(Aus der Dermatologischen Universit,~tsklinik Ziirich, [Direktor: :Prof. Dr. Br. Bloc]el.)

Multiple Pr/icaneerosen (mit pr/ieaneeriisem Exanthem) und Careinome, zum grol~en Teil yon bowenoidem Typus, nach

langjiihrigem Arsengebraueh.

Von

L0thar (luggenheim.

Nit, 1 Text,abbildung.

(Einge.qangen am 27. Dezember 1932.)

Seitdem Erasmus Wilson als erster und nach ihm besonders Hut- chinson die Ver/inderungen produktiv degenerativer Natur auf der Haut beschrieben haben, die nach langem und intensivem Arsengebrauch in einem nicht geringen Prozentsatz der F/ille auftreten, ist das Interesse der Delanatotogen fiir diese merkwiirdige und auch praktisch wichtige l~'olge der Arsenmcdikation stets wach geblieben und hat. zur Ents~ehung einer ziemlich umfangreichen Literatur Veranlassung gegeben.

Trotzdem ~vohl anzunehmen ist, dab die Arsenmedikation, besonders was den protrahiertcn Gebrauch sehr gt'ol3er Dosen betrifft, gegenfiber den friiberen Zeiten geringer geworden ist, sind diese Erscheinungen immer noch rclativ h£ufig und haben ihre praktische Bedeutung nicht verloren, geht doch aus der Zusammenstelhmg yon Ullmann heiaror, dab noch in den Jahren 1920--1929 fiber 30 F/~lle yon Arscncarcinomen publiziert ~¢orden sind, wobei man gewil~ voraussetzen darf, dab dicse Zahl nut einen Bruchteil der wirklich beobachteten :in sich faBt.

Das ganze Gebiet hat ferner in neuerer Zeit, seit der ~ra der experi- mentellen Krebserzeugung, ganz crheblich an theoretischem Interesse gewonnen, steIlt doch das Arsen eines der weiligen, chemisch genau definierten Agcnzicn dar, die imst, ande sind, sowohl beim Menschen, a|s unerwiinsch¢e Ncbenerscheinungen der Therapie, als auch experimen- tell bcim Tier Krebs und krebsartige Bildungen her~orzm'ufen. Dabei ist es besonders bemerkenswert, dab das krebserzeugende 1V[ittel dem Organ, das krebsig erkrankt, auf h/~matogenem Wege zugefiihrt wird, was bei den fibrigen Krebsen mit bekannter und definierter ~tiologie nur ausnahmsweise (so z., t~. bei gewissen experimentellen Teercarci- nomen) der Fall ist. Fiir die ganze Frage des l~ntstehungsmechanismus

Lothar Guggenheim: Multiple lZr/~cancerosen und Carcinome. 27

des Krebses und seiner Vorstufe, der sog. Pr~cancerose, sowie ffir die Sys temat ik dcr Hautkrebse haben diese pathologischen ~er~n- derungen auch heute noch, nach den wertvolIen Studien yon Darier, Dubreuilh, FSnss, Hutchinson, Nielsen, Ra~sch, Ullmann u. a. efile grol]e, wie mir scheint, noch nicht v611ig ausgesch6pfte Bedeutung, so dal~ sich die ~ i t t e i lung weiterer Fiille, insofern sie besondere Zfige aufweisen oder zu theoret ischen Deutungen Veran]assung geben, durchaus lohnt. Dazu kommt , dal3 die :Frage, inwiefern organische Arsenverbindungen v o m Typus der SMvarsanpriiparate, seit der Einfi ihrung und weiten Ver- brei tung der Ehrlichsehen Therapie, zu de~ gleichen ~ i ldungen Veran- lassung geben kS~men, zweifellos sehr wichtig ist. Wenn auch echte Careinome bisher meines Wissens nur nach dem Gebrauch yon anor- ganischem Arsen beschrieben worden sind, so deutet doch das Vorkommen yon (nicht pr£cancerSsen) Hyperkera tosen sowie die Befunde yon Ebert darauf hill, dat~ die En t s t ehung yon Carcinome~ nach sehr langem und intensivem Gebrauch solcher Pr~para te nicht zu den UnmSgliehkei ten geh6ren diirfte.

Diese ~ber legungen fiihren mich dazu, yon einem ]~all mult ipler Pri~eancerosen und Carcinomen der H a u t nach langj~hrigem Arsen- gebrauch Kemltnis zu geben, der in mehrfacher t t ins icht dem bisher :Bekarmter~ neue Ziige hinzuffigt.

I ch gebe zun/~chs~ die Krankengeschichte und die histologische Besehreibung der auf der Hau~ auf t re tenden Ver/ inderungen wieder.

Krankengesch ichte.

Anamnese. Die jetzt 55j/ihrige Frau leidet scit itLrer Jugend an Epilepsie. Gegen dicses Leiden hat sic wMlrcnd liingerer Zeit Brom cingenommen und einmal (1924), vorfibergehend an einer typischen Bromdcrmatosc des rechten Unter- sehenkets gelitten.

Aulterdem erhielt sie Arsenik in Form der Solutio Fowleri. Sic nahm dieses Medikamen~ sci~ ihrcm 27. Lebensjahr (1903) und zwar ti~glich 2 × 5 Tropfcn der unvcrdiinnten L6sung. Seit Juli 1930 nimmt sic keines mehr.

Etwa 15 Jahre naeh ]3eginn der Arsenmedikation zeigten sich die ersten :Neu- biidungen und zwar auf der rechten Wange, etw~ 2 :Finger brcit untcrbalb des inneren Augenwinkels. 1920 pr~scnticrte sich dicse Affcktion ~Is eine eCwa bohnen- grol]e, mit dlcken Schuppenmmusen und Krusten bedeckte, erh~bene, derbe :Plaque. Die histotogisehe Untersuchung einer 2robeexcision ergab das Vorhandenscin eines typischcn Cancrolds. Die Stelle wurde dutch eine einmatige l~,adiumbestrahlung zur vollst~ndigci1 Heilung gebracht und rezidivierte nieht mehr. Es besteht heute nur noch eine glatte, feine ~qarbe.

Die n~chste umschriebene pathologische Erscheinung, die auftrt~t, war die Ausbildung einer ~hnlichen, nur flacheren und grSBeren, etwas zirzin/iren Efflores- cenz auf der rechten tIMsseite etwas unterhMb des 0hrl/ippchens, fiber dem oberen Rand des Sternocleidomastoideus (siehe ]~esehreibung im Status).

In der Folge bildeten sich dann weitere umschriebene Effloresccnzea aus an den oberen Extremit~ten und am Stamm, die sich im Verlauf der Jahre Mlmi~hlich vergrSl]erten (siehe Beschreibung im Status),

2S Lothar Guggenheim: Multiple Pr/icancerosen und Carcinome,

Schon vor dem Auftreten dieser umschricbencn, produktivcn Hautvcrhnde- rungen (das genaue Datum kann die Patientin nicht angeben) hat ten sich tells umschriebene, tells diffuse Yer~nderungen an den Handtcllern und PuBsohlcn eingestellt, die cbenfalls an Ausdetmung und Intcnsitht a31mi~hlich zunahmen. Es handelt sich bier um die sphter noch zu beschreibenden Hyperkeratosen.

]?erner ist zu bemerken, dal~ 1924 fiber der reehten Augenbraue eine Reihe yon follikuliiren Hyperkeratosen konstatiert wurde. Die Haut ffihlte sich hier rauh, reibeiscnartig an.

Wahrend dieser Zeit hat sich such das allgemeine Hautkolorit ver~ndert. Es ist besonders am Stamm dunkler, fahl graubraun geworden.

])as J~xanthem, das an den beiden Armen, besonders Oberarmen besteht und yon dem sparer noch die Rede sein wird, is~ yon der Patientin selber nie bemerkt worden. Aueh kann sic nieht angeben, wie lange schon die zahlreichen, flachen, schmutzig graubraunen, mit etwas fettigen Schuppcn bedeckten Efflorescenzen des Stammes (Verrucae seniles) bestchen; sicher schon seit vielen Jahren.

Status (April 1931) : M~Biger Ern~hrungszustand. Hautstatus: Behaarter Kop] o.B. Gesichtshaut: Im allgemeinen eher trocken, schuppend. Auf der Stirn, besonders tier rechten l~tlfte, einige ganz flaeh erhabene, m~l]ig derbe," halb- linsengroBe und etwas grSBere Papelchen mit Schuppung, in der F~rhung yon der nmgebenden t Iaut kaum abweichend.

Schleimhaut und Cou~unctiva blaB, Lippenschleimhaut o .B. Etwas nach hinten und unterhalb des ~'echten Ohrl~ppchens in der Riehtung auf den Sternocleido- mastoideus zu befindet sieh ein etwa zweifrankstiickgroter, scharf umschriebener Herd. Er ist ,con rStlichbr~unlicher ]~arbe, ganz leicht infiltriert und besonders im Zentrum yon gelblichen, etwas fettig sieh anfiihlenden Schuppenkrusten be- deck~ (a). Auf der linken Halsseite, etwas hinter der Mitte des Sternocleidomastoideus ein etwa 1 cm im Ourchmesser haltender Herd, innerhalb dessen die Haut br~unlich gef~rbt, leicht infiltrier~ und die Oberfl~che yon Sehiippchen bedeekt ist und sich rauh anffihlt (b). Im iibrigen sind Nacken und Hals auBer einer leichten, Ceils fleekigen, tells mehr diffusen Braunf~rbung o .B . Stamm: Die Haut des Stammes zeigt eine nicht sehr stark ausgepr~igte, diffuse, fahl graubrhunliche Pigmentation. Auf dem Rficken linden sich sehr zahlreiche, typische, flach erhabene, linscngroBe und etwas grSl]ere und kleinere Papeln, die mehr oder weniger deutlich braun pigmen~ier¢ und teilweise yon etwas fettig sich anfiihlcnden Schuppen bedeek~ sind, dcren Oberfl~che meist etwas nnregelmhBig uneben ist. Sie entspreehen vollst~ndig dem Bild t.ypischer Verrucae seborrhoicae bzw. seniles. Solche Verrucae finden sich such in ziemlich reiehlieher Aussaat am Abdomen, fiber der Brust und dem l-Isls.

