată în unele tumori renale, mixoame uterine, hemangioame cerebrale şi hepatoame, în care policitemia este considerată sindrom paraneoplazic. Unele afecţiuni endocrine ca feocromocitomul, adenomul aldosteronosecretant, sindromul Bartter, chiste ovariene, sindromul Cushing şi perturbări hipofizare pot determina eritrocitoze fară consecinţe clinice.

Leucemia mieloidă cronică

Leucemia mieloidă (granulocitară) cronică (LMC) se caracterizează printr-o supraproducţie de granulocite, în special neutrofile, celule care par relativ normale. Se apreciazâ că una din cinci leucemii este LMC, incidenţa maximă situându-se între 45-50 de ani, cu o frecvenţă puţin mai mare la bărbaţi.

Patogenia moleculară a LMC este sugerată de prezenţa la peste 90% din cazuri a cromozomului Philadephia (Ph1) în celulele eritroide, mieloide, monocitare şi megacariocitare, mai rar m limfocitele B şi T si niciodată în fibroblaştii medulari. El rezultă din translocarea de material cromozomal între braţul lung al cromozomului 22 şi 9. O modificare similară poate fi dată şi de virusul sarcomului simian sau de virusul Abelson care produce o leucemie la şoareci, constatându-se că gena hibrid ar coda o proteină nouă cu g.m. 210000 KD(P210). Proteina

P210, o tirozinkinază, poate avea un rol de trigger pentru proliferarea necontrolată din LMC. Deşi 100% din metastazele analizate citogenetic au cromozomul Ph1 prezent, unele celule stem rămân normale.

Boala este de multe ori descoperită în faza asimptomatică, cu ocazia efectuării unei hemograme sau a unui examen medical de rutină, constatându-se modificările în formula leucocitară sau/şi splenomegalia. După o perioadă de timp destul de lungă, apar astenia fizică, subfebrilităţile şi manifestările digestive cauzate de splenomegalia importantă, care poate ajunge până în fosa iliacă stângă. Hepatomegalia are dimensiuni mult mai mici şi este mai rar constatată de la început.

În evoluţie apar o serie de complicaţii, ocazie cu care se poate stabili diagnosticul de multe ori. Infarctele splenice, cu dureri în hipocondrul stâng iradiate ascendent spre umăr sau rupturile acestei spline patologice, cu apariţia semnelor de hemoragie intemă, pot apare în cursul fazei cronice a bolii. Ulcerul gastric, adesea hemoragic, tromboze vasculare la diverse nivele, crizele de gută sau colicile renale date de hiperuricemie, constituie complicaţii care pot apare în forma constituită a LMC. În formele cu leucocitoză foarte mare şi hipertrombocitoză apar aşa-zise «simptome leucostatice» date de fenomenul de «sludge» în circulaţia pulmonară şi cerebrală şi anume: dispnee, toropeală, stări confuzionale, tulburări de coordonare şi uneori priapism.

Hemograma este caracteristică, asigurând de obicei diagnosticul. Hiperleucocitoza este constantă, de obicei între 100000 şi 350000/mmc, rar apropiindu-se de 500000/mmc sau coborând sub 10000/mmc. Uneori se observă variaţii ale leucocitozei de la o zi la alta, chiar variaţii ciclice la aproximativ două luni. Formula sangvină evidenţiază în mod obişnuit 30-50% polinucleare, 30-50% metamielocite şi mielocite şi sub 10% mieloblaşti. De regulă se adaugă o eozinofilie şi bazofilie de 5-10%, iar procentul limfocitelor şi monocitelor este scăzut. Uneori apare frotiu şi eritroblaşti. La majoritatea cazurilor apare o hipertrombocitoză moderată, dar trombocitele prezintă tulburări de adeziune şi agregare. Obişnuit, bolnavii au o anemie moderată normocromă şi normocitară, cu reticulocitoza normală. Rar poate fi observată o anemie hemolitică autoimună cu trombocitopenie.

Măduva osoasă este bogată, cu predominanţa netă a liniei granulocitare, dar cu filiaţia maturării normale, până la polinuclear.

După un interval de 1-10 ani, LMC suferă o transformare acută blastică, starea general a bolnavului se alterează rapid, apar febra, pierderea ponderală, durerile osoase, paloarea tegumentară şi sângerările. Splenomegalia se accentuează, dimensiunile ficatului cresc, apare adenopatia periferică şi manifestări datorită extinderii localizărilor blastice în plămân, pleură şi sistemul nervos. Criza blastică se caracterizează prin agravarea anemiei (Hb<7 g%), trombocitopenie (<100000/mmc), scăderea numărului de leucocite, accentuarea bazofiliei (>20%) şi creşterea celulelor blastice (>10%), cu apariţia hiatusului leucemic. În mâduvă procentul celulelor blastice se măreşte, cu diminuarea etapelor celulare de maturizare şi a liniilor eritrocitară şi trombocitară. Deşi finalul acestor bolnavi este cu aspect de leucemie acută, cromozomul Ph1 rămâne prezent. Supravieţuirea după apariţia crizei blastice este în medie de 3 luni.

Anomaliile biochimice importante pentru diagnosticul LMC sunt scăderea fosfatazei alcaline leucocitare, creşterea nivelului transcobalaminelor I şi III, lactat-dehidrogenazei, acidului uric şi lizozimului.

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM) se caracterizează prin fibroza măduvei osoase, însoţită de un proces mieloproliferativ clonal. În timp ce metaplazia fibroblaştilor medulari este de tip policlonal, studiile de citogenetică şi ale izoenzimelor glucozo-6 fosfat dehidrogenazei au dovedit că proliferarea celulelor hematopoietice este clonală. Fibroza măduvei osoase este un proces reactiv rezultat din stimularea funcţională şi chinetică a fibroblaştilor nonclonali de factorii de creştere eliberaţi de megacariocite clonale.

Datele actuale implică în patogeneza MMM o citokină, TGFp (transforming growth factor) sintetizată şi secretată de sistemul monocitomacrofagic, celulele endoteliale şi megacariocite. Acest factor este capabil să mărească producţia şi secreţia proteinelor matricei extracelulare, inclusiv a colagenului de tip I şi III, de către fibroblaşti. În acest proces mai pot fi implicaţi şi factorul de creştere epidermal şi factorul derivat din plachete.

Această afecţiune se instalează insidios la persoane peste 40 de ani, ca boală definită, dar apar cazuri asemănătoare şi la bolnavi cu policitemia vera (15%) după o evoluţie de 10 ani. Perioada asimptomatică este de aproximativ 5 ani, în care singurul semn clinic este o splenomegalie care atinge dimensiuni impresionante.

Primele manifestări sunt oboseala, starea de slăbiciune, paloarea tegumentară şi disconfortul abdominal datorat splenomegaliei. Pe parcurs apar sângerări anormale, subfebrilităţi, pierdere ponderală până la casexie şi transpiraţii nocturne. Datorită hematopoiezei extramedulare apar: hematurie (vezica urinară şi rinichi), ascită (peritoneu), pneumopatii şi pleurezii (plămân), atacuri ischemice sau hemoragice cerebrale (creier), pareză şi parestezii (măduva spinării) şi hemoragii digestive (intestin). Purpura şi echimozele pot fi date de disfuncţiile trombocitare sau trombocitopenie. MMM se transformă rar în leucemie acută.

În perioada iniţială aspectul hemogramei este sugestiv pentru MMM. Anemia este moderată, cu Hb în jur de 10 g%, pe frotiu aparând hematii «în lacrimă», schizocite şi eritroblaşti. Numărul de leucocite este variabil, scăzut, normal sau crescut, cazuri rare putând ajunge şi la 1000000/mmc, cu deviere la stânga a formulei până la mielocit, rar apărând şi câţiva mieloblaşti. La unele cazuri se constată şi o creştere a numărului absolut de eozinofile sau/si bazofile. La jumătate din cazuri numărul trombocitelor este normal sau crescut, pe frotiu apărând megatrombocite palide, degranulate, semn al hematopoiezei extramedulare. Evolutiv, anemia se accentuează, ca şi trombocitopenia.

Puncţia sternală este «albă», frapând duritatea osului, motiv pentru care se recomandă biopsia osoasă din creasta iliacă. Pe biopsie se constată hipocelularitate la peste 85% din cazuri, cu un exces de fibre de reticulină şi fibroză colagenă, cu sau fără osteoscleroză.

La majoritatea bolnavilor fosfataza alcalină leucocitară este normală sau crescută. Tipurile I şi III de colagen sunt componentele majore ale fibrozei medulare. Iniţial, colagenul este sitetizat de fibroblaşti ca procolagen, fapt ce determină creşterea în plasmă a unor propeptide cu N- şi C- terminal. La unele cazuri apare o hiperuricemie, iar la radiografia osoasă aspecte de osteoscleroză.

Trombocitemia esenţială

Pentru diagnosticul trombocitemiei esenţiale ca sindrom mieloproliferativ, trebuiesc excluse alte două grupe de cauze de hipertrombocitoză:

a. celelalte sindroame mieloproliferative care evoluează cu hipertrombocitoză: policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi metaplazia mieloidă cu mielofibroză;

b. hipertrombocitoze reactive: stări infecţioase sau inflamatorii, postoperator, traumatisme, sângerări, hemoliza acută, după splenectomie, hipoxia cronică, unele boli renale, medicamente.

Trombocitemia esenţială este o boală mieloproliferativă caracterizată prin creşterea marcată a producţiei de trombocite datorită probabil unei stimulări monoclonale a celulei stem hematopoietice pluripotente.

Două treimi din cazuri sunt asimptomatice în momentul diagnosticului, elementul care atrage atenţia fiind descoperirea unei hipertrombocitoze foarte importante pe o hemogramă de rutină, cu disfuncţii trombocitare. Splenomegalia cu volum mediu este întâlnitâ la peste 80% din cazuri, frecvent asociată cu o hepatomegalie.

Perioada manifestă a bolii este dominată de două grupe de semne clinice: trombozele şi hemoragiile. Trombozele pot interesa orice teritoriu arterial sau venos, apărând infarcte mezenterice, tromboze venoase splenice, portale sau suprahepatice (sindrom Budd-Chiari), infarcte pulmonare sau miocardice, tromboze cerebrale şi tromboze la nivelul membrelor. Microtrombozele capilare sunt responsabile de apariţia eritromelalgiei sau a gangrenelor digitale distale. Hemoragiile pot fi minore (epistaxis, echimoze, hematurie etc) sau majore, grave, atât prin volum, cât şi prin localizare, cele mai severe fiind cele digestive şi cerebrale.

