Definiii i clasificriNeoplasmele mieloproliferative reprezint un grup de afectiuni sangvine lent progresive, n care un numr mare de celule roii, albe sau trombocite anormale sunt rspndite n mduva osoas i n sngele periferic.2008- World Health Organization (WHO) clasificarea neoplasmelor mieloproliferative cronice Leucemia mieloida cronica, BCR-ABL1pozitiva (LMC)

Policitemia vera (PV)

Trombocitemia esentiala (TE)

Mielofibroza primara (MP)

Leucemia mieloid cronic este singura dintre cele patru tulburri mieloproliferative principale caracterizat de o anomalie genetic specific : cromozomul Philadelphia ce are ca expresie gena de fuziune BCR-ABL cu activitate de tirozin-kinaz. Asocierea cu cromozomul Philadelphia a leucemiei mieloide cronice distinge celelalte trei afectiuni mieloproliferative ca fiind cromozom Philadelphia negative (BCR-ABL negative), facilitnd diagnosticul molecular de nalt precizie i terapia intit i eficace.

Leucemia mieloida cronic Ph1 pozitivLeucemia mieloid cronic este o boal mieloproliferativ, cronic, clonal, care apare prin transformare neoplazic la nivelul celulei stem multipotente. Este caracterizat printr-o producie crescut a granulocitelor i prin prezena n procent de 95% a unei anomalii cromozomiale. Cromozomul Philadelphia este o anomalie ce rezult din translocaia de material genetic : gena BCR din cromozomul 22 este translocat pe cromozomul 9, n vecintatea genei ABL. Gena hibrid BCR/ABL secundara translocatiei t(9;22), cromozomul Philadelphia 1, pentru c este prima anomalie genetica descris ntr-o boal neoplazic. Denumirea cromozomului se datoreaza orasului in carea a fost realizata aceasta descoperire, oraul Philadelphia.

Este deosebit de important depistarea cromozomului Ph1 prin intermediul examenului citogenetic , el fiind prezent la 90% din pacienii cu LMC.

Incidena leucemiei mieloide cronice (LMC) este de aproximativ 1,3/100.000 de locuitori pe an, iar incidenacorectat pentru vrst este mai mare la brbai dect la femei (1,7 fa de 1,0). A existat o uoar diminuare a incidenei LMC ntre 1973 i 1991 (1,5/1,3). Incidena LMC crete lentcu vrsta pn la mijlocul celei de-a patra decade, dup care crete rapid (11).Manifestari clinice: 6 ani - (Translocatia cromozomiala - simptome )

4 ani ( Faza cronica ) accelerata/ blastica

DEBUT: in general insidios

40% cz asimptomatic la dg

10% cz fz accelerata la dg

10% cz fz blastica la dg

Restul astenie fizica, simptome determinate de splenomegalie

Mai rar dureri osoase, complicatii hemoragice/ trombotice

Astenie fizica

Scadere ponderala

Anorexie, satietate precoce, dureri, discomfort abdominal

Febra, transpiratii, dureri osoase

Manifestari respiratorii, neurologice in f. hiperleucocitare.

Examen clinic: Splenomegalia ( grd III IV) consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora ( exc inafarct splenic), cu margine anterioara crenelata, cu suprafata boselata, dc au existat infarcte splenice anterioare

Hepatomegalie

Rar limfadenopatii ( rareori > 1cm)

Dureri sternale la percutie ( semn Crayer)

Srd hemoragipar, paloare

F. hiperleucocitare.

Manifestari respiratorii: dispnee, tahipneeIRA, exitus, ausc raluri pulmonare, Rx infiltrate pulmonare

Manifestari SNC: cefalee, stupor coma, AV, FO - hemoragii

Priapism

Biologic: HLG: L, PLT, Hb

Frotiu sange periferic:

Fz cronica - FL deviata la stanga pana la Bl

- Bl < 10%

- Bazofile < 20%

- Eo moderata

- Mo < 3%

- Er Bl < 5%

Fz accelerata

- FL deviata la stanga pana la Bl si Ba

- Bl 10 -19% Sg si MO

- Bazofile > 20% Sg

Puseu blastic Bl > 20% FAL - 0

Acid uric

LDH

Vitamina B 12

Histamina serica, metaboliti urinari --- Ba ( fenomene urticariene, ulcere digestive, prurit)