Neben diesen Warzenefflorescenzen finden sieh nun am Stature und such an den Extremit~ten Herde yon ganz anderem Ch~rakter, entsprechend den beiden am Hals besehriebenen. Ein soleher I-Ierd, yon 1,5 cm Durchmesser, befindet sich rechts yon der Sacralwirbels~ule. Er ist unregelmgBig kleeblattfSrmig, setzt sictl aus 3 zentrM konfluierten Einzelherden zusammen und ist naeh sullen scharf begrenzt. ]~r wird dargestellt dureh eine deutlieh infiltrierte, flaeh erhabene Papel, die sieh yon der Umgebung durch ihre rosarote bis ins Brgunliehe iibergehende ~arbe und dureh gelblichweil3e Sehuppung abheb~. Abgesehen yon dem Umstand, dal] eine deutliche Infiltration vorhanden ist, erinner~ der Herd an ein sebor- rhoisches Ekzem (c). In gleicher HShe, auf der linken Seite des Rumpfes, etwa der hinteren Axillarlinie entsprechend, findet sich ein zweiter, etwa halb so grol3er Herd yon gleicher Beschaffenheit: ein etwa 1 cm im Durchmesser haltender, polycyclisch begrenzter, kaum erhabener, ganz leicht infiltrierter Pleck Yon toter Parbe, mit einem Stich ins Braungelbliche, yon grauweil~lichen Schfippchen be- deckt (d). Zwischen diesen beiden gewahrt man bei genauem gnsehen noeh eino Reihe yon ganz kleinen, stecknadelkopfgrol~en Piinktchen und Papelchen, welehe

zum grol]en Tell von bowenoidem Typus, nach langjahrigem Arsengebrauch. 29

dieselben Ver/inderungen ~ufweisen. Am Abdomen, etwa 3 em rechts vom Nabel, besteht ein etwa 2,2 : 1,5 cm im Durchmesser haltender, unregelm/~l~iger, etwas polycyclisch begrenzter Herd (man hat den Eindruek, daB er sich aus mehreren kleineren Herden ursprfingiich zusammengesetzt hat) yon derselben Besch~ffenheit, nur etwas flacher, etwas starker br/~unlich, immerhin deutlich gerStet, Oberflitche rein gefi~ltelt, uneben, ~on Schfippchen und Krfistchen bedeckt (e). Dicht neben dem Nabel links ein etwa linsengroi~er Herd yon derselben Besehaffenheit (f). 2 weitere Herde yon derselben Besehaffenheit, nur kleiner, etwa halblinsen- grol], in tier reehten Inguinalgegend, beide wenig seharf begrenzt (g, h).

Obere Extremitdlen. Haut troeken. Auf der Streckseite beider Oberarme his e~w~ in die Mitre des Vorderarmes sieh erstreckend, ferner auf den Beugeseiten beidcr Oberarme, sowie des linken Vorderarmes, weniger deutlieh des rechten Vorderarmes, finder sieh eine dichte Aussaat yon eigentfimlichen Effloreseenzen. Sie stellen stecknadelkopf, bis etwa linsengrol3e, ganz flache, rundtieh-ovale oder auch etwas unregelm/tl3ig begrenzte Papeln dar, die sich in der Konsistenz yon derjenigen der umgebenden Haut nur sehr wenig unterscheiden, indem nur eine nicht sehr leicht bemerkbare Infil tration vorhanden erseheint. Die Farbe dieser Effloreseenzen weehselt. Manehmal erscheinen sie deuttich schwaeh rosaro~ gef~rbt, zu anderen Zeiten fehlt das Rot fast vollstandig. Die Farbe ist dann ein etwas fahles, helles Gelbbraun mit einem leiehten Stieh ins RStliclm {bis zu eincm gewissen Grad etwas an Pseudoxanthoma elasticum erinnernd); die Oberfl/~che ist gl/inzend und ganz rein gef~ltelt, hier und da aueh rein schuppcnd. Die Efflorcscenzen stchen dieht gedr/~ngt, meist isoliert; an anderen 8tellen konfluieren sie zu etwas gr6Beren, unregelm~i3igen Plaques. Sic sind so reichlich vorhanden, dab die normale Haut dazwisehen einen sehr viel geringeren Raum einnimmt als die yon den Efflores- cenzen bedeckten Partien. Sie ziehen sich auch fiber beide Schultergfirtel gegen Hals, Thorax und Axilla bin (i, Exanthem).

Vollkommen frei yon diesem Exanthem erschcinen die Vorderarme veto ttand- gelenk an, sowie die HKnde.

Hingegen finden sich an den Hei~den wiederum Hcrde, die in der Bcschaffenheit den frfiher erwiihnten nahestehen. ~be r dem I. Metacarpus links, ulnarw/~rts, besteht ein etwas fiber linsengrofles, yon Borken und Sehuppen bedecktes, scharf umschriebcnes, derbes Kn6tehen yon neubildungsartigem Charakter (k). ,4~uf dem Dorsum des linken Mittelfingers, fiber dem ersten Glied, ein etwa zwanzigcentstfick- grofler, sehr seharf umschriebener, brauner, infiltrierter Herd, der mit gelblichen und weillen Schiippchen bedeckt ist, sich rauh anffihlt und psoriasiform-sebor- rhoisehen Charakter bat (1). Ein ~hnlicher, weniger scharf umschriebener Herd finder sich auf der Streekseite des rechten Vorderarmes, im zentralen Drit tel desselben (m), ferner ein linsengrofler, ganz flacher, braunrftlicher, sehuppender, scharf umschriebcner Herd auf dem Rfieken der linken Hand (n), sowie ein warzen- /ihnlicher Herd auf dem Ringfinger rechts, dorsal fiber dem 2. Metacarpus (o).

Sehr stark, aber in ganz anderer Weise ver~ndert sind die Hand/ldchen, sowie die Beugeseiten und zum Tell lateralen Flachen s~mtlichcr Finger. Hier haben wir das Bild einer m/ichtigen, tells punkt- und papelfOrmigen, umschriebenen (warzenartigen), tells mehr diffusen, fiber die ganzen Beugeseiten der ]~inger sich hinziehenden Hyperkeratose. Die Hyperkeratosen fiitflen sieh sehr derh und rauh an, haben gelblich oder schmutzig-braune :F/~rbung, sind stellenweise yon tiefen Furehen durchzogen und die umgebende Haut zeigt bier und da leichtes Erythem, reehts etwas st/irker ausgesproehen als links.

hT#gel o. B. Untere Extren~it~len. An den Streck- und Innenseiten beider Oberschenkel

finder sich in etwas geringerer 5Iaehtigkeit eine Aussaat yon dersetben Besehaffenheit wie an den oberen Extremit~ten: Getblichbraune, scharf umschriebene Papelehen, manehmal mehr ins R~itliche spielend, manchmal direkt wavhsartig, rein gef/~ltelte

30 Lothar Guggenheim: Multiple P~eancerosen und Carcinome,

Oberfl/ichc, gl/~nzend und ganz minimal schuppend, in der Konsistenz im allgemeinen yon der umgebenden Haut nicht stark unterschieden, h~ufig hier aber doch deutlich infiltriert. Die Affektion setzt sich neben den Kniescheiben bis in das obere Drittel der Untersohenkel fort. Die Vorderseite der Untersehenkel fiber der Tibiakante, sowie lateral und medial von derselben, zeigt in groBem Umfang eine atrophisch- narbige, fein gef~ltelte 1-[aut, Reste des frfiheren Bromoderma. Auch die Plantae beider Fi~fle zeigen in gleicher Weise wie die Handfl/~chen tells umschriebcne, tells diffuse, m~chtige Hyperkeratosen, die sich fiber die Ferse noeh eine Streeke welt in die Aehillessehnengegend nach aufw~rts ziehen. Die umgebende Haut, besonders an den Fersen und fiber der Achillessehne, zeigt eine etwas dunklere, livid rote Verf/~rbung. Die einzelnen Iterde wurden fherapeutisch in verschiedener ~Veise angegangen, zum Tell in tote bzw. partiell excidiert, haupts~chlich zum Zweeke der histologischcn Untersuchung. Die nicht oder nur partiell exeidiertcn Hcrdc wurden tells mit I~6ntgen, tells mit Radium bestrahlt (einmalige Bestrahlung in groBen Desert naeh Mie.scher), einige kleinere elektrokoaguliert.

Eine am 22.9. 31 aufgenommene kurze Revisiou ergab folgendcs ]3ild: 1. Herd am oberen Rande des Sternocleidomastoldeu8 unlerhalb des Ohrl~ppchens.

Vollst~ndig mit glatter, atrophischer ~qarbe verheilt; nur im Zentrum ein etwas fiber stccknadelkopfgroBes, sehr derbes, gl/inzendes, gelblichrOtliches, aus dem Niveau dcr atrophisehen Haut knepff6rmig hervorragendes KnStchcn (al). Linke Halsseite: Vollst~ndig geheilt, keine Ver/inderungen mehr. Mittlerer Pi~der der linken Hand: Auf dem Dorsum des Anfangsgliedes finden sich 3 Herde, t in etwa linsengrol]er, dicht daneben ein zweiter etwas grSBerer, davon getrennt durch anscheinend gesunde ttaut gegen Radialseite zu ein drittcr, kaum steck~mdelkopf- groBer. Es handelt sich um flaeh erhabene, leicht gcrStete, mit Krfistchen und Schuppen bedeckte Plaques. Die R/~nder gegen das Gesunde zu sind scharf und etwas zirzin~r (1). Linker Itandrqicken: Auf dem linken Handrficken, etwa 2 Finger breit hinter dem Ringfinger, eine etwa steeknadetkopfgrof~e, fcstlmftende Schuppe bzw. Hyperkeratose (n). Rechte obere Extremit~t: Haut fiber dem emten Finger- gelenk, den Fingern 2, 3 und 4 etwas verdiekt. In beiden Handfl/~chen z~hIreiche, zum Tell seharf umsehriebene, kegelige, zum Toil besonders an den Fingern diffuse, derbe, gelbliche H3Terkeratosen. Das frfiher besehriebene, eigentfimliche, blab gelbliche Exanthem besteh$ besonders ausgesprochcil an den Obera.rmen noch in derselben Weise. ]~'erner am rechten Oberarm zerstreut einzelne kaum oder ganz flach erhabene, etwa 1/~ em im Durchmesser haltende rote, etwas schuppende Flecke. Linke obere Extremitiit: Am linken Oberarm laterale Seite, etwa 2 Finger breit fiber dem Ellenbogengelenk ein etwa halblinsengroBes, derbes, rotes KnStehen (p). Stamm: Am Stature zahlreiehe Verrueae seborrhoieae. Herd links vom Nabel: Erseheint geheilt. Haut atrophisch, etwas depigmentiert, Umgebung hyper- pigmentiert. Herd rechts dicht neben dem dVabel: Unter I~igmentation geheilt. Nur im Zentrum noch eine ganz kleine, etwas suspekte Verdickung. Herd an den Arates rechts: Am Rande der Excisionsnarbe deutliehe Nenbildung, halberbsengroBe, flach erhabene, derbe, r6tliche, schuppende Plaque. Herd an den A~ates l inks: Bl~ulich atrophische Narbe, kein l~ezidiv.

Als besondem wichtig ist zu berichten, dab die nich~ therapeutiseh behandelten Stellen deutliehe Tendenz zum peripheren ~Vaehstum zeigten, sowie, d~fl die kleineren Herde w~hrend der Beobachtungszeit sich vergr6Be~en. In dem Herd unterhalb des rechten Ohrlappehens trat nach der Bestrahlung anscheinend eine vollst~ndige tteilung ein; doch zeigte sieh na~h einiger Zeit ein zentrales, derbes, braunliehr6tliehes Kn6tehen, das, wie die histologische Untersuchung zeigte, als Rezidiv aufzufassen war. Es wurde durch Excision entfernt.