Elementul caracteristic pe hemogramă este creşterea numărului de trombocite peste 600000/mmc, frecvent situându-se între 1 şi 4 milioane/mmc. Pe frotiu trombocitele sunt grupate în grămezi, fiind prezente elemente gigante, cu granulaţii mari şi dispuse neregulat. Numărul leucocitelor este normal sau crescut, dar sub 40000/mmc, cu uşoară deviere la stânga a neutrofilelor şi o discretă bazofilie. În stadiile iniţiale Hb este normală sau uşor crescută, dar în evoluţie, datorită sângerărilor, apare o anemie hipocromă.

Măduva osoasă este bogată, cu o hiperplazie megacariocitară netă, dar cu o stimulare de mai mică importanţă şi a celorlalte linii celulare. Fibroza medulară existentă este moderată şi cantităţile de fier normale. Studiile izoenzimelor glucozo-6-fosfat dehidrogenazei au dovedit că proliferarea megacariocitarâ este de tip clonal.

Trombocitele periferice prezintă anomalii funcţionale evidente, fiind cunoscute deficite ale echipamentelor enzimatice, prelungirea timpului de sângerare, tulburări de adezivitate, agregabilitate şi ale retracţiei cheagului.

Trombocitemia esenţială se transformă rar în leucemie acută cu metaplazie mieloidă cu mielofibroză, speranţa de viaţă fiind destul de lungă.

Afecţiuni ale limfocitelor şi sistemului imun

Pe măsură ce au fost înţelese morfologia şi funcţiile limfocitelor, histiocitelor şi a altor componente ale sistemului imun, au fost posibile clasificări ale principalelor grupe de afecţiuni maligne, benigne şi congenitale. Cu ajutorul anticorpilor monoclonali faţă de antigene celulare de suprafaţă se pot identifica subpopulaţiile limfocitare, tehnicile de imunofenotipare stând la baza diagnosticului multor dezordini ale sistemului imun. Stabilirea clonalităţii limfocitelor B a fost urmată de identifîcarea claselor de imunoglobuline în funcţie de tipul de lanţuri grele şi lanţuri uşoare. Dacă afectarea liniei histiocitare nu se pretează la studii de tip monoclonal, ele pot fi explorate prin analiza lizozimului şi neuramidazei sau încorporarea particulelor de latex şi a eritrocitelor

sensibilizate. Studiile genetice au demonstrat prezenţa unor anomalii cromozomiale sau a unor oncogene în majoritatea neoplasmelor sistemului imun.

Leucemia limfatică cronică

Leucemia limfatică cronică (LLC) este o neoplazie caracterizată prin acumularea de limfocite monoclonale, cel mai des de tip B şi foarte rar cu imunofenotip T, acumulare care se produce în măduva osoasă, ganglioni limfatici, ficat, splină şi în final şi în alte organe. Această boală reprezintă aproximativ o treime din numărul leucemiilor, incidenţa maximă fiind în jurul vârstei de 60 de ani, cu un raport bărbaţi/femei de 2/1.

Celulele leucemice sunt remarcabil de omogene, ele având imunoglobulinele de suprafaţă de tip monoclonal, cu un singur fenotip de lanţ usor kappa sau lambda. La unele cazuri este prezent în plasmă un «vârf» de imunoglobuline monoclonale. Celulele din LLC exprimă unele panantigene B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), dar alte antigene celulare T şi antigenul comun al leucemiei limfatice acute (CALLA) sunt absente.

Iniţial majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, fiind descoperiţi cu ocazia unei hemograme de rutină efectuată cu ocazia unui control medical sau pentru o altă boală. Oboseala, inapetenţa, pierderea ponderală sau scăderea rezistenţei la efort sunt simptome nespecifice. Semnul clinic major este reprezentat de infiltraţia sistemului reticuloendotelial, adenopatia fiind prezentă rar de la început, ea constituindu-se pe parcursul evoluţiei.

Ganglionii limfatici se măresc, sunt elastici, mobili, nedureroşi, cu dimensiuni diferite şi localizare de obicei bilateral cervicală, dar poate fi afectat orice grup ganglionar. Cu timpul adenopatia devine generalizată, ganglionii sunt fermi, inegali şi cu relativă tendinţă de conglomerare. În abdomen se palpează mase ganglionare mobile şi nedureroase, iar adenopatia mediastinală poate fi evidenţiată prin examen radiologic. Tardiv, adenopatiile masive pot determina fenomene compresive asupra căilor biliare, ureterelor, intestinului, esofagului sau venelor.

Hepatosplenomegalia apare pe parcursul bolii, existând cazuri care evoluează cu sindrom colestatic sau forme de splenomegalie importantă. Tubul digestiv este sediul complicaţiilor infecţioase sau hemoragipare şi al leziunilor specifice determinate de infiltraţia limfocitară, uneori asimptomatice, alteori realizând sindroame de malabsorbţie. La nivelul aparatului respirator apar pleurezii serofibrinoase sau sindroame de condensare prin infiltraţie leucemică sau diverse infecţii bronhopulmonare. Semnele neurologice sunt secundare hemoragiilor, trombozelor, infiltraţiilor leucemice sau infecţiilor bacteriene sau virale, cel mai frecvent apărând sindroame meningeale, encefalice, medulare sau paralizii de nervi cranieni sau periferici.

Manifestările cutanate sunt frecvente, fiind observate leziuni nespecifice, infecţioase sau parazitare sau leziuni specifice determinate de infiltraţiile limfocitare ale pielii. Aceste leziuni specifice pot preceda apariţia adenopatiilor, sugestive fiind papulele sau placardele roşii-violacee, tumorile roşietice care reamintesc de micosisul fungoid, infiltraţiile subcutanate, eritrodermia generalizată pruriginoasă şi exfoliativă, cu îngroşarea

pielii («omul roşu» descris de Hallopeau) sau eritrodermii asemănătoare cu sindromul Sezary. Uneori apare şi o hipertrofie amigdaliană izolată sau sub forma sindromului Mikulicz, la care se adaugă hipertrofia glandelor lacrimale şi salivare, cu uscăciunea gurii şi a conjunctivei oculare. Manifestările generale apar tardiv, fiind reprezentate de astenie fizică, febră în afara stărilor infecţioase, inapetenţă, piedere ponderală şi semne date de anemie.

Elementul principal pentru diagnostic pe hemogramă este hiperlimfocitoza în cadrul unei hiperleucocitoze. Numărul leucocitelor se situează în mod obişnuit între 40000/mmc şi 150000/mmc, existând şi cazuri care depăşesc aceste limite. Procentul limfocitelor este foarte mult crescut, depăşind frecvent 90%. Neutropenia este apanajul formelor avansate, cu infiltraţie medulară masivă, ca şi trombocitopenia. Anemia apare de obicei pe parcursul evoluţiei, fiind explicată de trei mecanisme posibile: hemoliza imunologică, insuficienţa medulară sau hipersplenism.

Deşi limfocitele din LLC nu se deosebesc la microscopul optic sau electronic de formele B normale, datorită fragilităţii, la întinderea frotiului pe lamă, apar uneori umbre nucleare descrise de Gumprecht. Măduva este bogată, cu o inflitraţie limfocitară foarte mare, concordantă cu aspectul periferic. Biopsia de măduvă osoasă permite aprecieri prognostice, după cum infiltraţia evoluează de la aspectul nodular spre cel difuz.

Hipogamaglubulinemia este obişnuită în LLC şi predispune la infecţii. Scăderea nivelului imunoglobulinelor se accentuează în evoluţie, depăşind 70% din cazurile ajunse la fazele finale. Analize citogenetice au evidenţiat trisomia 12 (40%), anormalităţi la cromozomii 6, 11 şi 14, ultimul legat de gena lanţului greu al imunoglobulinelor.

Pentru stabilirea conduitei terapeutice sunt utilizate două stadializări imaginate de Rai, respectiv Binet.

Astfel, K.R. Rai împarte LLC în următoarele stadii:

stadiul 0: hiperlimfocitoză medulară şi sangvină izolate;

stadiul I: stadiul 0 + hipertrofie ganglionară;

stadiul II: stadiul 1 + hepato- şi/sau splenomegalie;

stadiul III: stadiul II + anemie cu Hb sub 11 g%;

stadiul IV: stadiul III + trombocitopenie sub 100000/mmc.

Boala Hodgkin

Boala Hodgkin este o hemopatie malignă frecventă a sistemului limfatic ce afectează în primul rând ganglionii limfatici şi care cu toate succesele terapeutice rămâne necunoscută din punct de vedere etiopatogenic.

Diagnosticul este asigurat de examinarea anatomopatologică a ganglionilor limfatici, în care celula tumorală Stemberg-Reed este identificată într-un mediu de limfocite, eozinofile si histiocite, care sunt dominante.

Majoritatea cazurilor (80%) debutează cu adenopatii supradiafragmatice (în special în mediastinul anterior) şi numai 10-20% cu localizări subdiafragmatice. Debutul mediastinal este o perioadă silenţios, dar în evoluţie apar tusea seacă, disconfortul toracic, wheesing-ul sau o senzaţie de opresiune toracică. Uneori adenopatia produce compresiuni pe vena cavă superioară (edem şi cianoză «în pelerină», cu turgescenţa venelor vizibile), pe nervul frenic (paralizii diafragmatice) sau pe nervul laringeu (voce bitonală şi răguşeală). Masele tumorale pot comprima traheea, determinând dispnee inspiratorie şi tuse, care se accentuează în decubit şi se ameliorează în poziţie şezândă. În evoluţie pot apare pleurezii sau/şi pericardite, sau prin compresiuni bronşice atelectazii pulmonare mai mult sau mai puţin extinse şi complete.

Debutul cu adenopatii regionale se produce în regiunea cervicală, supraclaviculară, axilară şi mai rar inghinală. Adenopatiile sunt asimetrice, dure, indolore (uneori dureroase după consumul de alcool) şi de dimensiuni diferite. Iniţial ganglionii sunt mobili şi neaderenţi, dar cu timpul formează conglomerate cu tendinţă la fixare. Cea mai frecventă este localizarea cervicală înaltă, cu extindere spre regiunea supraclaviculară. Adenopatiile cervicale joase, mai ales în dreapta, sugerează un debut iniţial mediastinal.

