Download pdf - Limfoamele Non Hodgkin (Lnh)2 Mpp

-neoplazii ale sistemului imun, caracterizate prin proliferarea

monoclonala a unei linii/ sublinii limfoide B, T sau mai rar, NK sau histiocite

- aceste proliferari determina hipertrofia organului limfoid care le gazduieste semnul clinic cel mai frecvent este adenopatia

Incidenta LNH- in crestere in America de Nord si Europa, cu o rata de 23% pe an, in ultimii 30 ani In 2009 : 65000 cazuri noi de LNH in Statele Unite , comparativ cu 8000 cazuri noi de LH Incidenta creste cu varsta Incidenta maxima: in decada a 5 a de viata raportul B: F= 3 : 2 Incidenta LNH creste in timp, datorata numai in parte imbunatatirii tehnicilor de diagnostic, a schimbarilor in clasificarea bolii si a imbunatatirii raportarilor Cresterea este si reala datorita infectiei cu virusul HIV si a imunosupresiei medicamentoase ( transplant de organe, boli autoimune)

nu a fost identificata o cauza specifica pentru cele mai multe LNH conditii asociate cu risc crescut de aparitie a LNH: IMUNODEFICIENTA CONGENITALA

ataxie telangiectazie sindrom Chediak - Higashi sindrom Wiskott- Aldrich IMUNODEFICIENTA DOBANDITA

sindromul de imunodeficienta dobandita ( SIDA/HIV) transplant de organe sau celule stem imunosupresia iatrogena ( Azathioprina, Ciclofosfamida,

Prednison, Ciclosporina)

BOLI AUTOIMUNE

sindrom Sjogren artrita reumatoida boala lupica tiroidita Hashimoto

INFECTII VIRALE

cateva tipuri distincte de LNH au fost asociate cu o infectie

virala

HTLV I ( human T leukemia/lymphoma virus 1): ATLL (adult T cell leukemia/lymphoma) EBV: limfom Hodgkin; limfom Burkitt, LNH NK/T nazal, LNH-B , HIV pozitive HHV-8 ( human herpes virus 8): sarcom Kaposi, boala Castelman HCV : LNH limfoplasmocitoid, LNH de zona marginala

INFECTII BACTERIENE

HP (helicobacter pylorii): limfom MALT gastric Campylobacter pylori: boala imunoproliferativa a intestinului

subtire Borellia Bungdorferi: LNH cutanat de zona marginala Chlamidia psitacii: LNH anexelor oculare SUBSTANTE TOXICE

Solventi organici Pesticide, ierbicide

CENTRALE: MADUVA OSOASA SI TIMUS PERIFERICE: GANGLIONI LIMFATICI, SPLINA, MALT ( tesut

limfoid asociat mucoaselor) STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC CAPSULA FIBROASA SINUS SUBCAPSULAR CORTICALA- Lf B (majoritare), macrofage, histiocite, celule

reticulare FOLICULI PRIMARI : Lf B care nu au venit in contact cu Atg

FOLICULI SECUNDARI: CENTRII GERMINATIV ( proliferare de Lf B+

productie de Atc) + ZONA DE MANTA

PARACORTEX- Lf T MEDULARA : cordoane de celule limfatice + retea de sinusuri

limfatice

Doua tipuri distincte de limfocite, in functie de markerii moleculari ai suprafetei

celulare: Limfocitele B recunoscute prin: prezenta imunoglobulinele de suprafata monoclonale (IgS) productie de anticorpi (Atc) Limfocitele T identificate prin: fenomenul de rozeta in prezenta hematiilor de oaie Folosirea Atc monoclonali a permis identificarea imunofenotipului pentru limfocitele B si T Se pot recunoaste la nivelul unei linii celulare etapele de diferentiere si cu ajutorul tehnicilor moleculare care demonstreaza rearanjarea genelor se poate dovedi evolutia monoclonala a unui anumit tip de celula limfoida Lf B si T deriva din aceeasi celula stem (susa) MO- sediul principal al maturarii limfocitelor B, monocitelor, macrofagelor si granulocitelor Precursorii celulelor T= celule imature, deriva din celula stem pluripotenta din MO si migreaza in timus pentru maturare Celulele mature T, B si monocitele intra in circulatie si ajung la nivelul organelor limfoide secundare (splina, ganglioni, amigdale, apendice, placi Peyer) si se vor activa prin interactiune cu Ag.