Eino weitere l~evision (Mai 1932) crgibt, dab s~imtliehe Einzelherde produktiver • Natur vollst/~ndig und reaktionslos geheilt sin& Dagegen hat sich weder am

zum grol]en Teil yon bowenoidem Typus, nach langj~hrigem Arsengebrauch. 31

Exanthem der Extremit/~ten noch an den Verrueae seborrhoicae, noch an den l'almar- und Plantarhyperkeratosen eine deutliche Veriinderung eingestellt.

Histologische Untersuchuug. Es wurden histologisch untersucht: eine Anzahl der isolierten Effloreseenzen, eine Effloreseenz des Exanthems der Extremit/~ten, sowie eine Effloreseenz des Exanthems veto T)q3us der senilen Warzen. Diese Untersuchungen ergaben folgendes:

A. IsoIierte E//lorescenzen yon neubildungsarligem Charakler: 1. Fr~heste E//lorescenz au/ der rechten Wanffe (siehe Krankengeschiehte S. 27):

Histologisch typisehcs Bild eines beginnenden Stachelzellenepithelioms mit Horn- perlen, Sprossungen und abgcsprengten Epithelherden im Korion.

2. PrSparat Nr. 240/31. Herd rechts veto Nabel (Effloreseenz e, S. 29): Die Epidermis ist stellenweise stark atrophisch (auf wenige Zellagen beschriinkt), PapillarkSrper verstrichen, an anderen Stellen ist sie plattenf6rmig verdickt. In dcr Mitre des Pr£parates senken sich yon mehreren Stellen aus unregelrn~Big sick verzweigende, anastomosierende Strange in die Tiefe. Diese Strhnge zeigen genau den Charakter eines beginnenden Carcinoma basocellulare mit schaffer Begrenzung gegen die Cutis durch eine Lage palisadenf6rmig angeordneter, zylindrischer Zellen mlt oblongem, st~ibchcnf6rmigem, teilweise stark gef/irbtem Kern. Derartige Bildungen finden sieh such isoliert in der Cutis. Hier und da wcist die Basalschicht gesteigerte Pigmentierung auf: Abschiebung yon Pigment nach obcn und andererseits vermehrte Chromatophorcn in dcr Subcutis. Im Zentrum dieser Neubildungen sind immerhin die Zellen etwas polymorpher als man sic sonst beim Basaliom sieht. Das Stratum granulosum ist auf 1 ~ 2 Schichten bcschr~nkt, etwas Pars- und Hyperkeratose. Es besteht weder st~rkeres intra- noeh intercellul~res 0dem. Im PapillarkSrper und in der Pars reticularis zeigt sieh in der Region der Neubildungen deutliches, abet nicht sehr ausgebildetes Zellinfiitra~ und seholliges Pigment. Die Fibroblasten sind etwas vermehrt. (Multi- zentrisches Basaliom.)

3. Prdparat zYr. 237/31. R~cken, Saoralg~gend reehts (Herd c, S. 28): Auf beiden seitlichen Partien des Praparates ist die Epidermis yon ungef~hr normaler Dicke, zeigt eine leichte Hyperkeratose und im Stratum Malpighi die im Prhparat 568 ausftihrlicher beschriebenen Ver~nderungen, Vielkernigkeit der Zellen, leiehte Un- ruhe im Epithel. Die Basalschicht ist in~akt, die Zellen leicht hyperpigmentiert. Ganz geringe entziindliche Reaktion in der Cutis. Die hauptsiichlichsten Ver- ~nderungen linden sich in der Mitte des Pr~parates auf einer etwa 1 cm brciten Streeke der Epidermis. In diesem Bereich ist die I-[ornschicht, welche die Epidermis iiberlagcrt, erheblieh verdiekt (Hyperkeratose) und senkt sieh in die Buchten der Epidermis und besonders in die Follikel ziemlieh fief hinein. Neben dieser IIyper- keratose besteht eine deuttiehe Pamkeratose. Die parakeratotischen Stellen sind schmal. Sie linden sich ganz besonders fiber dcn Follikeln und SchweiBdrtisen- mfindungen und senken sieh an diesen Stellen in die Einbuehtungcn der Epidermis hineim Die Epidermis selber ist yon ganz unregelm/~Biger Dicke. Sie bildet breitere und schm/~lere, unregelmi~l]ig gestaltete Zapfen und Sprossen gegen die Cutis, ohne dab abet "con einem eigentlichen infiltrativen ~Vachstum innerhalb der Cutis die Rede sein kann. Gegeniiber der Randzone ist die Epidermis der mittleren Partie verdickt., akanthotisch gewuchert. Sowoht der Aufbau der Epidermis als die einzelnen ZeUelemente, die sie zusammensetzen, zeigen gegeniiber der Norm sehr starke Abweichungen. Es besteht starker Zell- und Kernpolymorphismus, alle Stadien der Dyskeratose kommen bereits in den unteren Mucosaschichten vor, gelegentlich finde~ man grebe, multinukle/ire Zellen mit dunkel tingierton Kernen. In manchen Zapfen besteht ein sehr st~rkes intercellul~res Odem. Der Verband der Zellen ist dadurch gelockert, so (tab die einzelnen Zellen freiliegen und sieh zwischen ihnen grebe leere Liieken finden. Diese Stellen erinnern an Paget. Es finden sieh such grains und corps rends, die sich bis in die Honlsehicht hinein

32 Lothar Guggenheim: Multiple Prheancerosen und Carcinome,

verfolgen lassen. Wieder an anderen Stellen iiberwiegt die Polymorphie der Zell- elemente. Es finden sich vielkernige Riesenzellen, Clumping-Kerne und vielfach pathologische iM_itosen (solche Stellcn erinnern mehr ~n bowenartige Ver~nderungen). PapillarkSrper und oberer Tell der Cutis sind im Bcreich dieser epidermalen Ver- itnderungen 5dematSs und yon einem sehr reichlichen diehten Infiltrat (Lympho- cyten und Plasmazellcn) ausgefiillt. Fibroblasten vermehrt. (Priicancerose bzw. Carcinom yon gemischt bowenoidem und pagetoidem Typus.)

4. PrSparat 238. Ri~cke~b links (entsprcchcnd Stelle d, S. 28): Die Epidermis ist iibcr die ganze Sicht in b~ld schmaleren, b~ld sehr breiten ZapfeI~ gewuchert. Zwischen diescn gevc~aclmrtcn Zapfen ist sic oft sehr stark verdthmt. ]:)as Stratum Malpighi bestcht nur aus wenigen Zellagen und ist yon dicken, parakeratotlsehen, zum Teit Lcukoeyten enthaltenden Masscn iiberdeckt. An diesen Stcllen dringt das aullerordentlich dichte Zellinfiltrat der Cutis zum Toil in die Epidermis selber hinein. ~ber einer auffallend norm~len, kompaktenBasalsehicht fo]gt dieMalpighi- schicht, die grebe Zellunruhe und innerhalb der gewucherten Zapfen Loekernngen des Epithelverbandes aufweist. Es finden sieh massenhaft pathologisehe Zell- und Kernteilungen, die vereinzelt bis in die pamkeratotische Sehicht hineingehen, und andererseits Dyskeratose schon in den unt~rsten Zellagen des Stratum mucosum. Man finder grol3e, vielkernige Clumping-Zellen mit sehr chromatinreichem Kern, groge runde Zellen mit s toker lichtbrechendem strukturlosem Protoplasma, konden- siertem Kern, manchmal doppelt konturiert (corps rends). Auf die stellenweise auf das 4--5fache verdickte Malpighischicht folgt eine diinne, zeitweise sogar nur einzellige Granulosaschicht, fiberlagert yon einer bald mehr hyperkeratotischen, bald mehr parakeratotischen Masse. (~dem und entziindliche Reaktion im Papillar- kSrper. An der Zapfenbasis kompaktes, dichtes, ziemlich scharf begrenztes, sub- epitheliMes Infiltrat aus Plasmazellen und Lymphocyten. (Prdcancerose bzw. Carcinom you atypischem, 8tellenweise deutlich bowenoidem Bau.)

5. Prdiparat 2~rr. 171. Linke tland, Mittet/inger (Stelle 1, S. 29): Die ganze Epidermis ist stark verbreitert durch ziemllch rege]m~l]ig angeordnete, stark ver- l~ngerte, interpapill~re Leisten. Sie ist bedeckt yon dicken, zum Toil hyper- l~eratotischen, zum Toil parakeratotischen Hornmassen. Naeh der Cutis hin hcrrscht eine ziemlich scharfe Abgrenzung dutch eine re]ativ wenig ver~nderte Basalschicht. Bei einem stellenweise fehlenden odor nur sehr schmalen Stratum gr~nulosum fMlt der Hauptanteil der Verbreiterung auf das Stratum Malpighi, das in seinem Aufbau stark gest6rt ist und eine zunehmende Lockerung des Zellverbandes bis zur Aufl6sung des Zellzusammenhanges durch intercellulfixo Liickenbildung yon der Basalschicht gcgen die Hornschicht hin aufweist. Es besteht eine erhebliehe, aber doch lange nieht so starke Polymorphie wie im Pl'/~parat 169. Man finder massenhaft p~thologisehe Mitosen, die zu aborti~cen Kernbildungen oder Viel- kernigkcit der Zellen gefiihrt haben. Stellcnweise sehr sch6ne Clumping-Zellen, mit groBen, dunkel tingierten Kcrnen. In den oberon Partien des Stratum Malpighi neben der Lockerung des Zellverbandes, ausgesprochenes, intracellularcs 0dcm. Das Protoplasma ist oft wabig sehaumig, kaum tingiert. Auf vereinzeltea Schnitten, noch innerhMb des Stratum Malpighi, konzcntrisehe, kn6tchenartige Bildungen mit kaum tingiertem Zentrum. Dcr Papillark6rpcr ist etwas 6demat6s und zeigt sp~rliche Lymphocyteninfiltrate. Auch die Cutis ist auffa, llend wenig infiltriert. ( Priicancerose bzw. Carcinom, Proli/e'ration des Epithels, starl¢e Zetlatypie - - bowenoid, intra- und intercellutSres Odem, zahlreiche pathologische ~Iitosen - geringe Ent- zi~,ndu.ngsreaktion.)