Debutul cu adenopatii generalizate este destul de frecvent, asociat cu manifestări sistemice şi extinderi extraganglionare, fiind afectaţi şi ganglionii epitrohleeni şi poplitei şi chiar inelul Waldeyer.

Debutul abdominal este rar, adenopatiile fiind descoperite prin metode imagistice. De obicei este prezentă o ascită cu caracter exsudativ, uneori palpându-se mase tumorale, în timp ce localizările retroperitoneale sunt de regulă asimptomatice.

Afectarea extraganglionară este tardivă, producându-se prin invazie directă (contiguitate) sau pe cale hematogenă. Sunt întâlnite leziuni gastrointestinale, pulmonare, genitourinare, cerebrale, meningiene sau cutanate, care se adaugă la adenopatiile caracteristice.

Manifestările generale sunt dominate de un sindrom febril, cu transpiraţii noctume. Orice tip de curbă febrilă cu evoluţie prelungită poate fi întâlnită, mai sugestivă fiind febra Pel-Ebstein. Pruritul cutanat generalizat apare mai rar, uneori cu noduli fară un caracter particular sau rash. Pierderea ponderală cu inapetenţă instalată în ultimele luni se însoţeşte de astenie, paloare tegumentară şi o stare de râu general.

Diagnosticul de certitudine este pus pe biopsia ganglionară, ştiut fiind că puncţia bioptică sau aspiratorie a unui ganglion nu asigură diagnosticul bolii Hodgkin.

Pe baza aspectului histologic Rye a lansat clasificarea bolii Hodgkin

Anatomie patologică

Prognostic Subgrup

histologic Incidenţă

Celule Reed Sternberg

Alte leziuni

Predominanţă limfocitară

2-10 Rare Predominanţa limfocitelor

Excelent

Scleroză medulară 40-80 frecvente Noduli limfoizi

separaţi de benzi

birefringente de colagen

Foarte bun

Celularitate mixtă 20-40 numeroase Infiltrat pleomorf

Bun

Depleţie limfocitară

5-15 Numeroase şi bizare

Fibroză pleomorfă, limfocite

Nefavorabil

Clasificarea de la Ann Arbor apreciază extinderea bolii (stadializarea):

Stadiul I: Afectarea unei singure regiuni limfatice sau a unui singur sediu extralimfatic.

Stadiul II: Afectarea a două sau mai multe regiuni limfatice situate în aceiaşi parte a diafragmului, incluzând şi un sediu extralimfatic.

Stadiul III: Afectarea unor regiuni limfatice sau sedii extralimfatice situate de o parte şide cealaltă parte a diafragmului.

Stadiul IV: Afectarea diseminată ganglionară şi extraganglionară.

Prezenţa simptomelor sistemice este desemnată cu sufixul B şi absenţa lor cu A (ex. IIA, IIIB etc).

Explorarea biologică sangvină de rutină, a ficatului şi rinichiului sunt necesare pentru a verifica posibilele extinderi ale bolii. Anemia normocromă şi normocitară este frecventă în evoluţie, însoţită de o moderată reacţie leucemoidă şi trombocitoză. Frecvent se observă o hipereozinofilie moderată, în special la bolnavii cu prurit, iar în stadiile avansate apare o limfopenie absolută, semn de prognostic nefavorabil.

Studiul radiologic al toracelui şi tomografia computerizată cu injectarea intravenoasă a unei substanţe de contrast sunt obligatorii pentru evidenţierea adenopatiilor toracice şi abdominale. Laparotomia abdominală cu splenectomie este necesară pentru verificarea localizărilor subdiafragmatice şi o stadializare corectă. Deoarece afectarea măduvei osoase este neomogenă, puncţia medulară cu aspiraţie fiind insuficientă, se recurge la biopsie.

Studii recente au demonstrat că peste 50% din biopsii conţin virusul Epstein-Barr în genom şi că acizii nucleici ai acestuia sunt localizaţi în celula Reed-Stemberg, celulele infectate fiind monoclonale. Aceste date sugerează că virusul singur sau cu alte carcinogene contribuie direct la patogenia bolii Hodgkin.

Limfoamele non-Hodgkin

Limfoamele non-hodgkiniene reprezintă un grup heterogen de peste 10 entităţi distincte de neoplasme ale sistemului imun, care au drept caracteristică expansiunea monoclonală a celulelor T sau B maligne. Ele apar la orice vârstă, dar sunt mai frecvente la adult şi la femei. În contrast cu leucemiile, aceste transformări neoplazice rămân predominante în ţesuturile limfoide.

Deşi o clasificare unitară care să satisfacă şi clinicianul şi anatomopatologul este dificilă, în 1966, Henry Rappaport a prezentat o variantă care poate servi la înţelegerea acestui grup de boli. Rappaport subdivide limfoamele non-hodgkiniene în două subtipuri majore: nodular şi difuz. Formele nodulare păstrează o parte din arhitectura normală a ganglionului limfatic, m care celulele neoplazice par a forma «centri germinativi» (noduli), în timp ce formele difuze au arhitectura zonelor corticale şi paracorticale ale ganglionilor limfatici ştearsă. Autorul a divizat aceste limfoame în subgrupe în funcţie de aspectul citologic al celulelor maligne: bine diferenţiate, slab diferenţiate şi histiocitar.

În 1970 a fost introdusă o clasificare de lucru, care împarte limfoamele non-hodgkiniene în funcţie de gradul de diferenţiere în: grad scăzut, intermediar şi înalt.

Limfoamele nodulare reprezintă 40-45% din totalitatea celor non-hodgkiniene, fiind excepţionale înainte de 30 de ani şi frecvente în jurul vârstei de 60 de ani. Semnul revelator este adenopatia cu ganglioni duri şi aderenţi, localizată la mai multe regiuni supra- şi subdiafragmatice, alături de splenomegalia cu dimensiuni mici. Starea generală este în general mult timp conservată, lipsind febra. Extinderea extraganglionară cuprinde măduva osoasă (60%), splina (60%), ficatul, pleura, plămânul, tubul digestiv şi pielea. Examenul sângelui este normal, rar apărând citopenii sangvine prin hipersplenism sau invazie medulară şi forme leucemice.

Limfoamele difuze bine diferenţiate debutează cu adenopatii generalizate, cu ganglioni duri, aderenţi şi nedureroşi, însoţite frecvent de hepato-splenomegalie. Extinderea extraganglionară se face în timp, dar la 90% se constată o infiltraţie precoce a măduvei osoase. Formele puţin diferenţiate sunt agresive, trei sferturi din cazuri fiind diagnosticate în stadiul de diseminare, cu manifestări generale ca febră, paloare, pierdere ponderală şi inapetenţă. Frecvent există adenopatii mediastinale sau/şi abdominale şi extindere pleuro-pulmonară, digestivă, neurologică, medulară, osoasă sau în sfera ORL.

Limfomul Burkitt este o formă reticulocitară de proliferare a celulelor limfoide B, în care la nivelul celulelor limfomatoase se evidenţiază translocarea unui fragment al braţului lung al cromozomului 8 la braţul lung al cromozomului 14. Există o formă de limfom Burkitt african şi una a zonelor temperate. Forma africană, descrisă la copil, prezintă localizări extraganglionare la nivelul oaselor feţei (maxilar), abdomenului, meningelor şi gonadelor, la 95% din cazuri genomul virusului Epstein-Barr fiind găsit în celulele tumorale. Forma din regiunile temperate este fără genomul virusului Epstein-Barr şi afectează în special fetele înainte de 15 ani, debutul fiind abdominal, cu semne de generalizare de la început, în special la nivel medular.

Limfadenopatia angioimunoblastică (clasificată «cu celule mari imunoblastice») pare dată de o proliferare celulară B secundară unei anomalii a celulelor T, cu evoluţie de regulă fatală în câteva săptămâni prin transformare în limfom malign imunoblastic. Boala apare în jurul vârstei de 60 de ani, cu febră, transpiraţii,

pierdere ponderală, adenopatii locale sau regionale, tumefacţie amigdaliană şi semne cutanate. Manifestările iniţiale pot regresa spontan, această perioadă putând dura câteva luni. De multe ori declanşarea manifestărilor este legată de administrarea unor medicamente, vaccinuri sau contactul cu unele substanţe industriale sau domestice, dar uneori boala este precedată sau asociată cu alte boli autoimune (LED, anemie Biermer etc).

În forma completă de boală pacientul este febril, cu transpiraţii nocturne, slab, astenic şi cu starea generală foarte alterată. Adenopatiile generalizate sunt nedureroase, cu ganglioni duri şi puţin aderenţi, palpabili şi în abdomen sub forma unor mase tumorale la peste 92% din cazuri. La limfografie, ganglionii par «lacunari» şi înconjuraţi de un lizereu format de substanţa de contrast, aspect considerat caracteristic. Hepato-splenomegalia este de regulă prezentă. Leziunile cutanate sunt reprezentate de urticarie, edem angioneurotic, purpură trombocitopenică sau vasculară şi noduli subcutanaţi indolori, uneori pseudotumorali, sau erupţii toracice eritemato-micropapuloase asemănătoare varicelei. La bazele plămânilor apar opacităţi reticulonodulare însoţite de colecţii lichidiene pleuropericardice şi uneori neuropatii periferice.

Anemia este de obicei hemolitică, însoţită de pozitivarea testului Coombs, cu leucocitoză mai mare de 10000/mmc, cu polinucleoză, eozinofilie şi limfopenie. Frecvent pe frotiu apar unele celule hiperbazofile considerate a fi imunoblaşti. Trombocitopenia apare în fazele finale. Măduva este bogată, cu proliferarea seriilor granulocitare şi eritrocitară. Excesul de eozinofile si prezenţa de imunocite sau imunoblaşti se observă mai rar, încât de obicei este necesară biopsia medulară.

Hipergamaglobulinemia este importantă, cu creşterea de tip policlonal a imunoglobulinelor şi un vârf monoclonal de proteine Bence Jones, alături de crioglobuline şi aglutinine reci. Scăderea C3 şi C4 poate fi justificată de apariţia autoanticorpilor şi complexelor imune.