2 etape ale diferentierii Lf B: Antigeno- independenta (maduva osoasa): limfocitul pre-B se va diferentia prin initierea rearanjarii

genelor pentru lanturile grele (IgH) si usoare (IgL) de imunoglobulina =>expresia IgMs- limfocit B matur, virgin (IgM + IgD) in sangele periferic rearanjarea genelor= alaturarea la o regiune constanta C a cate unui segment V, D, si J cu indepartarea celorlalte segmente

Antigeno-dependenta ( organe limfoide periferice- centrul

germinativ) contact cu Atg => limfocit B activat modificari genetice: hipermutatia somatica (mutatii punctiforme in regiunea IgV) si comutarea izotipica ( inlocuirea regiunii constante C a IgH cu sinteza de noi clase de Ig (G, A, E) diferentierea terminala => plasmocite secretoare de imunoglobuline si Lf B de memorie aceste stadii sunt recunoscute prin prezenta unor Atg citoplasmatice si de suprafata Ag de suprafata= CD ( cluster determinants) Pan-antigene B= CD19, CD20,CD22, CD24, IgS Ag limfocitului pre-B: CD10, C (intracitoplasmatic) Ag limfocitului B matur: Ig M,IgD, CD21,CD22, etc Ag plasmocitului: CD138, ACP-1 (Atg celulei plasmocitare)

Patogeneza LNH-B = dereglari ale etapelor fiziologice dediferentiere ( recombinare VDJ, HMS, comutare izotipica). Rearanjamentul si mutatii ale genelor de imunoglobulina care apar in timpul diferentierii celulare B ofera oportunitati pentru accidente genetice: translocatii si mutatii implicand locii genelor de Ig => oncogene (cmyc , bcl-2, bcl-1) situate in vecinatate genelor Ig cu activarea acestora.

celula stem limfoida protimocit (MO) protimocitul migreaza in timus pentru maturare rearanjamentul genelor , , ,, ale receptorului celulei T (TCR) constituirea receptorului heterodimer pe suprafata limfocitului T matur (TCR-CD3) Lf T care parasesc timusul- LfThelper (CD4+) si LfTsupresor(CD8+) Th/Ts= 2:1 Din timus lfT ajunj in circulatie si in organele limfoide periferice (ggl si splina) Limfocitele T- efectorii primari ai imunitatii mediate celular si produc limfokine Pan-antigene T=CD2, CD3,CD7 CD4= LfTh; CD8=LfTs

Patogeneza LNH-T = perturbari in rearanjarea genelor receptorului celulei T (TCR)

WHO( World Health Organization) 85% din LNH sunt cu celula B

NEOPLAZII CU CELULA B Neoplazii cu celula B precursoare Leucemie/ limfom limfoblastic cu celula B precursoare Neoplazii cu celula B matura (periferica) Leucemia limfatica cronica B/ limfom limfocitic cu celula mica Leucemia prolimfocitara B LNH limfoplasmocitic (imunocitom) Leucemie cu celule paroase (HCL) LNH nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide) LNH extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT LNH splenic cu celula B de zona marginala (cu/fara limfocite viloase) LNH folicular LNH de manta LNH difuz cu celula mare Leucemia/limfom Burkitt Mielomul multiplu/plasmocitom

NEOPLAZII CU CELULA T SI NK Neoplazii cu celula T precursoare Leucemie/ limfom limfoblastic cu celula T precursoare LNH blastoid cu celula NK Neoplazii cu celula T matura (periferica) Leucemie prolimfocitara T Leucemie cu limfocite mari granulare tip T Leucemia agresiva cu celula NK Leucemia/limfom cu celula T a adultului HTLV1+ (ATLL) LNH extranodal NK/T, tipul nazal LNH T tip enteropat LNH T gamma delta hepatosplenic LNH T subcutanat paniculitic-like LNH T angioimunoblastic Mycosis fungoides/sindrom Sezary LNH cu celule mari anaplazice T/null , tipul primar sistemic LNH cu celule mari anaplazice T/null, tipul primar cutanat