6. Prgparat Nr. 169, Hals rechts (entsprechend Stelle a, S. 28): Die ganze Epidermis ist unregelm~13ig verbreitert, die Retezapfen ungleichm~,~ig verdickt, in die Tiefe wuehernd und ramifiziert. Der HauptanteiI an der starken Verbreiterung f~Ilt dem Stratum Malpighi zu, das um ein Vielfaches verbreitert ist. Die Basal- zellschicht zeigt im groBen und ganzen einen intakten Absehtu~ des Epithels

zum groBen Teil yon bowenoidem Typus, nach langji%hrigem Arsengebrauch. 83

gegeniiber der Cutis auf der einen Seite des Pr~parates. Nur hier und da ist eine leichte Unregelm/~l]igkeit und etwas vermehrte Mitosen erkennbar. Das Stratum spinosum bildet im groBen und ganzen yon der Basalschicht bis zur Granulosa- sehieht einen kompakten Zellverband, ohne grSllere intercellul/~re Dissoziation. Die Zellen zeichnen sich dutch eine aul~erordentlich starke Polymorphie, besonders der Kerne, aus. Im Gegensatz zu dem fehlenden intereellul~ren 0dem sind viele der Zellen des Stratum mucosum hydropisch gequollen, be~onders im oberen Teil gegen die Granulosaschieht zu, der Kern in eine grol~e Vacuole gebettet und der Rest des ~rotoplasmas auf einen schmalen Saum besehri~nkt. Der Zellpoly- morphismus nimmt yon der Basalschicht gegen die Hornschicht lain st/~ndig zu, beginnt aber schon in den ersten Lagen der Malpighischieht. Bei genauerer Be- trachtung ist fast keine Zelle mehr unver~ndert und yon normalem Bau. Neben kleinen, noch mehr oder weniger polyedrischen finder man groBe, runde Zellen mit hellem, wabigem oder homogenem, st/~rker brechendem Protoplasma mit oft doppelkonturiertem Rand, die ganz aus dem Zellverband herauszufallen scheinen und im Zentrum einen verklumpten, dunkel tingicrtcn Kern oder auch nur noch einige KernbrSckel zeigen. Man finder massenhaft pathologische Mitosen, die einerseits zu den bizarrsten Kernformen (sternfSrmig, hammerMmlich), andererseits zu Vielkernigkeit der Zellen fiihren. In einigen Schnitten fallen groSe Zellen mit drei, vier und mehr ineinandergesehaehtelten, geklumpten, sehr dunkel gefarbten Kernen auf. Es kommt nieht nur, wie schon beschrieben, zur pathologisehen Verhornung vereinzelter Zellen im Zellverband, sondern es bilden sich in der Mitte vieler Retezapfen direkte ttornknftchen, wobei sich die Malpighizellen zwie])cl- schalenfSrmig um eine zentrale, gelblich hyaline Kugel gruppieren, /~hnlich der Hornperlenbildung beim Cancroid. Das Stratum granulosum ist, verglichen zum Stratum Malpighi, sehr diinn. Man finder hier die dyskeratotischen Zellen (corps ronds und grains usw.) noeh in vermehrtem MaBe, auf der anderen Seite gcht die Zellteilung weiter, sogar bis in das Stratum corneum hinein. Es bildet sich eine parakeratotische Schicht, durchsetzt und iiberlagert yon einem serOsen Exsudat mit ein paar Leukocyten. In der Subcutis findet sich ein dichtes, seharf nach untcn abschneidendes Infiltrat, zur }tauptsache aus Plasmazellen und etwas Lymphocyten bestehend. Auf der einen Seite des Pr/~parates geht die verbreiterte, unregelm/tSig werdende Epidermis ziemlich schroff in tin mit Leukocyten und Serum bedecktcs Ulcus fiber. Vom Uleusgrund her wuchern unregelm/il3ig lose, schmale Zfige yon Krebszellen tief in die Curls ein; das Bild erinnert hier bis zu einem gewissen Grad an ein beginnendes amelanotisehes Melanocarcinom. Die Ziige sind nicht sehr breit, sondern bestehen aus 2, 3, h6chstens 4 Zellagen. Die Zellen sind hier grog, unregelmaBig, sehr dunkel gef~rbt, mit chromatinreichen Kernen und weisen reichlich Mitosen auf. Verglichen mit dem wirren Dureheinander in den noeh intakten Stellen der Epidermis bieten diese Carcinomstr/~nge eher ein uniformes Bild. In der Cutis und im PapillarkSrper fast durch das ganze Pr/iparat hindurcb ein/iullerst massiges, vorwiegend aus Plasmazellen bestehendes Infiltrat. ( Atypisches Carcinom, metatypisch, zum Tell - - besonders innerhalb der Epidermis - - hochgradiff dyskeratotisch, mit vorwlegend bowenoidem Charakter.)

7. Pr~parat Nr. 567. An derselben Stelle (a~) ein halbes Jahr sp~iter ein Rezidiv. Gut linsengrofles Kn6tchen: Epidermis sehr stark verdiinnt, auf 3---4 Schiehten beschr~tnkt. Basalsehicht yon den hSheren Sehichten durch Spalt getrennt. In der Cutis lieg~ ein ziemlich scharf begrenzter, bis in die Subcutis reichender, lappig gebauter Tumor. Er besteht aus epitlmlialen Krebsstri~ngcn, die sich aus polygonalen Zellen mit stark gef/~rbtcn Kernen ohne besondere Charak- teristik zusammensetzen. Die Epithelz/~pfchen sind durch breite, zellarme Binde- gewebeziige getrennt. (Metatypisches Ca, rciuom yore Bau eines Carcinoma solidum simplex.)

Archl~ f. Dermatologie u. Syphilis. Bd. 168. 3

34 Lothar Guggenheim: )Iultiple Pr~cancerosen und Careinome,

B. Exauthem: Prdparat Nr. 568/31, Exanthem Oberarm (entsprechend i, S. 29): Die histo-

logische Untersuchung zeig~ eine im ganzen stark verdiinnte Epidermis. Der PapillarkSrper ist wenig ausgepr~gt, stellenweise verstrichen. S~mtlichc Sehichten der Epidermis sind erhalten. Hornschicht normal, eher etwas zu dick. Kerato- hyalinschicht 1--2reihig. Der ganze Aufbau des Stratum Malpighi zeigt bis zu einem gewissen Grade etwas Unrubiges, Ungleichm£Biges. Das riihrt davon her, d~i~ durchwegs, bis in die Basalschieht hinein, Polymorphismus der Zellen und besondem der Kerne besteht. GrO~e, Form und Tinktionsfahigkeit der Kerne zeigen Unterschiede, die fiber das Normale hinausgehen. Die Mitosen sind vermehrt

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2Cob. 1, Schema 4er Tumoren un4 Pracancerosen.

und man trifft ziemlich h~ufig auf doppelkeraige, gelegentlich auch einmal auf vielkernige Zellen. Selten linden sich Zellen mit dunklem, kondensiertem, chronmtin- reichem Kern und homogenem, stiirker brechendem Protoplasma. Im fibrigen ist der Zellverband iiberall erhalten; keine abnorme Sprossung gegen die Curia. Pigment in dcr Epidermis nicht vermehrt. Chromatophoren in der Cutis eher etwas vermehrt. Etwas perivascul~re Infiltrate in der Curls in der N~he der Epidermis. (PrScancerose ?)

C. Verruca senilis: Prt~parat Nr. 576/31. Bauch: Typisches Bild einer Verrnca senilis. Es linden

sieh yon der Oberfl~che her breite Einsenkungen, die zum Tell sehr tier gehen und yon locker geschichteten l:[ornlamellen ausgefiiUt sind. Die Epidermis selber besteht aus schmalen und breiteren Zfigen und Platten, die an der Basis netzar~ig

zum groi]en Teil yon bowenoidem Typus, naeh langj/~hrigem Arsengebraueh. 35

kommunizieren. Die ]3asalschicht in diesen Partien ist sehr stark hyperpigmentiert. Die Zellen der Epidermis sind durehweg yon normalem Aussehen und normalem Aufbau, keinerlei Unruhe und absolut keine dyskeratotisehen, auf Pr~caneerose hindeutenden Erseheinungen. Sehr geringe Entziindungserseheinungen ira Papillar- k6rper und unterhalb der akanthotisch gewueherten Epidermis. (Typische Verruca senilis.)

Zusammen/assung der Krantcengeschichte.

Bei einer Frau, die w~hrend 27 Jahren t£glich Liquor Fowleri ge- nommen hat (ira ganzen entsprechend einer Menge yon e~wa 25 g reinem Arsen), stellten sich als Folge des ehronischen Arsenizismus folgende Erscheinungen ein:

1. Hyperkeratose an Handbeller und FuBsohle. 2. l~Ielanose. 3. ~¢Iul- tiple :Neubildungen. l~ber die Zeit, in der die Hyperkeratosen und die Melanose zuerst auftraten, kann die Patien~in keine genauen Angaben machen. Die erste Neubildung t ra t 15 Jab_re naeh Beginn der Arsen- medikation an der reehten Wange a, uf, die n~chste auf der rechten Hals- seite, die anderen Efflorescenzen am Rumpf und den Extremit~ten entwickelten sich sp£ter allm~hlieh, wurden langsam gr6Ber und zeigten auch noch weitere Zunabme an Zahl und Ausdehnung naeh Absetzen des Arsens. Ein Caneroid war 1920 unterhalb des rechten Auges dureh eine Radiumbestrahlung zur Heilung gebraeht worden. I)er Status veto April 1931 ergab fo]gende isolierte 2ffeubildungen: 2 am Hals, 2 in der Lendengegend, 4 am Abdomen, 3 auf der dorsalen Seite der linken Hand und der Finger und 2 auf der dorsalen Seite des reehten Vorderarms und der reehten Hand. Sp~tere Revisionen zeigten zuers~ ein Wachsen der kleineren Iterde und ein Rezidiv de s behandelten Herdes auf der rechten Halsseite und in der reehten Lumbalgegend, sowie das Auf- tre~en einer frisehen Neubildung am linken Ellenbogen.

Klinisch handelt es sich um mehr oder minder umschriebene Herde yon Linsen- bis Zweifrankstiiekgr61~e, rundlieh, unregelmi~Big, die grSBeren polyeyelisch, yon gelbbraunrStlicher Farbe, die meisten flach, wenig infiltriert. Die meisten Herde sind bedeckt mit ziemlieh dicken Sehuppen, erinnern zum Teit an Eczema seborrhoieum, zura Tell an ttyperkeratosis senilis, vor allem alSer an ~orbus :Bowen. Einige Eft- loreseenzen sind etwas derber, mehr tumorartig, und erinnern an Basaliom oder Cancroid. Alle Herde zeigen Tendenz zum Weiterwaehsen, in 2 F~llen t ra t ein Rezidiv auf, nirgends waren Driisenmetastasen zu konstatieren.

Sehr eigentiimlieh ist das Exanthem auf beiden Ober- und Vorder- armen, das sich aus flaehen, rundlichen und oval.en, linsengroBen, rosa- roten bis gelbbraunen, wenig infiltrierten Efflorescenzen zusammensetz~, die wenig Entziindliehes zeigen. Kliniseh war es nieht diagnostizierbar. Die Verrucae seniles waren yon den Arsenveri~nderungen deutlich zu unterseheiden und schon ]dinisch diagnostizierbar.