Sindroame neoplazice plasmocitare

Neoplaziile plasmocitare apar ca urmare a transformării celulelor B, cu păstrarea capacităţii de diviziune şi maturare în plasmocite. Aceste celule diferenţiate prin procesul neoplazic produc lanţuri de imunoglobuline sau fragmente de lanţuri, care se particularizează prin monoclonalitatea lor. Aceste proteine monoclonale au aceeaşi clasă de lanţ greu (gamma, alfa, miu, delta sau epsilon) şi de lanţ uşor (kappa sau lambda) şi acelaşi idiotip. Plasmocitele neoplazice şi precursorii lor au aceleaşi modificări ale cromozomilor şi genelor imunoglobulinelor.

Proteinele monoclonale («proteina M»)

apar în următoarele boli:

A. Maligne

1. Mielom multiplu. 2. Macroglobulinemia Waldenstrom. 3. Boala lanţurilor grele.B. Benigne

1. Gamapatii monoclonale esenţiale şi secundare. 2. Sindroame hemolitice criopatice. 3. Crioglobulinemii. Mielom multiplu Mielomul multiplu este o boală determinată de înmulţirea neoplazică a plasmocitelor, care sintetizează cantităţi anormale de imunoglobuline sau fragmente de imunoglobuline. Manifestările clinice sunt polimorfe, incluzând dezvoltarea tumorală, producţia de imunoglobuline monoclonale, scăderea imunoglobulinelor formate de plasmocitele normale, afectarea

hematopoiezei, osteoliză şi disfuncţii renale. Durerea osoasă rezultă din leziunile litice sau fracturile pe osul patologic. Leziunile osteolitice pot avea orice localizare, dar caracteristică este tendinţa extensivă şi lipsa de răspuns la medicaţia antialgică. Fracturile apar cel mai frecvent la nivelul coastelor şi corpurilor vertebrale. Datoritâ fracturilor pot fi afectaţi şi nervii din zonă, cea mai expunsă fiind măduva spinării. Neuropatiile pot avea şi altă cauză în afara compresiunii tumorale sau prin fracturi. Polineuropatia este produsă de depunerea de amiloid perineuronal sau perivascular (vasa nervorum), iar în forma aterosclerotică de mielom poate apare sindromul POEMS, care cuprinde polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamapatia monoclonalâ şi modificări cutanate (skin = piele). Infecţiile sunt datorate deficienţelor în sistemul imun, putând avea orice localizare, dar cu gravitate deosebită. Nefropatia este aproape obligatorie, generând şi termenul de «rinichi mielomatos». Datorită capacităţii de absorbţie tubulară a lanţurilor uşoare apare o nefropatie interstiţială şi cilindri formaţi din aceste lanţuri. O altă cauză obişnuită a nefropatiei este hipercalcemia cu hipercalciurie, care antrenează depuneri în tubii renali. Amiloidoza secundară determinâ sau grăbeşte apariţia insuficienţei renale. Uneori se produce infiltrarea rinichiului cu celule tumorale sau «boala depozitelor de lanţuri uşoare de imunoglobuline», cu alterarea filtrării glomerulare. Uneori apar afectări extramedulare la nivelul ganglionilor limfatici, ficatului şi splinei sau chiar aspect de leucemie cu plasmocite. Sindromul de hiperviscozitate sangvină apare mai rar ca în boala Waldenstrom. Sângerările sunt mai frecvente în mielomul cu IgA, cauzate de coagulopatie sau/şi trombocitopenie. Uneori apare un tromboembolism prin hipercoagulabilitate, în care poate fi implicată deficienţa de proteină C sau un anticoagulant lupic. Explorările paraclinice minimale pentru diagnostic trebuie să cuprindă hemograma, puncţia medulară, electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice, examenul de urină, probele funcţionale renale şi examenul scheletului. Anemia este dată de invadarea mâduvei cu celule neoplazice, de mecanisme hemolitice imunologice sau de o producţie mare de citochine ca IL 6, IL 1, TNF beta sau/şi TNF alfa. Trombocitopenia este dată de mecanisme imunologice. Granulocitopenia este rară, produsă prin insuficienţă medulară. Măduva este bogată, infîrfrâtâ cu celule plasmocitare cu diverse grade de maturare. Procentul de plasmoblaşti creşte cu progresia bolii, ajungând să reprezinte populaţia celulară dominantă. Deficitele de coagulare sunt date de interacţiunea proteinelor monoclonale cu factorii de coagulare (I, II, V, VII sau VIII). Aproximativ 60% din cazurile de mielom au hiperimunoglobulinemie G monoclonală (>3,5 g/dl), 20% sunt cu IgA (>2 g/dl) şi restul cu lanţuri uşoare de imunoglobuline monoclonale. Cazurile cu IgD, IgE sau IgM sunt foarte rare. Adeseori este prezentă proteinuria Bence-Jones (>1 g/24 ore) dată de excreţia de lanţuri uşoare kappa sau lambda. La examenul radiologic al scheletului apar leziuni de osteoliză la orice nivel (calotă craniană, coaste, vertebre, bazin, epifize) sau aspect de osteopenie difuză. Calciul seric, ureea, creatinina, acidul uric şi VSH sunt crescute. Fosfataza alcalină este normală, chiar la cazurile cu leziuni osoase evidente, deoarece activitatea osteoblastică este absentă. Cariotipul în mielom evidenţiază cele mai complexe aberaţii cromozomiale observate în toate tumorile umane maligne. Macroglobulinemia Waldenstrom În 1944, J. Waldenstrom a descris o boală neoplazică în care apare o macroglobulină (aproximativ 1 mil. kD) produsă de o clonă de celule B, care s-a dovedit câ este o IgM. Un studiu efectuat la Mayo Clinic a dovedit că din totalul macroglobulinemiilor monoclonale (430 cazuri), numai 26% sunt macroglobulinemii Waldenstrom, restul apărând în limfoame difuze, leucemii limfatice cronice, neoplazii limfoplasmocitare sau ca forme «esenţiale». Boala este mai frecventă la bărbaţi, majoritatea cazurilor având vârsta între 60 şi 70 de ani. Prezenţa în sânge a IgM monoclonale determină apariţia sindromului de hiperviscozitate, care va afecta circulaţia sangvină capilară, reducând aportul de oxigen. Această hiperviscozitate sangvină se asociază cu secreţii pancreatice foarte vâscoase, crescând riscul pancreatitelor. La nivel cerebral apar anomalii ale permeabilităţii, o ischemie legată direct de vâscozitate şi infiltraţia parenchimului cu celule limfoplasmocitare, rezultând o encefalopatie relativ caracteristică. Bolnavii prezintă tulburări de coordonare şi conştienţă, stări confuzionale, vertij, nistagmus, până la comă («coma paraproteinemică»). Uneori IgM monoclonală reacţioneazâ cu glicoproteina asociată mielinei sau cu alte componente ale nervilor periferici dezvoltând o neuropatie periferică demielinizantă. Uneori IgM monoclonală reacţionează cu unele autoantigene, determinând apariţia unor stări patologice secundare. Spre

exemplu, IgM poate avea activitate de factor reumatoid, reacţionând cu IgG, cu formare de complexe imune cu complement, în special la temperaturi scăzute şi alterări tisulare secundare depunerii acestora. Alte cazuri, datorită activităţii de anticorp antiplachetar se prezintă cu purpură trombocitopenică. Frecvent IgM monoclonale precipită la rece, fiind numite crioglobuline. Acestea pot forma singure un crioprecipitat (tipul I) sau crioprecipitatul este format din IgM monoclonalâ şi IgG policlonalâ (tipul II, crioglobulinemie mixtă). Crioglobulinele precipită la temperaturi peste 22°C, determinând apariţia purpurei vasculare, acrocianoză, sindrom Raynaud sau urticarie. Leziunile cutanate pot fi date şi de depozitele de IgM monoclonale, care reacţionează cu antigene din membrana locală epidermică. La unii pacienţi, această IgM monoclonală anormală interferează cu factorii hemostazei, alterând agregarea plachetară (factorul 3) şi factorii coagulării sau chiar să aibă activitate de «anticoagulant lupic». În consecinţă apare un sindrom hemoragipar, manifestat în special la gingii şi mucoasa nazală.Examenul fundului de ochi evidenţiază o serie de anomalii sugestive pentru boală. Venele retiniene sunt dilatate şi segmentate (aspect de «şir de cârnaţi») însoţite de hemoragii, edem papilar şi chiar de ocluzia venei centrale. La examenul obiectiv, în afară de paloare şi leziunile cutanate, se constată frecvent adenopatie generalizată cu ganglioni mici, fermi, mobili si nedureroşi şi o hepato-splenomegalie uneori importantă. Electroforeza proteinelor serice atrage atenţia prin hiperproteinemie şi hipergamaglobulinemie. La imunelectroforeză apare creşterea importantă a IgM, celelalte clase fiind normale sau scăzute. La 75% din cazuri aceste IgM monoclonale sunt cu lanţ uşor kappa. Pe hemogramă se constată anemia produsă prin scurtarea duratei de viaţă a hematiilor (hemoliză) şi insuficienţă medulară. Frecvent se constată pe frotiu agregarea în fişicuri a hematiilor. Leucopenia şi trombocitopenia sunt prezente de obicei de la stabilirea diagnosticului. Sângele conţine un procent mare de limfocite B monoclonale, care la imunofenotipare exprimă la suprafaţă antigenele panlimfocitare CD19, CD20 şi CD24. Aspiratul medular este de pbicei hipocelular, dar biopsia medulară este hipercelulară şi infiltrată difuz cu limfocite şi plasmocite. Ocazional, în celulele limfoide şi pereţii vaselor sangvine, la coloraţia PAS, apar corpi Dutcher. Tulburările hemostazei sunt obişnuite, caracterizate prin prelungirea timpului de trombină, protrombină sau parţial de tromboplastină activată, a timpului de sângerare, retracţia cheagului şi anomalii ale adezivităţii şi agregării trombocitare. În urină, la aproape 80% din cazuri, apar lanţuri uşoare de imunoglobuline, alături de semnele biologice de insuficienţă renală (creşterea în sânge a produşilor de catabolism azotat). Această «proteină anormală» care apare în urină în neoplaziile plasmocitare, descrisă cu 150 de ani în urmă de Henry Bence Jones, precipită prin încâlzire la 60°C şi se redizolvă la fierbere. Boala lanţurilor grele Sub acest nume generic sunt incluse rarele cazuri de limfoproliferări ale celulelor B în care se secretă imunoglobuline anormale, fară lanţuri uşoare. Prima a fost descrisă în 1960 bola lanţurilor grele gamma (boala Franklin), apoi alfa (boala Seligmann), miu şi delta, lipsind până acum sinteza de lanţuri epsilon.Boala lanţurilor grele alfa afectează persoane tinere între 15 şi 40 de ani, putându-se prezenta sub o formă enterică sau respiratorie. Forma enterică evoluează cu diaree, malabsorbţie, pierdere ponderală şi dureri abdominale, mucoasa duodenală şi jejunală fiind infiltrată cu celule limfoplasmocitare. Ganglionii retroperitoneali sunt măriţi şi mai rar cei intraabdominali, care pot fă palpaţi sub forma unor mase tumorale. Forma respiratorie este foarte rară, prezentându-se ca infecţii bronhopulmonare.