Limfomul HodgkinCu predominenta limfocitara, nodular Clasic Scleroza nodulara Bogat in limfocite Celularitate mixta Depletie limfocitara

CLASIFICAREA CLINICA A LNHIndolente (low risk)LNH folicular grad 1 si 2 ( grad 3- risc intermediar) LNH B zona marginala, tip MALT LNH nodal cu celula B de zona marginala LLC/ LNH limfocitic LNH limfoplasmocitod

Agresive ( intermediate risk)LNH difuz cu celula mare LNH T periferic LNH de manta LNH cu celula mare B mediastinal LNH anaplazic cu celula mare

Foarte agresive (high risk)LNH Burkitt LNH limfoblastic T

simptomatologia LNH nu este specifica, avand aspecte comune cu

LH bolnavii prezinta simptome de localizare asociate inconstant cu o simptomatologie generala- simptome B Simptome B: febra scadere ponderala ( mai mult de 10% din greutatea initiala, cu 6 luni anterior prezentarii la medic) transpiratii, predominant nocturne DEBUT GANGLIONAR (70-80% cazuri)

adenopatii unice/multiple; supra- si/sau subdiafragmatice;

superficiale si/sau profunde orice ganglion de consistenta dura, rotund , cu diametrul mai mare de 1cm, care nu a aparut in legatura cu o infectie evidenta si care persista mai mult de 4-6 saptamani, trebuie biopsiat

Adenopatia mediastinala

mai rara ca localizare primara, apare frecvent in cursul evolutiei bolii bolnavii acuza: tuse seaca persistenta, durere toracica uneori bolnavi asimptomatici, adenopatia se descopera intamplator la

examenul radiologic mediastino-pulmonar poate determina sd de vena cava superioara

Adenopatia retroperitoneala, mezenterica si pelvina

apare frecvent in multe subtipuri histologice de LNH pacienti asimptomatici daca ggl. sunt de talie medie si nu produc

fenomene obstructive adenopatiile voluminoase: durere abdominala, senzatie de plenitudine/satietate precoce, fenomene de compresiune pe organele invecinate mase ggl. paraaortice sau pelviene masive produc compresii pe caile limfatice cu ascita chiloasa si edeme declive

INTERESARE PRIMARA EXTRAGANGLIONARA

apare in LNH primitive extraganglionare

- gastro-intestinale primitive - hepatice - splenice - osoase - cutanate - pulmonare - cerebrale, tiroidiene, testiculare - ovariene, de prostata, de vezica urinara, rinichi sau san LNH gastrointestinale primitive

reprezinta 4-5% din totalul LNH de obicei, sunt localizate la nivelul stomacului apar mai rar la nivelul colonului si intestinului subtire LNH gastric: durere abdominala, greata, varsaturi, anorexie LNH intestinale primitive: sd de malabsortie, ca urmare a atrofiei vilozitare, secundare infiltrarii tesutului limfoid

Splina interesata la debut sau in cursul evolutiei

splenomegalie +/- hipersplenism sau/si pancitopenie periferica Inel limfatic Waldayer disfonie, disfagie, surditate aceasta localizare aparent primara se poate insoti de o

determinare gastrica Determinari hepatice pot determina icter prin obstructie biliara in final determina insuficienta hepatica

Maduva osoasa in 80% LNH indolente si in 20% din LNH agresive pancitopenie periferica, descarcare limfomatoasa in sangele periferic Manifestari neurologice in LNH sectiune acuta a maduvei spinarii ca urmare a compresiunii exercitate de

o tumora extradurala meningita limfomatoasa tumori primitive cerebrale cu manifestari polimorfe, in functie de localizare LNH primitiv cerebral- mai frecvent la bolnavii cu SIDA si la cei care au primit tratament imunosupresiv Determinare cutanata mai frecvente in LNH cu celula T clinic: noduli de culoare rosie sau rosie violacee uneori raspund bine la tratamentul local