3*

36 Lothar Guggenheim: Multiple Pri~cancerosen und Carcinome,

Histologisch sind die lmtersuchten Tumoren nicht einheitlich, sondern iiberra.schen durch ihre starke Polymorphie. Die verschiedenen Formen, die man unterscheiden kalm, sind:

1. Cancrold (rechtc Wange, unterhalb ilmerer Augenwinkel). 2. Basalzellcarcinom (reehts vom ~abel) mit Andeutungen der Ver-

Anderungen wie sie charakteristisch fiir die 3. Gruppo sind. 3. Atypische .Formen. VorheITschen yon atypisehen Epithelprolifera-

tionen und Dyskeratose. Es finder sich ein buntes Gemisch yon Bildem, zum Tell.an Bowen erinnernd (567, 238, 171), tells mehr pagetoid (237), tells in anderer Weise atypisch (169, 667). In der akanthotisch gewueher- ten Epidermis sind die Mitosen stark vermehrt, vielfach pathologiseh, vietkernige Zellen mit zerbrSekelten Kemresten oder ehromatinreichen, kondensierten Kernen mit bizarrsten Fermen (Clumping- Zellen). Das Protoplasma an manchen 0rten vakuolisiert, hydropiseh gequollen. Daneben alle Phasen der Dyskeratose, 'grains, corps rends nsw. Der Zellverband ist stellenweise gelockert; durch intercellulires ()dem sind die Intereelluliirbrficken zum Verschwinden gebracht und es besteht Akantholyse. Zudem kommt in fast allen Pr~Lparaten Hyperkeratose, vielfach Barakeratose vor, Dureh atle diese Verinderungen kommt das, was das Bild beherrscht, zustande.: Vollst~.ndig gestSrter Epithelaufbau. Die akanthotiseh gewucherte Epidermis ist tells pa]isadenf5rmig, tells durch unregelmM~ig sieh in die Tiefe verzweigende Zapfen verdiekt. Nur in einem Prgparat ist eine Ulcusbildung mit regelloser Wucherung der StrAnge in die Tiefe erfolg~. In den iibrigen halt sich die Proliferation innerhalb der vonder Curls gub abgegrenzten Epidermis. Die Entzfindung und Infiltration in der Cutis und Subcutis sind yon sehr wechselnder St/irke und im allgemeinen dem Grad der pathologischen Epithel- veriinderungen proportional.

Yon den untersuchten Stellen sind also 3 sichere Carclnome: 1 Can- eroid, 1 Basaliom und 1 metatypisehes Carcinom. An den fibrigen Stellen, in denen die dysplastischen und dyskeratotisehen Ver~nderungen vorherrsehen, ist nicht sieher zu unterscheiden, ob es sich um Pr/~eance- rosen oder bereits um Carcinome handelt. Das Exanthem zeigt histo- logischVerAnderungen relativ geringfiigiger Art, in der Tendenz aber ganz ihnlieh wie die unter 3 beschriebenen. Die Verruca. senilis bietet histo- logiseh alas klassische Bild; nieht die geringsten Spuren yon Malignitiit, keine Dyskeratose, keine Atypiem

Diskussio~.

All das im vorstehenden wiedergegebene Beobach~tmgsmaterial liBt sich eine Anzahl yon Bemerkungen und Oberlegungen ankntipfen. Wir gehen hier nut auf diejenigen ein, die mls in pa~hogene~isehor oder allgemein pathologischer Hinsieht yon einem gewissen altgemeinen aktuellen Interesse zu sein seheinen.

zum grol]cn Teil yon bowenoidem Typus, nach langj~hrigem Arsengebrauch. 37

1. ~4"tiologie und Pathogenese. DaB die yon uns besehriebenen Yeriinderungen (mit Ausnahme der

senilen Warzen) auf die protrahierte Einnahme yon Arsen zuriickzufii]rren sind, braucht nicht nigher begriindet zu ~verden. Es spricht dafiir, auBer der Anamnese, das Vorhandensein typischer Arsenveritnderungen (~¢[ela- nose, Palmar- und Plantarhyperkeratose) neben den progressiv degene- rativen ¥er~nderungen. Der Fall reiht sich in dieser Hinsicht den zahl- reichen bisher beschriebenen Arsencarcinomen an, wie sie yon Hutchinson, Nielsen, Ullmann, iV6nss, Dubreuilh u. a. dargestellt ~,orden sind. Auch die ~[ultiplizit/it der Herde, ihr Auftreten und ihre Entstehung nach viele Jahre hindurch fortgesetzter Ehmahme der cancerogenen Noxe, ihre Progression nach Aussetzen derselben, stellen nichts AuBergew6hnliches dar. Wir treffen die gleichen Erseheinungen bei allen Carcinomen, bei deneff uns die Art und Darreichung der Noxe bekarmt ist: Ganz bekannt ist das Ph~nomen beim experimentell erzeugten Krebs bei Tieren.

Von allen anderen Carcinomen mit bekannter, definierter Xtiologie zeichnet sich das Arsencarcinom dadureh aus, dab die cancerogene Noxe auf hiimatogenem Wege in das krebsbildende Organ gelangt. Daneben karm das Arsen, wie aus der Darstellung yon Ullmann hervorgeht, nicht so selten als Gewerbekrankheit aueh durch lokale Einwirkung Krebs erzeugen und naeh dem Referat desselben Autors am Kopenhagener Dermatologenkongre[3 1930 soll dies aueh experimentell durch Pin- selungen beim Tier erzeugt werden k6nnen. Auf der anderen Seite geht aus der experimentellen Krebsliteratur hervor, dab auch der Teer Fernwirkungen haben kann, die kaum anders aufgefat3t werden k6rmen als durch Resorption und h/~matogenen Transport bedingte. Doch stellen dies Ausnahmef/~lle dar.

Das Arsen hingegen nimmt, wenigstens hinsichtlich des Krebses beim Mensehen, eine einzigartige Stellung ein, da bier die h/~matogeno Entstehung die Regel ist. Diese Tatsaehe ist allgemeinpathologisch yon hfehstem Interesse. Der ~Iechanismus ihres Zustandekommens entzieht sich aber vorl/~ufig noeh einer Erkl/irung. ~6glieher~,eise wiirde die experimentelle Naehahmung der ¥org~nge beim )Ienschen (sehr lange fortgesetzte kleine Arsengaben bei geeignetem Tiermaterial) sieh lohnen. Ein weiteres merkwiirdiges Faktum ist es, dab der h~matogene Arsenkrebs ausschliel31ich in der Haut entsteht. Auch hierfiir fehlt uns eine Erkl~rung vollst,/~ndig. Da das Arsen in erster Linie mit der ~¢[agen-Darmschleimhaut, dann auch unter anderem in hohem ~¢~aBe mit dem Leberparenchym in Beriihrung kommt, ohne hier zu krebsigen Ver~nderungen zu ffihren, so mul3 man wohl eine besondere Anf~lligkeit der Epidermis fiir diese spezielle Carcinomnoxe annehmen. Fiir eine besondere Disposition des Follikel- und Sehweil~driisenapparates als Ausgangspunkt des Krebses, wie das yon gewissen Autoren angegeben wird, konnten wir in unseren histologisehen Bildern keine Anhaltspunkte finden. Diese zeigen

3S Lothar Guggenheim: Multiple Pricancerosen und Carcinome

vielmehr, dab die Pricancerose an efllem beliebigen Punkt dcr Epi- dermis einsetzen karm.

~ber die Besonderheiten der Lokalisation des hiimatogenen Arsen- carcinoms gibt uns der vorliegende Fall keinen AufschlulL :Die Lokali- sation ist eine ganz regellose (Stamm, Hals, Gesieht, Extremititen) lind es li~ltt sich keia exogener sekund~rer Faktor ausffildig machen, der fiir diese Verteilung verantwortlich wiire.

Ober den prim~Lren Angriffspunkt des Arsens ilmerhalb der Epidermis mad die ersten Veri~nderungen ilmerhalb der Zellen, die schlieBlich zu krebsiger Entartung fiihren, sind wit hier ebenso wie bei den fibrigen Krebsformen vollsti~ndig ira ungewissen. Wie Bloch des ni~heren aus- gefiihrt hat, sprieht vieles daftir, dab sowohl beim Teer- wie beim RSntgen- krebs die primiire Wirkung des cancerogenen Agens in einer intracelluliiren Seh~digung besteht (siehe Bloch mid Schiirch). :Die plausibelste, allerdings bis jetzt rein hypothetische Annahme ist vielleieht die, dab das cancero- gene Agens einen normalen, die riehtige Funktion der Zelle innerhalb des Zellverbandes bedingenden Regulationsmeehanismus schKdigt, bzw. zerst6rt. Man k6nnte sich weiterhin vorstellen, dab eine solehe Sch~digung auch d~m~ zustande kommen bzw. aueh dann begfinstigt werden kSimte, wenn der Regulationsapparat durch fortgesetzte funk- tionelle ~berbeanspruchung (z. B. durch fortgesetzte Regeneration nach der Theorie yon Eischer-Wasels) ermiidet und gesch~digt wiirde und damit gewisse Krebslokalisationen beim l~enschen (Uterus,)~amma), die uns noch vollst£ndig unk[ar sind, dem Verst~ndnis n~erbringen (,,Aufbrauchtheorie" des Krebses). Auf den bedingten Wert solcher, bis jetzt noch wenig gestiitzter Hypothesen, braucht nicht niher aufmerksam gemacht zu werden.

Dagegen erscheint uns tin anderes tatsiehliehes 5{oment noch beachtenswert. Es ist das der Umstand, da$ die allerfriihesten und leieh- tes~en Yertinderungen, die wir beobaehten konnten, sich sozusagen aussehlie$1ich auf die Epidermis beschriinken, w/~hrend der mesodermale Anteil der Haut so gut wie frei ist yon pathologisehen Erscheinungen. Es sprieht diese Tatsache gegen alle die Theorien, ~velehe die prim/~ren Ver~nderungen, die sehlie$1ieh zum maligaen Tumor fiihren, auSerhalb des eigentliehen Epithels verlegen wollen (Ribbert und seine Schule).

2..Bemerlounffen zur makroskopischeu und mikroslcopischer~ Morphologie der Ver~inderungen.