Boala lanţurilor grele gamma apare la orice vârstă, dar cele mai multe cazuri sunt în jurul a 60 de ani, un sfert din bolnavi având asociate şi boli autoimune, care pot preceda cu câţiva ani apariţia acestei limfoproliferări. Limfadenopatia este generalizată, dar predomină în regiunea cervicală, fiind afectat şi inelul Waldeyer. Trei sferturi din cazuri au o splenomegalie importantă, cu o hepatomegalie de dimensiuni mai mici. Proteinuria este prezentă în cantităţi variabile, până la aspectul de sindrom nefrotic. Anemia este obişnuită, uneori cu aspect autoimun, însoţită de leucopenie, eozinofilie şi trombocitopenie. Diagnosticul este pus pe existenţa în ser şi urină de lanţuri grele gamma, care nu reacţionează cu antiseruri kappa sau lambda. La electroforeză atrage atenţia un vârf situat frecvent în zona beta, mai rar în gamma. Boala lanţurilor grele miu apare în jurul vârstei de 60 de ani, cu splenomegalie şi limfadenopatie. Majoritatea cazurilor au proteinurie Bence Jones, cu semnificaţie necunoscută. În sânge şi urină apar lanţuri miu, care nu precipită cu antiseruri faţă de lanţurile uşoare, dovedind

absenţa acestora. În sânge apare o limfocitoză însoţită de celelalte modificări întâlnite în leucemia limfatică cronică cu celule B, dar în măduvă apar plasmocite vacuolate, semn considerat patognomonic.Gammapatii monoclonale esenţiale şi secundare Sindromul de gammapatie monoclonală se caracterizează prin prezenţa în plasmă de imunoglobuline şi în urină de lanţuri uşoare de imunoglobuline produse de o singură clonă de limfocite B sau plasmocite, fără să existe o afectare neoplazică evidentă a acestor celule (limfom sau mielom multiplu).

Deoarece proteinuria Bence Jones poate precede cu mai mulţi ani apariţia mielomului multiplu, este mai corect să se considere o gammapatie monoclonală ca sindrom. Privite astfel, gammapatiile monoclonale apar în situaţiile: 1. Gammapatii monoclonale esenţiale asimptomatice 2. Gammapatii monoclonale esenţiale simptomaticeperturbări proteice plasmatice: boala von Willebrand, crioglobulinemii, criofibrinogenemie, deficit dobândit de inhibitor de C1 esterază (angioedem), anticorpi antieritrocitari, antitrombină, antiinsulină, antireceptor pentm acetilcolină;

b. neuropatii;c. boli renale. 3. Gammapatii monoclonale secundare a. boli autoimune şi ale ţesutului conjunctiv: poliartrită reumatoidă, boala Crohn, lupus eritematos diseminat, sclerodermie, tiroidita

Hashimoto; b. boli cutanate: urticarie, psoriazis etc; boli endocrine: mixedem, hiperparatiroidism;

a. boli hepatice: hepatite cronice, ciroze;

e. boli infecţioase: tuberculoza, endocardite bacteriene, citomegalovirusuri, SIDA; f. neoplasme: pulmonare, prostată, colon etc; sindroame mieloproliferative;

h. după transplant de măduvă, radio- sau chimioterapie. Gammapatiile monoclonale pot fi comparate cu o tumoră benignă (ex. polipul colonic), care poate rămâne în acest stadiu timp de mulţi ani, dar poate cândva să sufere o transformare malignă. Ele sunt produse de proliferarea unui singur progenitor de plasmocite sau limfocite B, dar prevalenţa lor medulară nu determină osteoliză, inhibarea liniilor celulare normale sau alterarea diferenţierii şi maturării. Gammapatiile monoclonale esenţiale pot fi asimptomatice, identificabile prin probe de laborator sau uneori determină neuropatii, suferinţe renale, hemolize, citopenii autoimune, hipoglicemii sau tulburări de coagulare. Gammapatiile monoclonale secundare fac parte din tabloul clinico-biologic al bolilor cauzale. Sindroame hemolitice criopatice Sindroamele hemolitice criopatice sunt anomalii autoimune cauzate de autoanticorpi care se leagă de hematii în mod optim la temperaturi sub 37°C, cel mai des sub 31°C. Cele mai cunoscute forme de anticorpi «la rece» sunt aglutininele reci, responsabile de anemia hemolitică specifică şi anticorpii Donath-Landsteiner (hemolizine reci), care dau hemoglobinuria paroxistică a frigore (vezi anemiile hemolitice). Aceşti anticorpi «reci», în afară de hemoliză, determină fenomene vasoocluzive mediate de frig (sindrom Raynaud, acrocianoză), fiind prezent aspectul de «sludge» (noroire) eritrocitar în microvascularizaţia cutanată. Uneori apar şi manifestări urticariene, dureri lombare, abdominale şi în membre.

Crioglobulinemii Crioglobulinele sunt proteine care precipită la frig şi se redizolvă la încălzire. Ele sunt clasificate în trei tipuri: monoclonale (I), mixte (II) si policlonale (III). Tipul I, monoclonal, este format din IgG sau IgM, mai rar IgA sau crioglobuline Bence Jones, în funcţie de concentraţia lor apărând sindromul Raynaud, purpură, dureri articulare, cianoză sau chiar ulceraţii sau necroze cutanate la degete. Tipul II, crioglobulinemiile mixte, au o componentă monoclonală IgM şi o alta policlonală IgG sau IgA monoclonală şi IgM policlonală, fiind întâlnit în vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative si procese infecţioase cronice. Manifestârile clinice legate de prezenţa crioglobulinemiilor mixte sunt purpura, poliartralgiile simetrice, dar nedeformante, sindromul Raynaud, necrozele cutanate şi afectârile neurologice. La puncţia-biopsie renală la 80% din cazuri se constată afectare glomerulară, mai rar rezultând un sindrom nefrotic. Tipul III este crioglobulinemia policlonală, care apare în unele boli infecţioase şi inflamatorii, de obicei fără expresie clinică. Sindroame hemoragipare Apariţia unei leziuni vasculare antrenează aproape simultan trei procese menite să oprească sângerarea: 1. vasoconstricţia; 2. aderarea şi agregarea trombocitară; 3. formarea fibrinei şi stabilizarea ei.

După formarea cheagului şi repararea tisulară urmează digestia cheagului (fibrinoliza) şi eventual repenneabilizarea vasului. Anomaliile hemostazei pot fi cauzate de: I. Modificări trombocitare A. Cantitative 1. Trombocitopenii (ex. purpura trombocitopenică); 2. Trombocitoze (ex. trombocitemia esenţială). B. Calitative 1. Moştenite (ex. trombastenia Glanzmann);

2. Dobândite (ex. boli mieloproliferative). II. Modificări vasculareSindroame vasculitice;

A. Telangiectazii;

B. Alterarea integrităţii peretelui vascular.

III. Modificări ale coagulării sangvine

A. Congenitale;

B. Dobândite.

Modificări trombocitare

Purpura trombocitopenică idiopatică

Purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este o boală dobândită a copilului şi adultului caracterizată prin scăderea numărului de trombocite, cu o măduvă osoasă normală şi în absenţa altei boli evidente. La copii debutul este acut, rezolvându-se spontan în 6 luni, în timp ce la adult debutul este insidios, vindecarea survenind numai sub tratament.

Descrisă în 1735 de Paul Werlhof, PTI are la bază mecanisme imune, motiv pentm care mai este numită şi purpură trombocitopenică autoimună. Perfuzia de plasmă sau sânge integral de la pacienţi cu PTI la subiecţi normali determină apariţia trombocitopeniei, care este cu atât mai importantă, cu cât se administrează cantităţi mai mari. Splenectomia efectuată la bolnavii cu PTI înlătură sursa majoră de antivorpi antiplachetari, dar şi locul principal de distrugere a trombocitelor. Deşi măduva conţine un număr normal sau crescut de megacariocite, anticorpii antiplachetari par a acţiona şi la acest nivel, determinând o trombocitopoieză ineficientă.

Conţinutul de IgG din granulele alfa şi de pe suprafaţa trombocitelor este crescut, evidenţiindu-se în ser şi anticorpi împotriva glicoproteinelor de suprafaţă. Defectul imunologic primar în PTI pare a fi existenţa limfocitelor B autoreactive care secretă anticorpi antiplachetari. Uneori PTI se asociază cu anemia hemolitică autoimună, realizând sindromul Evans, cu tiroidita Hashimoto, colagenoze, boala Crohn, ciroza biliară primitivă, sindroame limfoproliferative cu manifestări autoimune şi unele boli infecţioase.

Elementul clinic major este purpura peteşială, nereliefată, extinsă pe orice zonă, în afară de palme şi plante. În formele severe pe mucoase apar bule hemoragice. Sângerările se manifestă sub forma gingivoragiilor,

epistaxisului şi menoragiilor, iar la cazurile cu trombocitopenie importantă (<10000/mmc) pot apare hemoragii digestive, hemoptizii, hematurii sau chiar hemoragii intracerebrale. Splenomegalia este de regulă prezentă, dimensiunile fiind relativ mici.

Pe hemogramă se evidenţiază trombocitopenia, fără modificări eritrocitare sau leucocitare.