1. Hemograma normala sau modificata anemie normocroma normocitara infiltrat limfoid medular autoanticorpi ( demonstrare prin test Coombs) pierderi sangvine digestive ( anemie hipocroma microcitara) blocarea fierului in macrofage ( anemie cronica simpla) leucocitoza cu limfocitoza (descarcare in sange de celule maligne= faza leucemica a LNH) trombocitopenie ( dislocarea hematopoezei normale) sau trombocitoza(in caz de sangerare) pancitopenii periferice secundare terapiei citostatice infiltrare medulara masiva hipersplenism

2. Examenul MO

Aspirat medular: poate evidentia infiltrat limfoid PBO:

HP: infiltrat limfoid nodular/difuz cu dislocare variabila

a hematopoezei normale IHC: - linia celulara care prolifereaza ( LNH- B, CD19+ sau LNH-T CD3+) - treapta de maturatie la care s-a blocat celula maligna ( LNH cu celula precusoare sau matura) 3. Teste hepatice normale/modificate cresterea ALKP in afectare hepatica sau ca urmare a obstructiei biliare extrinseci provocate de adenopatii

4. Nivelul LDH LDH crescut se asociaza cu evolutie agresiva element important de monitorizare a evolutiei bolii 5. Nivelul seric al -2 microglobulinei reflecta volumul tumoral > 3mg/ml se coreleaza cu prognostic prost util pentru monitorizarea raspunsului la tratament 6. Teste renale hiperuricemie cresterea creatininei ( nefropatie urica /obstructie extrinseca ureterala data de adenopatii) 7. Electroforeza proteinelor serice hipo/hipergamaglobulinemie hipoalbuminemia- element de prognostic prost

8. Serologie pentru HIV , HTLV, EBV, HCV, H.Pylori 9. Electroliti : hipercalcemia in LNH-T 10. Examen LCR Pacienti cu simptome SNC LNH agresive, cu determinare medulara, testiculara, sino-nazala, limfom limfoblastic 11. Examene radiologice Radiografia mediastino-pulmonara ( adenopatii profunde, determinare pulmonare) Ecografia abdominala ( adenopatii profunde, hepatomegalie, splenomegalie) Examen CT gat-torace-abdomen pelvis RMN PET/CT (boala reziduala sau recadere in LNH agresive) Tranzit gastro-intestinala (LNH primitiv de tub digestiv) Ecocardiografie ( fractie de ejectie)

Stadiul I: interesarea unei singure grupe ganglionare sau a

unei regiuni extraggl (IE) Stadiul II: interesarea a doua/mai multe grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului SAU interesarea localizata a unei regiuni extraggl si a uneia/mai multor grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului (IIE) Stadiul III: interesarea grupelor ggl de ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita de interesari localizate de extraggl. (IIIE), de interesarea splinei (IIIS) sau a amandurora (IIIES) Stadiul IV: interesarea difuza si diseminata a uneia sau mai multor regiuni extranodale (maduva, ficat, pleura, pericard) cu/fara interesare ganglionara

NB: - mediastinul este considerat o singura localizare - ggl hilari pulmonari- 2 localizari - splina este considerata afectare ganglionara Toate stadiile se subimpart in: A- fara simptome B prezente B- cu simptome B prezente

HISTOPATOLOGIC IMUNOFENOTIPIC

CITOGENETIC MOLECULAR

1. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC - BIOPSIA GANGLIONARA/ TESUT = obligatorie pentru diagnostic - Precizeaza: Caracterul proliferarii limfomatoase (nodular sau difuz)

Gradul diferentierii (limfocite bine diferentiate sau slab diferentiate) Volumul celular (mic sau mare) Forma nucleului (clivat , neclivat, cerebriform)

Punctia-aspiratorie ganglionara poate fi cel mult orientativa, in nici un caz diagnostica



2. EXAMENUL IMUNOFENOTIPIC cu ajutorul Atc monoclonali pe suspensii celulare sau sectiuni histologice Precizeaza: linia celulara care prolifereaza ( B/T/NK) treapta de maturatie la care s-a blocat celula maligna ( celula precursoare sau matura)