Diagnostic pozitiv: Splenomegalie importanta

Leucocitoza importanta

Formula leucocitara desfasurata la stg pana la mieloblast

Bazofilie, eozinofilie

+/- Trombocitoza

MO, BOM

Studiul FAL - valoare orientativa

Cariotip, FISH, biologie moleculara - obligatoriu

Diagnostic diferential: Reactii leucemoide ( leucocitoze reactionale) - moderate, infectii acute, regenerare medulara dupa aplazie/ hemolize/ hemoragii, cancere viscerale/ metastaze medulare

Alte mieloproliferari cronice BCR/ABL negative

Complicatii specifice sau induse iatrogen: Hemoragii: echimoze, epistaxis, hemoragii ( spontan sau ex post interventii stomatologice - anom. PLT adeziune si agregare PLT, anomalii ale hemostazei primare (TS ), fz blastica - PLT )

Infarcte splenice: durere vie H Stg, S dureroasa la palpare

Ruptura splenica - simpt. asemanatoare, hTA, soc splenectomie de urgenta

Tromboze

Manifestari osoase: dureri, osteocondensari +/- tum palpabile ( frecv fz blastica)

Manifestari cutanate: prurit, urticarie ( Ba )

Manifestari neurologice: leucostaza

Masuri generale:

Evita traumatismele, eforturile fizice

Hidratare iv + po

Hiperuricemie Allopurinol

Srd. liza tumorala - monitorizare fct renala ( ceatinina , uree, electroliti), acid uric

Decizia terapeutica:

Factori legati de pacient: varsta, comorbiditati

Factori ce tin de boala: cronica, accelerata, blastica

Factori socioeconomici: posibilitatile laboratorului, nivelul asistentei, resurse financiare, accesul la medicamente, costuri.

A. Chimioterapie conventionala

Nu amelioreaza semnificativ durata de supravietuire

Amelioreaza calitatea vietii in fz cronica

Hidroxiureea ( HU) = antimetabolit

- actiune rapida, insa de scurta durata adm continua

- dz de atac 1-3g/zi, apoi de intretinere 1-2 grame/zi

- la ora actuala indic. Terapie citoreductoare inainte de imatinib.

INF = efect aniproliferativ si de diferentiere celulara

- remisiune hematologica 60-70%

- remisiune citogenetice 5-20%

- 3 -5 mil UI /m2/zi

- efecte adverse: simpt de tip gripal - mialgii, febra; cutanate - rash, prurit; depresie, neuropatie

Imatinib ( GLEEVEC): inhiba proliferarea si induce apoptoza in liniile celulare Ph 1+ din LMC

Doza standard: fz cronica 400mg/zi faza acc/ blastica 600- 800mg/zi

Efecte adverse:

Mielosupresie grd 3-4 ( control HLG)

Retentie de lichide si edeme ( edem periorbital, lichid pleural, pericardita, anasarca)

Greata, varsaturi divizarea dozei, ingestie cu mancare, antiemetice

Crampe musulare suplimente cu Ca, K

Eruptie cutanata anitihistaminice, CS

Hepatotoxicitate - sist enzimatic CYP 3A4/5 P-450

ALLO Transplant de celule STEM hematopoietice - pac tanar cu donator compatibil inrudit ~~ scor de prognostic ( varsta, tip donator, fz bolii, interval timp de la dg)

F. Hiperleucocitare ( urgenta) - leucafereza

- hidroxiuree 1gram/ 4- 6 ore

- precautie MER !!! Creste vascozitate

- CT necesar ( Tr ) ~~~ leucafereza exacerbeaza Tr

- Hidratare, allopurinol 300- 600mg/zi

- Flebotomie

POLICITEMIA VERA Boala a celulei STEM hematopoietice

Proliferare medulara sustinuta si excesiva a celulelor eritroide, granulocitare si megakariocitare

Incidenta: 5- 17 cazuri/ 1 mil/ an

Frecvent la unele grupuri etnice ( evrei de origine europeana), rar la altele ( afro-americani)