])as makroskopisehe Aussehen der Herde gibt kaum zu wesentlichen Bemerkungen AnlalL :Die L~sionen lassen sich zum Tell den]enigen einer senilen Hyperkeratose vergleiehen, das Aussehen der meisten L~sionen (besonders am Stamm) sowie die l~Iultiplizit~t entspreehen durchaus den Bildern, wie sie ffir die JBowensche Krankheit als mehr oder weniger typisch beschrieben worden sind.

zum grollen Tell yon bowenoidem Typus, nach langjMrrigem Arsengebrauch. 89

We i t aus in t e res san te r is t ehm B e t r a c h t u n g des histologischen Auf- ba ue8 :

Das Auff/~lligs~e is t zun/~chst die Ta t sache d e r Polymorphie. Wir kgrmen den yon uns ge fundenen his~ologischen Bi lde rn nach m i n d e s t e n s 4 verschiedenen T y p e n un te r sche iden , n~ml ich : 1 typ i sches Canvroid, 1 t)33isches mul t i zen t r i sches Basalzellencarcinom, 1 metatypisches, te l l s e inem Carc inoma sol idum, te i ls bis zu e inem gewissen G r a d e e inem beginnenden ]Yfelanom /~hnliches Carc inom u n d d a n n (und zwar t r i f f t das ffir d ie meis t~n L/~sionen zu) :Bilder, d ie al le G r a d e u n d ~be rg / inge der yon vieten Autoren , besonders yon Darier, beschr iebenen, sog. dys- kera~otische~ Prgcancerosen en t sp rechen u n d die a n einzelnert S te l len pagetoiden, vor a l l em a b e t bowenartigen C h a r a k t e r haben.

Diese :Beobaehtungen fa l len bis zu e inem gewissen Grad aus d e m R a h m e n dessen, was alsArsenpr/~caneerose beschr ieben worden ist , heraus . I n de r L i t e r a t u r f inde ich folgende, h ie rher geh6rige A n g a b e n :

Ullmann macht in neiner Arbeit ,,Zur Klinik un4 Genese den Arsencarcinoms" auf die dynkeratotisehen und dystrophischen Erscheinungen aufmerksam und 8avatard bemerkt bei der :Beschreibung der intr&epidcrmalen Carcinome der Haut, bei denen er bowen~hnliche ]3ildungen findet, dab man diene auch bei nenilen Hyperkeratosen und Arsenkeratosen antreffen k6nne. Sequeira tcilt den Fall einer Frau mit, bei der Basalzelleneareinom, Caneroid und bowenartige Vcr~nderungen nebeneinander vorkamen, Anamnestineh hatte Patientin w~hrend mehrerer Men,re eine farblose Fliisnigkeit gegen Psoriaais eingenommcn (wahrsehcinlieh Liquor Fowleri). Der Fall wiirde sieh sehr gut unserem eigenen anschlieBen, aber die kurze Dauer yon nut ein paar Monaten und dan Fehlen anderer As-Ver/~ndcrungen machen es doeh unwahrscheinlich, daft dan Amen in diesem Falle die eaneerogene Noxe darstellte. Schwartz berichtet in den Archives of Dermatology and Syphilology iiber einen 59j~hrigen Patienten mit einem kliniseh diagnostizierten und histologisch verifizierten Bowen. ])erselbe hatte veto 7. bin 15. Jahre wegen Chore~ Arsen ein- genommen. En fehl~en aber aueh hier die eharakteristisehen Zeichen des ehronisehen Amenizinmun, Hyperkeratoso ur~d Melanose. An unneren Fall erinnert aueh der Patient, den Urbach in der Sitzung veto 7.5. 25 der Wiener Dermatologengesellsehaft vorstellte, der wi~hrend 12 Jahren Liquor Fowleri genommen hatte, klinisch und histologineh typinehe Arsenkeratosen aufweist und daneben Effloreneenzen, die schon kliniseh ein priicaneer6ses Stadium vermuten l ie~n. Die Histologie der- selben zeigte denn aueh wie in den meisten yon unseren Schnitten ,,gesteiger~e Unruhe im Epithet" ~ Aeanthone, Spongione, vermehrte l~Iitosenbildung, Kern- zerfall, versehieden grote und versehieden fiirbbare Epithelzellen und corps rends L

Wahrend diese Arbeit in Druck gegeben wurde, hat A~terson ira I)ezember- heft der Archives of Dermatology (1932)einenFalI von Arnenkeratosen und Epi- theliomen publiziert, bei dem die histologisehe Untersuchung einer hyperkerato- tinehen Stetle auf dem linken Fullriieken ganz wie in unserm Fall ein auffallen4 stark an Bowensehe Dermatose erinnerndes Bil4 ergab. Die beim PatienCen am Riieken bestehenden Effiorescenzen, die klinisch als benigne oberflaehliehe Epitheliome imponierten, wurden leider nieht histologiseh unternucht. Aus der Literatur kennt der Autor nur einen Fall vort histologiseh verifiziertem Morbus Bowen, bei dem Arsen anamnentisch eine Rolle spielt (_Frasers Fall 1). Dagegen zitiert er mehrere Fitlle yon sogenannten multiplen beni~mea oberfii~chliehen Epitheliomen, die anamnestisch Amen genommen oder an Psoriasis gelitten batten. Dazu teilt der Veffanser zwei selbst beobaehtete F/~lle mit. In einigen Mitteilungen aus der Literatur finder

40 Lothar Guggenheim: Multiple Pracaneerosen und Carcinome,

Die Tatsache, dab in unserem .Falle die atypisehen :Bildungen so sehr im Vordergrund stehen, kann eine shlgul~xe Beobachtung darstelten. Sehr viel wahrscheinlicher erscheint es uns abet, dab unter den friiheren Autoren zu wenig auf diese, erst in neuerer Zeit genauer studierten Vorg~nge geachtet wurde, wie denn iiberhaupt, der Literatur nach zu schlieBen, im EinzelfM1 nicht so viele und so friihzeitige St~dien unter- sueht wurden. Erst in neuerer Zeit hubert ja auch Freudenthal und Hoolcey gezeigt, dab eine so bekannte Priicancerose wie die senile Hyperkeratose viel mehr Bowen.Zfige aufweisen kann als frfiher angenommen wurde.

Die fibliehe Einteilung der epithelialen Neubildungen der Haut, wie sie sich in allen Lehr- und Handbiichern vorfindet, ist wesentlieh nach morphologischen, klinisehen un4 besonders histologischen Gesichts- punkten geordnet. Eine solche hat unbedingt ihre Bereehtigung nieht nur in didaktiseher, sondern auch in klinischer Hinsicht, indem die morphologisch verschiedenen T3Ten in bezug auf W~chstumstendenz, Metastasierung und damit in progalostischer Beziehung sich ungleich- m~Big verh~lten,

Dagegen kaim nieht na, ehdrfieklieh genug hervorgehohen werden, dab diese rein morphologisehen Unterseheidungsmerkmale in keiner Weise etwas mit der speziellen ~tiologie und der Pathogenese der Gesehwfilste zu tun hubert. ])as geht schlagend ans unserem Fall hervor, bei dem ein und dasselbe, ~tiologisch und chemisch definierte Agens raindestens 4 verschiedene morphologische Typen anf demselben Hautorgan, oft dicht nebeneinander, hervorgerufen hat. Derselbe SchluB l£Bt sich fibrigens aus den frfiher bekaimten Tatsachen ohne weiteres ziehen. Die Hyperkeratosis senilis, R6ntgen, Teer und Xeroderma pigmentosum

Anderson wie bei seinem under Nr. I besehriebenen Fall, ein Zusammentreffen von Bowenscher Pracancerose und benignen oberfl~tchlichen Epitheliomen.

Daraus leitet der Autor die Hypothese ab, dab eine sehr nahe Verwandtschaft zwischen benignen oberfl~icklichen Epitheliomen und hlorbus Bowen bestehen mtisse, wenn nieht iiberhaupt der Bowen nur als eine Varietat der ersteren anzusehen sei, eventuell aueh so, dab er Ms Iortgeschritteneres Stadium aufzufassen ware. Als wahr- scheii~cher atiologischer :Faktor fiir beide Erkrankungen wird alas Ar~n ange- nommen.

:Bei den bis jetzt Ms Morbus ]3owen publizierten Fallen wird, bei naehtraglicher Sichtung, bei weittfin dem gr6Bten Tell kein Zusammenhang mit Arsen nachgewiesen werden kSnnen. Es bleibt also abzuwarten, ob es in Zukunft gelingen wird, in histologiseh verifizierten F~illen yon Bowenscher Erkrankung, bei denen klinische Zeiehen des chronischen Arseuizismus fehlen, Arsen im Urin oder histochemisch naeh Osborne und Bri~nuer naehzuweisen. ]3is dahin ist es aber doeh gegebener anzunehmen, dab dem Arsen die MSglichkeit zukommt, bowenoide Tumoren zu erzeugen, als alle Falle yon Bowenscher Erkrankung auf Arsenmedikation zuriiek- fiihren zu wollen. Dazu kommt ja noeh, dab bowenoide Bilder aueh beim experi- mentellen Teerkrebs beschrieben worden sind, wo sic, werm man nieht so wenig gestiitzte Hypothesen wie Bayer aufstellen will, sicher niehts mit dem Arsen zu tun haben, des ferneren beim experimentellen l~6ntgencarcinom, bei dem man eine Arsenwirkmlg tiberhaupt a.usschlieBen kann.

zum grol]en Teil yon bowenoidem Typus, nach langjahrigem Arsengebrauch. 41

kSnnen Basaliome, Cancroide, metatypische Careinome und bowenoide Epitheliome hervorbringen. Trotzdem hat, wie sehon gesagt, obige Ein- teilung ihre Bereehtigung aus den bereits angeffihrten Grfinden und weft ~4r fiber _~tiologie und Pathogenese vieler Tumoren nichts wissen und deshalb die Aufstellung yon morphologisehen Typen nieht zu um- gehen ist, ~venn man fiberhaupt Ordnung halten will. Das gilt nieht nur fiir Basaliom, Cancroid, Naevuscareinom und Paget, sondern auch fiir die jiingeren :Formen: das yon Darier beschriebene Epith61iome m6tatypique mixte et interm6diaire und die Bowensche Dermatose. Was speziell die letztere angeht, so kann uns die Tatsaehe, da[~ bowenartige Ver~nderungen bei Hautcarcinomen und Priicancerosen ~¢iel h~ufiger vorkommen als zun/ichst angenommen wurde, nicht davon abhalten, einen besonderen Typ, in dem diese Ver~tnderungen priivalieren, ab- zugrenzen und ebenso berechtigt ist, trotz der Einwi~nde einiger Autoren (z. ]3. Arnd, Savatard) der Standpunkt, der die Abtrennung des Bowen veto Paget vertritt. Dafiir sprieht der charakteristische histologische Aufbau, den man nieht nur in den PrimArtumoren, sondern auch in den ]YIetastasen linden kann, ferner die besondere Lokalisation des Paget und aueh sein haufiges und sicher nicht zufalliges Zusammentreffen mit Carcinomen der darunterliegenden driisigen Organe (Brustdriise bei mammillarem Sitz, Schweil3driisen beim extramammalen Paget). Diese morphologischen Kriterien werden daher so lange aufrecht erhalten werden miissen, als wir keinen genaueren Einblick in die Pathogenese des Krebses habem

Priicancerose und Dyskeratose.