3. EXAMENUL CITOGENETIC Anomalii cromosomiale caracteristice anumitor subtipuri de LNH Translocatii care au ca rezultat asezarea unei oncogene in vecinatatea genelor Ig sau TCR Activarea oncogenelor cu generarea de proteine care:

blocheaza diferentierea celulara(=> acumularea de celule proliferante) blocarea fenomenului de moarte celulara programata (apoptoza)

Cele mai frecvente anomalii cromosomiale: t(14;18)(q32;q211)- 85% limfoame foliculare activarea oncogenei BCL-2 productie crescuta de proteina Bcl-2 cu efect antiapoptotic t(11;14)(q13; q32)- LNH manta activarea oncogenei BCL-1 supraexpresia Cyclin-D1 (rol in reglarea ciclului celular) t(8,14)(q24;q32); t(2;8)(p12;q24); t(8;22)(q24;q11)- LNH

Burkitt activarea oncogenei c-myc supraexpresia proteinei nucleare P62 (factor de transcriptie)

HISTOPATOLOGIC IMUNOFENOTIPIC CITOGENETIC MOLECULAR

4. EXAMENUL MOLECULAR demonstreaza rearanjarea genelor pentru Ig sau TCR demonstreaza monoclonalitatea si permite diferentierea de proliferari reactive (policlonale) permite dg remisiunii complete (disparitia monoclonalitatii) sau a celui de boala minima reziduala MDR (remisiune incompleta nedecelabila prin examen citogenetic) permite dg precoce al recaderilor permite analiza corecta a situatiei unui subiect dupa transplant de MO explica patogeneza moleculara a unor limfoame

In exemplele citate: cromosomul 14- genele pentru lanturile grele H de Ig cromosomul 2- genele pentru lantul usor k cromosomul 22- genele pentru lantul usor cromosom 8 - oncogena c-myc cromosomul 18 - oncogena bcl-2 cromosomul 11 - oncogena bcl-2 analiza moleculara evidentiaza alaturarea oncogenei (cmyc, bcl-2,bcl-1)

genei lantului H/L de imunoglobulina=> activarea oncogenei=> productie de proteine cu activitate antiapoptotica sau de proliferare celulara

Adenopatii de cauza infectioasa (virala, bacteriana sau parazitara)

infectii virala : EBV, CMV, HIV, rubeola, varicela,etc infectii bacteriene (TBC ganglionar, sifilis, bruceloza) infectii parazitare: toxoplasmoza, leshmaniozaadenopatii de cauza neinfectioasa

colagenoze tezaurismoze (b.Gaucher, b. Nieman-Pick)Adenopatii metastatice

- carcinom gastric, bronho-pulmonar, sanAlte hemopatii maligne

limfom Hodgkin boala Waldenstrom LLC, HCL LAL (leucemia acuta limfoblastica)

Administrarea de medicamente ( Fenitoina)

LNH INDOLENTE Incurabile cu terapia standard Evolutie cronica cu recaderi si progresia bolii in ciuda terapiei Netratate, supravietuirea se masoara in ani (5-10 ani) Adenopatii generalizate, interesare medulara frecventa

LNH AGRESIVE potential curabile cu tratamente polichimioterapiece debut acut cu adenopatii localizate progresie mai rapida comparativ cu LNH indolente netratate, supravietuirea se masoara in luni in caz de recadere dupa obtinerea RC, supravietuirea masurata in luni unele dintre LNH recazute- vindecate prin PCT agresiva si transplant medular

tipul histologic agresiv fenotipul T (LNH-T) status de performanta ECOG 2 varsta > 60 ani boala diseminata (III/IV Ann Arbor) determinare extraggl (2 determinari) determinarea cerebrala, hepatica, testiculara bulky disease (>10cm) LDH seric crescut -2 microglobulina serica crescuta Rata de proliferare inalta (Ki-67) Sexul masculin Timpul necesar obtinerii RC (>3 cure) Scaderea masei tumorale