Trombocitopeniile secundare sunt cele mai frecvente în practica medicală, de obicei fără manifestări clinice. Astfel, unele boli infecţioase sau medicamente pot induce o trombocitopenie moderată sau prin mecanisme imune. Hipersplenismul şi insuficienţele medulare carenţiale (vitamina B12, etc) au în tabloul hematologic o trombocitopenie moderată, în timp ce în aplaziile medulare trombocitopenia este severă (ex. leucemiile acute), însoţită de sindrom hemoragipar franc, ca şi în purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic-uremic.

Hipertrombocitoze

În afară de trombocitemia esenţială şi hipertrombocitozele din celelalte sindroame mieloproliferative, creşterea numerică a trombocitelor poate apare secundar altor stări patologice. Astfel, după splenectomie sau diverse intervenţii chirurgicale şi sângerări acute, apar hipertrombocitoze tranzitorii fară consecinţe clinice. Unele boli infecţioase sau inflamatorii, unele anemii hemolitice şi în perioada de vindecare a trombocitopeniilor tratate apar hipertrombocitoze moderate.

Anomalii calitative trombocitare

Anomaliile funcţionale plachetare se manifestă în primul rând prin hemoragii cutaneomucoase, ca echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii şi menoragii, deficitele fiind localizate la nivelul glicoproteinelor, granulelor sau la activitatea coagulantă a trombocitelor.

Trombastenia Glammann este o boală hemoragică ereditară caracterizată prin reducerea severă sau absenţa agregării plachetare, datorită unei anomalii calitative sau cantitative a glicoproteinei IIb şi/sau IIIa. Purpura apare imediat după naştere, însoţită de gingivoragii, epistaxis şi ulterior de sângerări mari menstruale. Timpul de sângerare este prelungit, retracţia cheagului absentă şi trombocitele, deşi normale numeric şi morfologic, au capacitatea de aderare alterată.

Sindromul Bernard-Soulier este o afecţiune moştenită caracterizată prin trombocitopenie moderată, trombocite gigante şi absenţa interacţiunii acestora cu factorul von Willebrand. Diateza hemoragipară este dată de trombocitopenie, interacţiunea anormală a trombocitelor cu factorul von Willebrand şi cu trombina precum şi de activitatea coagulantă anormală a acestora. Sângerările sunt diverse, majoritatea cazurilor prezentând epistaxis, echimoze, menometroragii şi gingivoragii şi mai rar hemoptizii, hematurii şi hemoragii digestive. Trombocitopenia cu trombocite foarte mari (peste 3,5 mm), cu alterarea capacităţii de agregare şi a activităţii coagulante sunt elementele de laborator caracteristice acestei afecţiuni.

Sindromul Wiskott-Aldrich este o anomalie genetică legată de cromozomul X, caracterizată prin trombocitopenie cu trombocite mici, infecţii recurente şi eczemă. în plus, apar anomalii imunologice la nivelul

limfocitelor T, imunităţii celulare şi concentraţiei imunoglobulinelor, defectul fiind situat la nivelul sialoforinei, o glicoproteină de suprafaţă (CD43).

Sindromul trombocitelor cenuşii este un defect congenital al granulelor alfa, care se manifestă prin hemoragii spontane la nivelul mucoaselor şi la traumatisme cutanate. Trombocitopenia este frecventă, cu trombocite palide, ovale sau cu forme anormale şi anomalii de agregare.

Anomalii calitative trombocitare secundare apar la bolnavii în uremie, în boli cu anticorpi antitrombocitari, sindroame mieloproliferative, leucemii şi sindroame mielodispalzice, disproteinemii şi dupâ unele medicamente (ex. aspirină, ticlopidină etc). Afectarea aderării şi agregării trombocitare determină apariţia sângerărilor, în special la locul leziunilor.

Modificări vasculare

Sindroame vasculitice

Vasculitele sunt procese anatomopatologice caracterizate prin inflamaţia şi lezarea vaselor sangvine în care de obicei lumenul vasului este compromis, fapt ce conduce la ischemia teritoriului aferent. Din acest tip de procese patologice rezultă un număr mare şi heterogen de sindroame, atât în funcţie de dimensiunile vaselor, cât şi de localizare. Vasculitele pot fi localizate la un singur organ (ex. pielea) sau pot afecta simultan mai multe organe şi sisteme. Aceste procese pot fi singura manifestare primară a bolii sau ele reprezintă un component secundar al bolii primare.

Cele mai multe sindroame vasculitice sunt cel puţin în parte produse de mecanisme imunopatologice, cel mai acceptat fiind depunerea de complexe imune.

Termenul de «boli prin complexe imune» se referă la un grup mare de afecţiuni care sunt mediate de depozitarea complexelor imune în organe specifice sau ţesuturi, în special în glomerulii renali şi pereţii vaselor sangvine. Aceste complexe imune sunt de fapt complexe antigen-anticorp formate în circulaţie. La unele cazuri antigenele sunt proprii, autoantigene, în timp ce la altele sunt componente ale unor agenţi infecţioşi sau apariţia lor este «stimulată» de prezenţa acestora. Odată depuse în ţesuturi, complexele acţionează o serie de mediatori solubili puternici ai inflamaţiei, cum sunt proteinele complementului, care produc un influx de neutrofile şi monocite, alături de activarea unor celule cu receptori pe suprafaţa membranei pentru imunoglobuline, cu eliberarea unor citokine. Ca urmare a acestor procese apar produşi toxici de oxigen, ai metabolismului argininei, variate proteaze şi alte enzime, care conduc la leziunile tisulare.

Etiologia acestor boli este variatâ, dar aspectele fiziopatologice sunt comune, rezultatul fiind erupţiile cutanate, vasculitele, glomerulonefritele şi celelalte manifestări de organ. Complexele care conţin IgG şi IgM activează complementul pe cale clasică, în timp ce complexele IgA declanşează de obicei calea altemă. Complexele cu IgE de pe suprafaţa celulelor mediază degranularea mastocitelor, fără intervenţia unor mecanisme citotoxice sau dependente de complement. Dimensiunea complexelor imune din circulaţie este un parametru foarte important pentru toxicitate, ea depinzând de raportul molar între antigene şi anticorpi şi de «aviditatea» anticorpilor faţă de antigene. Raportul antigen/anticorp variază de la «exces de antigen», la zona de echivalenţă şi până la «exces de anticorpi». În excesul de anticorpi antigenele sunt saturate şi complexele sunt mici. În excesul de antigen situsurile combinative ale anticorpilor sunt saturate, şansa de a se forma reţele scade, complexele fiind mici şi foarte patogenice. În zona de echivalenţă, complexele formate sunt mari.

Complexele imune încărcate pozitiv tind să se depoziteze în glomeruli, deoarece aceştia sunt negativi spre spaţiul circulator, ca şi membrana bazală cutanată. Complexele imune neutre trec foarte uşorprin membrana glomerulară.

Antigenele reprezentative cunoscute drept cauză a bolii prin complexe imune sunt:

* Produse din ser de cal (ex. globulina antilimfocitară, anticorpi monoclonali etc) şi unele medicamente: boala serului;

* Medicamente: anemii hemolitice («reacţia spectatorului inocent»);

* ADN: vasculite şi glomerulonefrite din lupusul eritematos diseminat;

* IgG şi IgM: vasculite din poliartrita reumatoidă şi crioglobulinemii mixte;

* Antigene tumorale: glomerulonefrite;

Antigene microbiene, virale şi parazitare: vasculite şi glomerulonefrite.

Clasificarea schematică a sindroamelor vasculitice cuprinde următoarele grupe

(Anthony S. Fauci):

A. Vasculite necrozante sistemice

Poliarterita nodoasă;

Angeite alergice şi granulomatoase (Churg-Strauss);

«Overlap syndrome» poliangeitic.

C. Vasculite prin hipersensibilizare

Stimuli exogeni 1. Purpura Henoch-Schonlein; 2. Boala serului; 3. Vasculite induse medicamentos; 4. Vasculite asociate bolilor infecţioase. Stimuli endogeni 1. Vasculite asociate cu neoplasme; 2. Vasculite asociate colagenozelor; 3. Vasculite asociate cu alte boli generale. 4. Vasculite asociate cu deficienţe congenitale ale sistemului complement. D. Granulomatow WegenerArterite cu celule gigante

1. Arterita temporala; 2. Arterita Takayasu.Alte sindroame vasculitice

1. Trombangeita obliterantă (Buerger); 2. Boala Kawasaki, etc. Poliarterita nodoasăVasculita necrozantă descrisă de Küssmaul şi Maier, afectează arterele musculare mici sau medii, inclusiv

cele renale şi de la nivelul altor viscere, în afara celor pulmonare. Inflamaţia necrozantă este segmentară şi tinde să se localizeze la bifurcaţii şi ramificaţii. în forma clasică apar dilataţii anevrismale de peste l cm de-a lungul arterelor afectate. Prinderea concomitentă a venelor sugerează overlap sindromul poliangeitic. Febra, pierderea ponderală, astenia, cefaleea, durerile abdominale şi musculare sunt prezente la majoritatea cazurilor. La nivelul tegumentelor apar purpura reliefată, sindromul Raynaud, noduli, microinfarcte sau rash. Artralgiile sau doar artritele sunt prezente frecvent, ca şi neuropatiile periferice. Afectarea renală este caracteristică, cu ischemie glomerulară sau glomerulonefrită, hipertensiune arterială şi evoluţie spre insuficienţă renală. Infarctele

miocardice, pericarditele şi insuficienţa cardiacă sunt datorate afectării organice. Uneori apar sângerări digestive, infarcte enteromezenterice, perforaţii, colecistite, infarcte hepatice sau pancreatice, accidente vasculare cerebrale şi alterarea statusului mental.Biopsia cutanată sau musculară din zonele afectate şi arteriografia sunt evocatoare pentru diagnostic. Anemia cu o hipeleucocitoză moderată şi eozinofilie sugerează diagnosticul, ca şi creşterea VSH şi a gamaglobulinelor. Frecvent este prezent în sânge şi virusul hepatitei B.