Incidenta max. 60 ani

Etiologie - ? Posibil factorii de mediu ( radiatii, chimicale)

TEGUMENTE:

Eritroza faciala ( coloratie rosie purpurie) - buze, nas, urechi, pometi, gat

Eritroza conjunctivala

Eritroza extremitatilor membrelor

Acnee, uscaciunea tegumentelor

Prurit aquagen ( ?? Hiperhistaminemie)

Eritromelalgia

MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE:

TA sist > 140mmHg

TA diast > 90mmHg

Tromboze arteriale sau venoase: ex tromboza coronariana, claudicatie intermitenta, ocluzie arteriala cu gangrena, fenomen Raynaud, IMA, AVC ischemic

MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE:

Complicatii hemoragice: gingivoragii, epistaxis, HDS, cerebrale

Sdr Budd- Chiari ( complicatie trombotica)- vv suprahepatice - F, S , ascita, edeme mb inferioare, icter, dureri abdominale, circulatie abdominala colaterala

MANIFESTARI DIGESTIVE:

Epigastralgii ( Boala ulceroasa)

Hemoragii digestive ( frecv. cu antiagregant)

Infacrt mezenteric ( ~ clinic andomen acut)

MANIFESTARI NEUROLOGICE:

Cefalee, vertij, sincope, senzatie de ,,cap greu,, furnicaturi la nivelul extremit.

Tulburari de vedere - diplopie, amuroza tranzitorie; FO- dilatatia vaselor ( vv.)

Ischemia cerebrala lipotimii, monoplegii, hemiplegii, afazie

Hemoragie cerebrala

Examenul obiectiv Eritroza tegumentelor si a conjunctivelor

Semne de grataj

Tegumente uscate

HTA

Splenomegalie grd I II

Hepatomegalie

Biologic: Hemoleucograma:

Ht > 50% ( B), Ht > 45% ( F)

Hb 18 -25 g/dl

Ht 55- 57%

RBC 6-8mil/ul

L val normale/ usor ( FL N)

PLT - moderata

Frotiu sg periferic:

Er normocrome, normocitare ( microcite --- flebotomii repetate/ sangerari repetate)

Policromatofilie ( hemoragii)

dacriocite, poikilocitoza ( ---- MMM)

Biopsie osteomedulara:

- MO hipercelulara, hiperplazia seriilor Er, G, MK

- morfologie normala

- absenta depozitelor de Fe ( + poliglobulia II )

- fibroza ( medie/ severa ) evol. MP

Studii clonogenice:

- formare de Colonii Eritroide Endogene ( CEE) ,, in vitro,, in absenta EPO enxogene ( PV); absenta la indivizii sanatosi

- EPO serica ( Poliglobulia II )

VSH

FAL

S O2 normala > 92% (Poliglobulia II hipoxie )

Complicatii Trombotice:

- Sdr Budd Chiari

- anomalii neurologice

- tulburari vasculare periferice: eritroza intensa/ cianoza; eritromelalgie/ tromboflebita superficiala simptomatica

Hemoragice ( anomalii calitative PLT):

- hemoragii digestive, cerebrale, epistaxis, gingivoragii

- ~ antiagregante/ AINS

- complicatii hemoragice postoperatorii ( nediagnosticati/ netratati)

MP, LA, a II a neoplazie

Tratament: Masuri generale:

- Hidratare po, iv

- Allopurinol

- Evita AINS

Flebotomie

Scopul Ht< 45% ( B), < 42% ( F)

Mec. - feriprivie, inhiba eritropoieza

Avantaje: rapida ME, necostisitoare

Dezavantaj: nu influenteaza nr Tr, L; risc crescut de tromboza (antiagregant)