Das Studium des vorliegenden Falles mit seinen so verschieden- artigen Ver~nderungen fiihrt fast automatisch zur Fragestellung, in- wieweit die dabei beobaehteten pathologischen Erscheinungen als Pr~t- cancerosen, inwieweit sic schon aIs eigentlich krebsartig aufzufassen sind. Es wird damit ein Problem angesehnitten, das seit seiner Aufstellung durch Dubreuiih (1896) nicht zur Ruhe gekommen ist und das eine grebe praktisehe und theoretisehe Bedeutung besitzt.

Ich mSchte hier nicht n~her auf die ganze ~ragestellung und die Versuche zu ihrer L6sung eingehen, da sie erst in neuerer Zeit yon Schiirch sowie yon Bloch des li~ngeren behandelt worden sind. Nur soviet sei zun/ichst bemerkt:

Die Frage, ob eine bestimmte Affektion als pr~eancerSs zu betrachten ist, kann prinzipiell entweder auf klinisch-statistischem Weg oder naeh morphologischen Kriterien beantwortet werden, wahrend eine biologische L5sung zunachst und wohl auch noch auf' li~ngere Zeit bin, aussichtslos ist, da wir dafiir viel zu wenig fiber die biochemischen Untersehiede wissen, welche die krebsigen Zellen yon der Zelle ihres normalen l~utter- bodens unterscheiden. Aber auch eine al]gemeine LSsung nach den

42 Lothar Guggenheim: ~Iultiple Pr/icancerosen und Carcinomc,

beiden zuerst genannten Prinzipien ist heute noch nicht praktisch durch- fiihrbar.

Das erste Prinzip wfirde zur Voraussetzung haben, da$ wit yon jeder pr/~caneerSseu Veranderung mathematisch naeh der Wahrseheinliehkeits- reehnung genau angeben kSrmten, wie gro$ die Wahrseheinliehkeit ihres Endausganges in Krebs ist. AuBerdem miiBte eine Vereinbarung dariiber bestehen, yon welchem ProzenCsatz an mau sine Affektion als pr/~cancerSs zu bezeichnen hat. Dieser Prozentsatz is~ bei manehen Affektionen, die yon gewissen Autoren als pr~caneerSs aufgefaBt werden, wie z. B. beim braunen Naevus, iiul~erst gering, so da$ die Bereehtigtmg einer solehen Auffassung sehr fragllch erscheinen mul~. Bei anderen wieder ist er sehr hoeh, so beim Keratoma senile oder beim Paget. Zwischen diesen Extremen existieren alle ~berg~nge, ohne dat~ wit aber fiir die einzelnen Affektionen genaue Zahlen anzugeben vermSehten.

Auch die morphologischen (makroskopisehen und mikroskopischen) Kriterien lassen sich nicht seharf definieren. Es gibt kein einzelues Symptom, nach dem sich allgemein entscheiden lieBe, ob eine vorliegende Gewebs- bzw. Zellver/indermlg mit Sieherheit als lari~caneerSs zu be- zeichnen ist. Das geht sehon daraus hervor, dab die histologisehen Bilder der versehiedenartigen, als pri~caneerSs bezeiehneten Affektionen unter sieh sehr weitgehend differieren. Immerhin wh'd erfahrungsgem/~B die Entseheidung, dal~ eine pr/~cancerSse Ver~nderung vorliegt, sehr wahr- seheinlieh, wenn die versehiedenen, weiterhin namhaft gemaehten histo- logischen Ver/~ndertmgen kombiniert vorhanden sind. Dabei sind abet nicht nur die aktuellen histologisehen Veri~nderungen maSgebend, sondern yon ebenso groBem Wert ist, wie Schiirch und Bloch hervorheben, die Vorgesch@hte des einzelnen Falles und das Terrain. Die gleiche Affektion wird unter Umstanden ganz anders bewertet werden miissen; je naehdem ein Agens, dessen cancerogene Eigensehaften wir kermen (wie z. B. RSntgen, As, Teer) eingewirkt hat oder nieht. Die Leukoplakie des Mundes karm ~ wenigstens bis zu einem gewissen Grads (siehe Schiirch) - - als eine pr~caneerSse Affektion bezeichnet werden, die sehr h~tffige Leukoplakie des Oesophagus, nach den genauen Untersuchungen yon Schaer, der sie in 67 % seiner Fiille nachweisen konnte, nicht. Die warzen- artigen Bildm~gen, die auf der geteerten Mausehaut entstehen, sind zweifellos als eehte pri~eancerSse Bildungen zu bezeichnen, obsehon sie in ehlem gewissen Prozentsatz der F/ille reversibel siad. Die klinisch und histologiseh damit identischen Bildungen, die naeh den intensiven und tangdauernden RSntgenbestrahlungen des Kaninehenohres entstehen, gehen dagegen naeh den Untersuchungen yon Bloch hie in Carcinom fiber.

Ebenso sehwierig wie die ~ g e , ob eine Affektion schon als pr/~cancerSs bezeichnet werden mul~, ist abet auch oft der Entseheid dariiber, ob eine Veri~nderung noeh als Pr/icancerose oder sehon als fertiges Careinom anzusehen ist. Das Kriterium der pathologisehen Anatomen - - der Ein-

zum groflen Teil von bowenoidem T~us, nach lang]~hrigem Arsengebrauch. 43

bruch in heterogenes Gewebe - - l~13t in der Dermatologie oft im Stich: Die yore Ektoderm abstammenden, in die Cutis verlagerten Naevuszellen stellen weder eine krebsige noeh eine pri~eaneerSse Bildung dar. Anderer- seits ist das intraepidermale ]3asaliom, auf das Jada, ssohn zuerst auf- merksam gemaeht hat, nich~ anders zu bewerten als der in der Curls verlagerte Basalzellkrebs. Ob man die noch im Epidermisverband befindliehen Zellen eines beginnenden •aevoearcinoms als priieancer6se oder als Krebszellen bezeichnen soll, ist eine mfiBige Frage, w~hrend die unmittelbar dacron abstammenden, bereits in die Curls verlagerten Zellen jedermann als lu'ebsig bezeiehnen wird.

Alle diese Scbwierigkeiten ]assen es sehr begreiflich erscheinen, dab die Autoren fiber die Begriffe, was als pr/~cancerSs, was bereits als cancerSs zu bezeichnen ist, in ihren Ansiehten welt auseinandergehen. So wird, um nur ein Beispiel anzufiihren, Paffetsehe Krankhei~ yon den einen als PrtLcancerose, yon den anderen als eine (zun~tchst auf die Epidermis besehriinkte) ech~ krebsige Bfldung und yon einer drit ten Kategorie yon Forschern (Masson, Pautrler u. a.) als intraepidermale~eta- stasen eines tiefer liegenden Driisenkrebses angesehen. }lAmlieh liegen die Verh~ltnisse bei der Bowensehen und bei einer Reihe yon anderen Affektionen.

Der Grund fiir alle diese Unstimmigkeiten und Schwierigkeiten ist klar. Er liegt einmal darin, dal3 der ~bergang vom normalen zum priicancerSsen und yon diesem zum c~reinomat6sen Gewebe ein absolut flief3ender und allm~h]icher ist. Ein weiterer, ebenso sehwerwiegender Grund ist darin zu sehen, dal3 wir fiber die eigentliehen Vorg~nge die zur Caneerisa~ion der Zellen und Gewebe fiihren, heute noeh vollst~ndig im ungewissen sind.

Trotzdem ist der Begriff der Pr~eancerose aus theoretisehen, ganz besonders aber aus praktisehen Griinden, nieht zu umgehen. Wit kSrmen ihn mi~ den gemaehten Vorbehalten mit Btoch ungefiihr folgendermal3en definieren:

Der Begriff der Prdvancerose ist zum Tell klinisch-statistischer, zum Tell morphologisch-histologischer 2¢atur. Er t~iflt sich theoretisch heute noch nich~ exakt definieren. In praktischer Hinsicht ffeniig~ es, wenn wir als prdvancerSs alte diejenigen pathologischen Ver~inderungeu der Haut und der Schleimhaut, var altem der Epidermis, bezeichnen, die potentiell carci- nogen sind, d.h., wenn s~ch setbst iiberlassen, in einem erhebliehen, aber noch nicht genau zu definierenden Prozentsatz, fr~her oder sp~iter, oft nach sehr langer Zeit, in einen wahren Krebs iibergehen. Bis zu einem gewissen Grad sind Prdcanceroseu his~ologlsch charakterisiert durch: unregelm~iflige Epithelproliferation, Unordnung und Unruhe im Zellaufbau, Kern. und Zellatypien und Polymorphie, dutch vermehrte und pathologische Mitosen (und Amltosen), dureh ,,dyskeratotische" Erscheinungen und durch reaktive Entziindungserscheinungen in den benachbarten Partien der Curls. Keines

44 Lothar Guggenheim: Multiple Pr/~canc~rosen und Carcinome,

dieser Symptome ist fiir sich allein charakteristiseh, sondern nur die Kombination aller oder der meisten. F/Jr die Diagnose einer Pr/~eaneerose ist aber stats, neben diesen morphologisehen Kriterien, die Vorgeschichte (Anwendung eines earcinogenen Agens wie R6ntgenstrahlen, Arsen, Lieht, Teer), Art des Berufes, das Terrain (z. ]3. Altersdegeneration) und die spezidle Lokalisation der Ver~nderung in Berfieksiehtigung zu ziehen.

Unser eigener Fall bietet eine vortreffliehe Illustration zu den eben gemaehten Ausfiihrungen. Wir finden hier tats~ehlieh alle Stadien einer Haut, die noeh ganz geringe Abweichungen yon der normalen Epidermis aufweist, bis zum ausgesproehenen Careinom.

Die geringsten Yer~nderungen weisen die exanthematisehen Efflores- cenzen der Arme und Beine auf. Ein solBhes Exanthem finder sich in der Literatur, so viel ich sehe, bisher bei Arsenizismus nicht besclniBben, jedenfalls sind ~hnliche Ver~ndertmgen bisher nieht histologisch unter- sucht worden. Aus dem klinischen Aspekt alleia (dicht stehende, kaum erhabene, nicht infiltrierte, durch ihre Farbe yon der umgebenden t{aut nur wenig sich abhebende Flecke bzw. Papeln) h~tte man niemals auf eine Affektion schlieBen k6nnen, die mit einer Arsenpr~cancerose in Beziehung zu setzen w~re. Nur die ganze ¥orgesehichte des Falles, sowie der sichere Naehweis multipler, pr/icancer6ser und cancerSser Ver- /inderungen konnten eine solche Vermutung aufkommen lassen und daraufhin zu einer histologischen Untersuchung J[/ihren. Diese ergab, dab die Efflorescenzen Ver/~nderungen der Epidermis aufwiesen, welches wohl mit groger ~ahrseheinlichkeit als Bin erstes Stadium des ~berganges yon normaler Epidermis zur Pr&eancerose aufgefagt werden kSnnen. Ob es sich dabei um reversible oder irreversible Ver~derungen handelt, ob und wieweit eine Progression zu welter fortgeschrittenen Pr/icancerosen stattfinden wird, laBt sich natiirlich zur Zeit noch nicht entseheiden x

An 3 Stellen der isolierten, disseminiei~en Herde besteht, wie sehon oben ausgefiihrt, zweifellos bereits Bin carcinomatSser Zustand und es mag hier noch einmal als Kuriosurn hervorgehoben werden, dab jede dieser 3 Stellen in morphologischer Hinsicht eine andere Form des Hautcarcinoms aufweist, n~mlich an einer Stelle 1 typisches Basaliom, an einer zweiten Stelle 1 Cancroid, an einer drit ten Stelle 1 meta- typisches, sogar bis zu einem gewissen Grade einem amelanotischem ]~felanom /~hnliches Carcinom. Dies ist um so merkwiirdiger, als die pr~cancerSsen ¥er~nderungen, aus denen diese 3 Carcinome hervor- gegangen sind, soweit wir das aus tmseren Untersuehungen sehliel~en kSnnen, ident:isch oder doch sehr ~hnlieh sind.