Angeita alergică şi granulomatoasă Descrisă de Churg şi Strauss în 1951, prezintă leziuni arteriolare asemănătoare cu cele din poliarterita nodoasă, dar în faza acută apare constant o infiltraţie eozinofilică perilezională. Ulterior granulomul periarterial conţine celule epitelioide şi celule gigante, uneori însoţit şi de leziuni venulare. Afectarea renală este mai rară şi puţin severă, în schimb apar crize de astm bronşic şi infiltratele pulmonare. Vasculitele prin hipersensibilizare Acest grup heterogen reprezintă procese vasculitice induse prin reacţii de hipersensibilizare la diverşi stimuli antigenici, ca agenţii infecţioşi sau medicamente, dar uneori natura precisă a antigenului rămâne necunoscută. O parte din cazuri sunt justificate prin intervenţia unor antigene străine organismului, iar o altă parte de antigene endogene. În această a doua formă apar vasculite ale vaselor mici prin complexe imune circulante în care antigenul este o proteină endogenă, spre exemplu ADN şi anticorpii anti-ADN în lupusul eritematos sistemic. În vasculitele prin hipersensibilizare procesul anatomopatologic este o venulită leucocitoclastică. Termenul «leucocitoclastic» se referă la resturile nucleare derivate din neutrofilele care au infiltrat peretele vaselor şi spaţiul perivascular.Caracteristica acestui grup este purpura palpabilă, care rezultă din extravazarea eritrocitară în ţesutul perivenular. Uneori erupţia purpurică este pruriginoasă, cu aspect urticarian, asociindu-se şi macule, papule, vezicule, bule hemoragice, noduli subcutanaţi, ulceraţii şi chiar aspecte necrotice, Purpura tipică este purpura Henoch-Schonlein sau purpura reumatoidă, care asociază erupţia purpurică, manifestări gastrointestinale, articulare şi renale. Purpura începe de obicei la membrele inferioare, extinzându-se pe abdomen, trunchi, membrele superioare, faţă şi mucoase. Elementele purpurice au dimensiuni variabile, de la punctiform, până la aproximativ 1 cm, dar au acelaşi caracter infiltrat.

Manifestările articulare sunt prezente în evoluţie la trei sferturi din cazuri, cele mai afectate fiind genunchii, gleznele, coatele şi pumnii în special în zonele unde există erupţia purpurică şi cu caracter simetric. Durata suferinţei articulare este scurtă (ore-zile), cu caracter recidivant, dar fără a lăsa sechele articulare. Articulaţiile sunt tumefiate, calde, dureroase, fiind prezent frecvent şi un edem periarticular. Afectarea gastrointestinală se manifestă prin dureri abdominale difuze sau localizate, cu caracter continuu sau paroxistic, până la aspectul de abdomen acut chirurgical, însoţite de greţuri şi vărsături. Frecvent apare constipaţia sau din contră, diareea sanghinolentă, rar producându-se hemoragii digestive mari. Complicaţiile cele mai redutabile sunt perforaţia, invaginaţia sau necroza intestinală. Endoscopic se constată edem, hemoragii în mucoasă sau submucoasă şi uneori ulceraţii.Afectarea renală este de tip glomerulonefrită, cu proteinurie şi hematurie, rar macroscopică, de obicei fără insuficienţă renală. În producerea acestei afecţiuni sunt implicate diferite antigene de natură infecţioasă, inclusiv streptococul beta-hemolitic, medicamente, substanţe toxice, alimente, înţepături de insecte sau imunizări. Anticorpii cu care se formează complexele imune circulante sunt de obicei din clasa IgA.

Purpura din boala serului. Prima boală umană prin complexe imune circulante a fost boala semlui, descrisă de Clemens von Pirquet şi Bela Schick (1951). Reacţiile apar după produse terapeutice proteice sau medicamente (ex. penicilina), timpul necesar pentru sensibilizarea primară fiind de 1-3 săptămâni. Manifestările clinice apar în 12-36 de ore după următoarea administrare şi durează câteva zile după îndepărtarea agentului cauzal, intervalul fiind mai lung dacă produsul este «de depozit». Medicamentele acţionează ca haptenă, legându-se de proteinele plasmatice sub forma unui complex care determină apariţia răspunsului imun.

Manifestările bolii includ febra, erupţiile cutanate urticariene şi/sau morbiliforme (eritemato-micropapuloase, asemănătoare rubeolei), purpură, artralgii sau artrite, limfadenopatie, neuropatii şi nefrite cu proteinurie şi hematurie. Imunofluorescenţa directă pe biopsiile cutanate evidenţiază depozite de imunoglobuline şi C în pereţii vaselor mici. În timpul fazei maxime a bolii serului scad în ser fracţiunile C3 şi C4 ale complementului. Purpura din colagenoze. Multe cazuri de boli de colagen au în tabloul clinic şi purpura

vasculară, uneori chiar cu aspect necrotic. Lupusul eritematos diseminat, poliartrita reumatoidă sau sindromul Sjögren prezintă erupţii purpurice, fiind produse de prezenţa unor imunoglobuline crioprecipitabile (crioglobuline). Purpura asociată cu unele neoplazii. Uneori apar erupţii purpurice infiltrate la unele neoplazii limfoide sau reticuloendoteliale, însoţind de fapt disproteinemia din aceste boli. Purpura din disproteinemii. Purpura vasculară este prezentă uneori la bolnavii cu ciroză biliară primitivă, hepatită cronică autoimună, colită ulcerativă, boala Crohn şi fibroză retroperitoneală, în care este prezentă o mare disproteinemie. Este descrisă chiar purpura hiperimunoglobulinemică (Waldenström), cu complexe noncrioprecipitabile IgG-anticorpi-anti-IgG sau IgA-anti IgA, care apare predominant la femeile tinere, însoţită de artralgii, mialgii, adenopatie generalizată cu ganglioni mici şi hipergamaglobulinemie importantă, între 2-4 g%. Purpurele din crioglobulinemii sunt observate în unele hemopatii maligne, boli autoimune şi unele boli infecţioase. Crioglobulinele sunt proteine care precipită la rece şi se redizolvă la încălzire, ele apărând în unele colagenoze, neoplazii sau boli infecţioase (forme secundare), dar uneori nu se descoperă o cauză evidentă (esenţiale). Ele sunt clasificate în trei tipuri:

Tipul I, monoclonal, este format cel mai frecvent din IgG sau IgM, dar există şi cazuri cu IgA sau proteina Bence-Jones. Bolnavii prezintă frecvent purpură, sindrom Raynaud, dureri articulare şi chiar ulceraţii şi necroze cutanate după expuneri la frig. Acest tip apare în mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom şi macroglobulinemiile monoclonale de cauză nedeterminată. Tipul II, crioglobulinemiile mixte, sunt formate dintr-o componentă monoclonală IgM şi alta policlonală IgG, fiind cunoscute şi forme monoclonale IgG sau IgA şi policlonale IgM. La electroforeză se observă o hipergamaglobulinemie difuză, spre deosebire de tipul precedent, unde aceasta este «îngustă». Bolnavii prezintă vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative sau procese infecţioase cronice. Purpura şi poliartralgiile sunt frecvente, prinzând în mod simetric articulaţiile, fară aproduce deformări. Fenomenele Raynaud se însoţesc uneori de leziuni necrotice cutanate, manifestări neurologice şi afectări glomerulare, exprimate prin hematurie şi proteinurie, uneori chiar sindrom nefrotic. Acest tip de crioglobulinemie mixtă apare frecvent în colagenoze şi boli cu mecanism autoimun, menţionând şi infecţiile cronice cu virusul hepatitei C sau/şi B. Tipul III, policlonal, se observă în unele boli infecţioase sau inflamatorii, fară a avea o semnificaţie clinică particulară. Granulomatoza Wegener Entitate anatomo-clinică distinctă caracterizată printr-o vasculită granulomatoasă a tractului respirator superior şi inferior, fiind afectate atât arteriolele, cât şi venulele. La nivelul plămânului apar multiple infiltrate nodulare şi cavitare, care determină tuse, hemoptizii, dispnee şi un disconfort toracic. Sunt lezate şi bronhiile, cicatricele retractile determinând atelectazii în teritoriile aferente. Afectarea sinusurilor paranasale determină o rinoree purulentă şi sanghinolentă, adăugându-se ulceraţii ale mucoasei nazale şi perforarea septului, cu deformări mari şi inestetice. Otitele apar ca urmare a blocării trompei Eustache. Ochiul este lezat la peste jumătate din cazuri, apărând conjunctivite, dacriocistite, episclerite, uveite, vasculite ale vaselor ciliare şi leziuni retroorbitare.Pe piele apar papule, purpură palpabilă, vezicule, ulceraţii sau noduli subcutanaţi. Vasculita afectează şi cordul (coronarele şi pericardul), sistemul nervos (neuropatii periferice, vasele cerebrale) şi rinichiul (aproape 80%), sub forma unei glomerulonefrite cu proteinurie şi hematurie şi evoluţie spre insuficienţă renală. Febra poate aparţine bolii sau infecţiilor supraadăugate. Starea generală este alterată, cu artralgii, inapetenţă şi pierdere ponderală. Tabloul biologic este destul de caracteristic. VSH este mult crescută, hipergamaglobulinemia este dată în special de IgA, iar hemograma se caracterizează prin anemie, leucocitoză şi trombocitoză. Complexele imune circulante sunt prezente, dar rar cu scăderea complementului seric. La aproape 90% din cazuri apar în ser anticorpi anticitoplasma neutrofilelor (ANCA), chiar m faza de remisiune. Arteritele cu celule gigante şi celelalte sindroame vasculitice care afectează arterele mai mari sunt descrise la capitolul afecţiunilor cardiovasculare.

Telangiectazii În afară de anomaliile vasculare cutanate primare, există o serie de boli sistemice în care apar telangiectaziile. Telangiectazia hemoragică ereditară (boala Rendu-Osler-Weber) începe să se manifeste spre vârsta adultă, localizările primare fiind la nivelul mucoaselor şi la extremităţile distale, inclusiv subunghial. Ele reprezintă malformaţii arteriovenoase ale microvascularizaţiei dermice, sub forma unor puncte de culoare roşu-închis şi puţin reliefate. Simptomul major este reprezentat de sângerări recurente sub forma epistaxisului,

hemoptiziilor şi hemoragiilor gastrointestinale.Telangiectazii apar frecvent în colagenoze, menţionând localizările periunghiale din lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoidâ, dermatomiozită şi sclerodermie. În sclerodermie pot apare telangiectazii pe faţă, mucoasa orală şi extremităţi, forma respectivă făcând parte din sindromul CREST (a se vedea bolile de colagen). Angiokeratoamele sunt mici formaţiuni reliefate, ferme, bine conturate, de culoare roşie-violacee, acoperite de un strat comos variabil ca grosime şi care nu dispar la vitropresiune. Ele sunt observate foarte frecvent pe piele, fără semnificaţie patologică. Boala Fabry (angiokeratoma corporis difusum), cu transmitere recesivă legată de sex, pare dată de un deficit de alfa-galactozidază, care determină o depunere lamelară de lipide în fibroblasti, pericite şi celule endoteliale. În afară de angiokeratoame, bolnavii prezintă neuropatii periferice, insuficienţă renală şi opacifieri corneene.