1. Hidroxiuree (1 -1,5g/zi):

L, PLT, Er

riscul trombotic

Act. rapida, dar scurta durata ~ admin. Continua

2. Interferon alpha: L, PLT, Er; regresia fibrozei medulare, pruritul

Indicatie in special F insarcinate

3. Anagrelid(2-4mg/zi): inhiba maturatia MK

CI: sarcina, afectiuni cardiace

4. Fosfor radioactiv

Metaplazia primara

Clinic: Sdr anemic: astenie fizica, dispnee, palpitatii

splenomegalie: dureri Hstg, senzatie de apasare, senz de plenitudine gastrica

Simpt nespecifice: febra, subfebrilitati, transpiratii nocturne, scadere ponderala, inapetenta

Examen fizic: Paloare cutaneo-mucoasa

Sdr hemoragipar cutaneo-mucos

SPLENOMEGALIE grd III IV ( 80%cz)

Hepatomegalie

Limfadenopatii

Pleurezie, ascita etc ( hematopoieza extramedulara)

BiologicHemoleucograma:

Anemie normocroma, normocitara ( mec: eritropoieza ineficienta/ hipersplenism/ hemoliza)

L : N / /

PLT: N / /

FSP:

tablou leucoeritroblastic ( ErBl + cel mieloide imature)

Dacriocite, poikilocitoza

Megatrombocite, fragmente de MK

LDH, acid uric: N/

MO - aspiratul medular punctie ,, alba,,

- biopsie osteomedulara:

1. Coloratie hematoxilina eozina -- 2 faze

a. Celulara ( prefibrotica): MO hipercelulara, hiperplazie MK, G; hipoplazie eritroida, MK numeroase atipice dispuse in ,,cuiburi,,

b. Fibrotica ( colagenica): hematopoieza intrasinusoidala, dilatarea sinusurilor medulare, osteoscleroza

Complicatii Transformare LA ( 10%)

Hepatomegalie si HTP ( cauze: hematopoieza extrasinusoidala, vir B, C, hemocromatoza posttransfuzional)

IC -- splenomegalie si supraincarcare volemica

Splenomegalia -- ruptura / infarct/ abces

Fenomene hemoragipare PLT scazute/ trombopatie

Focare de hematopoieza extramedulara

Tratament Masuri generale

Terapie substitutiva: MER, CT

Eritropoietina 30.000UI/ saptamana

Chelatori de Fe

Corticoterapie ( complicatii imune)

Citoteductie ( Hydrea )

INF alpha

Thalidomida, Lenalidomida

Trombocitemie esentiala Mieloproliferare cronica

BCR ABL negativa

Dg de excludere

Cauze de trombocitoza reactiva:

Infectie, inflamatie

Feriprivie, anemie hemolitica

Splenectomie

Interventie chirurgicala, distructie tisulara

neoplazie

pacienti asimptomatici

Simptome microvasculare cefalee, vertij, ameteala, migrana, sincopa, convulsii, eritromelalgie

Manif trombotice: arteriale , venoase

Manif hemoragice: frecvente GI + nr Tr > 1 mil/mmc

Avorturi spontane ( I trim sarcina infarct placentar), rar sangerare excesiva la nastere

HLG : Trombocitoza marcata

FSP: anizocitoza trombocitara , Eo, Ba us

BOM: MO hipercelulara, hiperplazie MK

Anomalii de agregare Tr ( epinefrina, colagen, colagen; N- ristocetina, acid arahidonic)

Acid uric, LDH val N/ crescute

Tratamentul TE - aspirina -- indic pentru toti pacientii cu simptome determinate de afectare microvasculara

- corectarea factorilor de risc cardiovascular

- citoreductie 1.. Hidroxiuree -- indicatii: pacientii cu risc inalt; trombocitoza marcata ( > 1,5mil/mmc risc hemoragic crescut)

Hidroxiuree _ aspirina reduce riscul evenimentelor trombotice arteriale si venoase comparativ cu anagrelide si aspirina

* precautie pentru pacientii tineri < 40 ani

2. anagrelide

Schimbarea terapiei/ aII a linie terapeutica - anagrelide pentru cazurile cu intoleranta/ rezistenta la hidroxiuree.

- INF alpha - experimental- rezervat cazurilor cu contraindicatie pt anagrelide

- busulphan, P 32, pibobroman - rezervate pentru cazurile cu speranta de viata redusa.

- necesita evaluare atenta-- ex. risc: potenteaza efectul leucemogen al hidroxiureei