Alle iibrigen, d. h. die :~ehrzahl der yon uns untersuchten Efftores- cenzen zeigen noch keinen Einbruch in die Curls. Die Ver/inderungen sind ausschliel31ieh auf die Epidermis selber besehr/~nkt (abgesehen yon

1 Mittlerweile sind auch an diesen Stellen Ver&nderungen aufgetreten, welche, wonigstens klinisch, sich dem Bride einer I-Iyperkeratosis senilis sehr n~hern.

zum groBen Teil yon bowenoidem Typus, nach langjithrigem Arsengebrauch. 45

den reaktiven Entzfindungserscheinungen). Der oben gegebenen Defi- nition nach kann man alle diese Ver/~nderungen als pr~eancer6s be- zeichnen. Die Intensit/~t und Ausdehnung dieser Ver/~nderungen weisen aber in den einzelnen Efflorescenzen, zum Teil auch an versehiedenen Stellen derselben Efflorescenz, groBe Untersehiede auf. Wir finden alle l)berg/~nge yon Ver/inderungen, die nicht sehr viel starker sind als die fiir die exanthematischen Efflorescenzen beschriebenen, bis zu solchen, die zwanglos als bereits carcinomatSs aufgefaBt werden k6nnen. Es ist vollkommen willkiirlich und eigentlich auch kaum mSglich, zu bestimmen, wo die Pr/~cancerose aufhSrt und wo die eigentliche Cancerisierung be- ginnt, da keine MSglichkeit besteht, yon einer Zelle oder einer Gruppe yon Zellen auszusagen, inwieweit sie die grundlegenden biologischen Yer- /inderungen, welche ffir die Caneerisierung charakteristisch sind, schon eingegangen sind. Zum Glfick ist eine solehe Entseheidung in praktiseher Hinsicht aueh vollst/indig belanglos, da sieh unser therapeutisches Vor- gehen nicht danach zu richten braucht.

Wie oben des n~heren ausgeffihrt worden ist, zeichnen sieh die Ver- /inderungen an den pr/~caneerSsen Herden durch ihre ]~[annigfaltigkeit, vor allem aber dadurch aus, dab sie vielfach lind oft in ausgesprochenem 5fal3e bowenoiden Charakter tragen (einmal auch einen pageti~hnlichen). Obschon die Untersuehungen vonFreudenthal, Savatard, Hookey, Pautrier, Bloch und Miescher gezeigt haben, dab bowenartige Ver/~nderungen so~vohl bei spontanen ale auch bei experimentell (durch RSntgenstrahlen, Teer) erzeugten Pri~cancerosen viel hiiufiger anzutreffen sind als man das frfiher geglaubt hat, so ist die H/iufigkeit, das Vorwiegen, sowie die ]ntensit/~t dieser Erscheinungen in unserem Falle doch bemerkenswert. ]~fan wird wohl in Zukunft bei den Arsenver/inderlmgen der Haut mehr als bisher auf diese Anomalie zu achten haben und das Arson unter denjenigen cancerogenen Stoffe einreihen miissen, denen die F/ihigkeit, solche Ver/inderungen zu erzeugen, in hohem ~IaBe zukommt.

W/ihrend fiber die Bedeutung dieser Ver/inderungen ffir die Diagnose ,,Pr/icancerose" wenigstens ffir die F/ille, in denen sie ausgepri£gt und regelm/~13ig auftreten, kaum eine 5~einungsversehiedenheit herrscht, so hat sich fiber die Definition und Nomenklatur in der franzSsischen Literatur eine heftige Diskussion entsponnen. D arier hat bekanntlich die Ver~nderungen beim Bowen in seinen Begriff der ,,Dyskeratose" aufgenommen (zusammen mit den Ver/inderungen bei Paget, ~olluseum contagiosum und Psorospermose). Diese Auffassung, wie fiberhaupt die ganze Aufstellung des Dyskeratosebegriffes, wird yon Masson, Pautrier u. a. energisch bek/impft. Es ist diesen Autoren ohne weiteres zuzugeben, dai~ die Dyskeratose, so wie sie Darier ursprfinglich aufgefal~t hat, sehr heterogene Dingo umfaBt. Die Ver/inderungen der Epidermis bei den obengenannten Dyskeratosen k6nnen weder in bezug auf die J~tiologie noeh auf ihre biologisehe Wertigkeit einander gleichgcsetzt werden,

46 Lothar Guggenhcim: Multiple Pr/~canoerosen und Carcinome,

indem sic das eine ~Ial eine ganz harmlose infektiSse Hauterkrankung (~Iollu~um eontagiosum), in anderen F/~llen eine atiologisch und patho- genetisch vollst£ndig ungekl/~rte Affektion (Dariersehe Krankheit), bei Paget und Bowen hingegen pr/~caneerSse bzw. eancerSse Erscheinungen darstellen, die offenbar auf einer viel tiefer liegenden StSrmlg des Zen- lebens beruhen, als das beim ~olluseum contagiosum der Fall ist. Des ferneren ist zu sagen, da6 die ffir Bowen charakteristischen Ver~nderlmgen weniger den Verhornungsvorgang als StSrungen in der ~orphologie und Physiologie der Kerne betreffen, die vielleicht besser als nukle~re Dys- plasien bezeichnet werden. Trotzdem hat der Begriff tier Dyskeratose, so, wie ihn Darier aufgestellt hat, zweifellos noch heute seine Berechtigung. Die Hornbildung ist neben der Pigmentbildung diejenige spezifisehe Funktion tier Epidermis, die sieh morphologiseh in siehtbarer Weise ausdriickt. Wie es bereehtigt ist, Hautkrankheiten, bei denen die Pigmentalteration im ¥ordergrund steht, yon diesem Gesiehtspunkt aus zu betraehten, so stellen auch die Anomalien der Hornbildung, wie sie Darier unter der Bezeiehnung ,,Dyskeratosis" zusammengefa$t hat, ein besonderes, diagnostiseh und pathogenetisch wertvolles Merkmal dar.

Verruca senilis und Arsenprdcancerose.

Bekanntlich sind Verruca senilis und Keratoma senile friiher mit- einander vermiseht worden und diese Yerwirrung ist zum Teil sogar in Lehrbiicher iibergegangen (eine Ausnahme machen Zieler, Gans u. a.). Die scharfe Unterscheidung dieser beiden grtmdverschiedenen Affektionen hat abet nicht nur theol~tische, sondern vor allem praktisehe Bedeu- tung, da das Keratoma senile sicher eine pr/icancerSse Affektion dar- stellt, was bis heute ffir die Yerruc~ senilis hie bewiesen worden und auch hSchst unwahrscheinlich ist.

Die Unterschiede zwischen den beiden Affektionen sind in neuerer Zeit in ganz besonders pr/~gnanter und klarer Weise yon _Freudenthal (nach ihm auch yon Hookey) dargestellt worden, so dab fiber die noso- logische Sonderstelltmg dieser beiden Affektionen heute kein Zweifel mehr bestehen kann. Ein Beitrag zu dieser Anschauung bildet auch unser Fall. Wie oben dargestellt, weist er am Rumpf sehr zahlreiche, typisehe Verrueae seniles auf. Sie sind typiseh nicht nur in klinischer I-Hnsieht, sondem aueh in ihrem ganzen histologisehen Aufbau. Es zeigt sich nun in den histologischen Bfldern nicht die geringste Andeutung yon pr/icancerSsen Veranderungen wie sie in den iibrigen Partien der Haut in so ausgedehntem ~aBe beobachtet werderI konnten. Der Urn- stand, dab trotz der jahrzehntelangen Einwirkung eines eaneerogenen Agens und des tats/ichliehen Bestehens so ausgedehnter pr~eaneerSser Ver/~nderungen gerade die Verrueastellen (soweit sieh das aus den zwei untersuehten Stellen sehliegen 1/~13t) vollkommen frei yon pr/~caneerSsen Bildungen sind, 1/~Bt darauf schlieSen, dab die Tendenz der ffir Yerruea

zum grol]en Teil yon bowenoidem Typus, nach langj~hrigem Arsengebrauch. 47

senilis charakterist ischen Epithelproliferat ion zur Cancerisierung eine iiuflerst geringe bzw. fehlende ist, geringer jedenfalls als die Tendenz der normalen, n icht yon Verrucae besetzten Hautpar t i en . Diese Tatsache daf t als weiteres A r g u m e n t der yon Dubreuilh, 2"reudenthal, Hookey, Jadassohn, Zieler u . a . ver t re tenen dualistischen Auffassung aufgefaBt werden.

Zusammenfassung.

Beschreibung eines Falles, bei dem infolge langj~hrigen Arsen. gebrauchs, auger Arsenmelanose und Hyperkeratose , an 14 versehiedenen Stellen der H a u t Arsenearcinome bzw. Pr~caneerosen, sowie ein sehr wahrscheinlich als pracaneerSs aufzufassendes E x a n t h e m aufgetreten sind.

Klinisch t ragen die Neubi ldungen tells mehr den Charakter seniler Hyperkeratose, teils sind sic bowenart ig. Histologiseh finden sich 3 aus- gebildete Careinome yon verschiedenem morphologisehem Typus (Basa- liom, Cancroid, meta typisches Carcinom). Bei den zum Tell ebenfalls a typischen Pr£eareinomen wiegen bowenart ige Ver~nderungen mit dys- keratot isehen und dysplast isehen Ver~nderungen, stellenweise auch pagetoide Ziige vor. Das E x a n t h e m wird als Ubergang zwisehen normaler H a u t lind Pr~cancerose aufgefaflt.

Gleichzeitig bei der Pat ient in bestehende Verrucae seborrhoicae zeigen nicht die geringste Andeu tung yon Dysplasie bzw. Pr~cancerose und stiitzen dami t die Ansieht yon der nichtpr/~caneerSsen N a t u r dieser Bfldungen.

AnschlieBend Ausffihrungen fiber Pr~cancerose, Dyskera tose und Dysplasie.

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~br ige Li te ra tur siehe bei Bloch und Scharch.