Angioamele stelare Angioamele stelare sau steluţele vasculare sunt mici puncte roşii în jurul cărora se dezvoltă o fină reţea de vase asemănătoare cu o plasă de păianjen. Punctul central este o arteriolă pulsatilă care dispare la vitropresiune, ca şi reţeaua vasculară dinjur. Ele apar la bolnavii cu hepatite sau ciroze cu insuficienţă hepatică şi uneori la femei cu hiperestrogenie. Alterarea integrităţii peretelui vascular Scăderea integrităţii mecanice a peretelui vascular la nivelul microcirculaţiei şi alterarea suportului tisular perivascular pot determina apariţia unor erupţii purpurice. Purpura senilă este dată de reducerea colagenului, elastinei şi substanţei fundamentale, erupţia fiind localizată pe feţele de extensie a antebraţelor şi mâinilor. În sindromul Cushing purpura apare pe feţele de flexie şi extensie ale membrelor, fiind dată de efectele atrofiante cutanate ale glucocorticoizilor. Deficitul de vitamina C (scorbut) afectează formarea colagenului şi substanţei fundamentale în piele, purpura având localizare perifoliculară, alături de echimoze, gingivită, stomatită şi conjunctivitâ. Uneori apar erupţii purpurice după expunerea la ultraviolete (purpura solară). Modificări ale coagulării sangvine

Afecţiunile congenitale ale coagulării sunt cauzate de defectul unui singur factor, cele mai frecvente fiind deficienţele de factor VIII şi IX. Cu rare excepţii, prelungirea timpului de protrombină (TP) şi a timpului parţial de tromboplastină (TPT) sunt probele de laborator pentru screening. Alterările dobândite ale coagulării sunt mult mai frecvente şi mai complexe, antrenând mai multe componente ale sistemului care se opune sângerării. Cele mai frecvente sunt sindroamele hemoragipare de la bolnavii hepatici sau renali, deficitele de vitamina K, complicaţiile terapiei anticoagulante şi coagularea intravasculară diseminată. Hemofilia A Globulina antihemofilică sau factorul VII este o proteină de 265 kDa, cu un singur lanţ, sintetizată de ficat şi care circulă complexată cu factorul Willebrand. Unul din 10000 de băieţi este născut cu deficienţă sau disfimcţie de factor VII, dar boala devine manifestă când concentraţia plasmatică a acestuia scade sub 5%. Sângerările continuă ore sau zile după lezarea integrităţii tisulare la orice nivel (plăgi, înţepături, lovituri, intervenţii chirurgicale etc), iar articulaţiile superficiale (genunchi, cot) şi cele care suportă presiunea greutăţii corporale (coxofemurală, glezna) sunt sediul hemoragiilor intraarticulare. Articulaţia devine rapid foarte dureroasă, se tumefiază şi se instalează impotenţa funcţională. Prezenţa sângelui în articulaţie determină inflamaţia sinovialei şi prin repetare conduce la erodarea cartilajului articular, fibroză şi anchiloză (hemartroze). Ulterior, prin lipsa de exerciţiu, apar atrofiile musculare. Hematoamele intratisulare prin cantitatea de sânge acumulată determină compresiuni vasculare (sindrom pseudoflebitic sau ischemii arteriale) şi necroze musculare. Datorită retragerii lente a hematoamelor şi calcificărilor apar mase dure şi fixe, care seamănă cu un sindrom pseudotumoral. O gravitate deosebită o au sângerările oro-faringiene, cerebrale şi abdominale. Pentru diagnosticul de laborator este sugestivă prelungirea TPT, cu un număr de trombocite şi timp de sângerare normale. Dozarea directă a factorului VIII confirmă diagnosticul de hemofilie A.Boala von WillebrandFactorul von Willebrand leagă şi stabilizează factorul VIII în circulaţie şi mediază aderenţa trombocitelor la nivelul leziunilor vasculare. Deficitul de factor von Willebrand se va manifesta deci prin semne de hemofilie şi de anomalie calitativă trombocitară. Sângerările sunt de obicei superficiale (traumatisme, extracţii dentare, mici leziuni ale mucoaselor), mai rar având localizare gastrointestinală, renală sau pulmonară. Forma clasică de boală se caracterizează prin prelungirea timpului de sângerare şi a timpului parţial de tromboplastină activată si un nivel scăzut de factor VIII. Hemofilia B

Factorul IX (Christmas) este deficitar la un băiat din 3000-100000 născuţi, transmiterea fiind legată de

cromozomul X. Sindromul hemoragipar devine evident numai la cazurile cu un nivel palsmatic foarte scăzut, între 1-5% din valorile normale. Sângerările apar la traumatisme sau intervenţii chirurgicale, alături de hematoame şi hemartroze la nivelul articulaţiilor mari. Deficitele congenitale ale celorlalţi factori ai coagulării sunt foarte rare, ele manifestându-se prin sângerări la traumatisme şi intervenţii chirurgicale. Anomalii câştigate ale coagulării sangvine În practica medicală apar frecvent o serie de sindroame hemoragipare determinate de anomalii secundare ale coagulării sangvine, în afară de tratamentele anticoagulante (heparină, cumarinice, tromboliză).

Bolile hepatice evoluează frecvent cu un sindrom hemoragipar la care contribuie mai mulţi factori fiziopatologici. Ficatul este sediul major al sintezei fibrinogenului, protrombinei, factorilor V, VII, IX, X şi XI, deficienţele având semnificaţia insuficienţei hepatice. Capacitatea de stocare a vitaminei K este afectată, la care se adaugă şi scăderea absorbţiei în prezenţa unui sindrom colestatic cu steatoree. Uneori, datorită insuficientei eliminări a proteinelor activate ale coagulării se dezvoltă o coagulare intravasculară diseminată şi o fibrinoliză sistemică, procese ce par induse de o stare iniţială de hipercoagulabilitate datorită unui deficit în sinteza unor inhibitori (proteina C, proteina S, antitrombina III). Trombocitopenia apare frecvent în cadrul hipersplenismului sau prin mecanisme imunologice, observându-se şi anomalii funcţionale trombocitare sau o insuficienţă medulară prin deficit de folaţi. Unele boli cronice hepatice autoimune, cu hiperimunoglobulinemie, dezvoltă purpure vasculare şi chiar anticoagulanţi circulanţi. Bolile renale în stadiul uremic prezintă purpură, sângerări la nivelul mucoaselor şi chiar hemoragii gastrointestinale. Patogeneza acestui sindrom hemoragipar este complexă, intervenind scăderea numărului de trombocite, anomalii funcţionale ale acestora, distrugeri prin anomaliile vasculare sistemice şi malabsorbţia vitaminei K. În sindromul nefrotic se pierd prin urină protrombina, factorul IX şi XII, în timp ce deficitul de antitrombină III poate genera tromboze. Inhibitorii coagulării sangvine, cunoscuţi şi sub numele de anticoagulanţi circulanţi apar în diverse afecţiuni, predispunând la sângerări. Aceşti anticoagulanţi sunt de obicei imunoglobuline, anticorpi sau autoanticorpi. Unii anticoagulanţi apar după administrarea unor preparate din plasmă, spre exemplu anticorpii antifactor VIII la hemofîlicii care au primit concentrate de factor VIII sau după transfuzii repetate. Atât în lupusul eritematos sistemic (LES), cât şi în alte boli cu mecanisme autoimune apar anticorpi inhibitori care au primit titlul generic de «anticoagulanţi de tip lupic». Aceşti anticoagulanţi de tip lupic sunt de obicei IgG sau IgM policlonale care reacţionează cu fosfolipidele anionice, dar nu cu cele neutre. Ei inhibă legarea protrombinei şi factorului X de miceliile fosfolipidice, prelungind în acest fel testele de coagulare dependente de fosfolipide. În prezent termenul folosit pentru definirea acestor anticoagulanţi este de anticorpi antifosfolipidici. Prezenţa lor la bolnavii cu LES este apreciată, în funcţie de metodă, între 30 şi 90%. În unele infecţii acute sau cronice şi în limfoproliferările maligne apar asemenea anticoagulanţi, responsabili de unele sindroame hemoragipare. Coagularea intravasculară diseminată

CID este un sindrom anatomo-clinic în care se produce o coagulare necontrolată în vase, indusă de factori procoagulanţi introduşi în sânge sau apăruţi în organism, care depăşesc mecanismele anticoagulante naturale. Declanşarea acestei perturbări determină ischemii tisulare prin trombi ocluzivi şi sângerări prin consumul trombocitelor şi factorilor de coagulare, alături de efectele pruduse de sistemele fibrinolitice declanşate compensator sau secundar. Două treimi din cazuri sunt întâlnite în boli infecţioase sau neoplazice, după care urmează traumatismele, intervenţiile chirurgicale, accidentele obstetricale şi bolile hepatice. Sângerările domină tabloul clinic, având orice localizare. Peteşiile, echimozele, sângerările la locul injecţiilor şi la nivelul mucoaselor apar din primele ore, ulterior adăugându-se hemoragiile gastrointestinale, pulmonare şi la nivelul sistemului nervos central. Trombozele determină accidente ischemice şi necroze cu orice localizare, cele mai frecvente fiind periferice, pulmonare şi cerebrale. Ischemia corticală renală şi necroza tubulară acută conduc la instalarea insuficienţei renale cu oligo-anurie. Icterul hepatocelular şi insuficienţa hepatică accentuează şocul care se instalează la toate cazurile. Tabloul clinic se completează cu manifestări neurologice, sindromul de detresă respiratorie şi insuficienţi suprarenaliană prin necroză hemoragică. Prima manifestare care atrage atenţia este trombocitopenia, dupi care apar produşii de degradare ai fibrinei (PDF), prelungirea timpului de protrombină şi trombină, scăderea fibrinogenului şi anemia cu fragmentare eritrocitară.