Download pdf - Mutatii genetice

MUTATIILE SI MUTATIILE SI PROCESUL PROCESUL

REPARATOR AL REPARATOR AL ADNADN

AsistAsist. Univ. Dr. . Univ. Dr. FlorinaFlorina RaicuRaicu

Copyright Florina Raicu 2009

UMF Carol DavilaFacultatea de Medicina Generala

Catedra de Genetica

Mutatii. Generalitati. Mutatii. Generalitati. MUTATII PATOLOGICEMUTATII PATOLOGICEoo mutatii aparute la nivelul ADN nuclearmutatii aparute la nivelul ADN nuclear

oo Genomice:Genomice: altereaza numarul de cromozomi altereaza numarul de cromozomi din celula (anuploidii, poliploidii)din celula (anuploidii, poliploidii)

oo Cromozomale:Cromozomale: altereaza structura altereaza structura individuala a cromozomilorindividuala a cromozomilor

oo Genice:Genice: altereaza structura geneloraltereaza structura genelor

oo mutatii aparute la nivelul ADN mitocondrialmutatii aparute la nivelul ADN mitocondrial

POLIMORFISME ADNPOLIMORFISME ADNRepetitii in tandemRepetitii in tandem

oo SNPsSNPsoo VNTR: microsateliti (STR) si minisatelitiVNTR: microsateliti (STR) si minisateliti

Repetitii inalt repetitive dispersateRepetitii inalt repetitive dispersateoo Repetitii SINE si LINE Repetitii SINE si LINE oo Elemente genetice mobile Elemente genetice mobile --retrotranspozoniretrotranspozoni

VARIANTE VARIANTE ALE ALE

SECVENTEI SECVENTEI ADNADN

Hemofilia A

Diabet tip I

MUTATIILEMUTATIILEDefinitieDefinitie::MutatiaMutatia reprezintareprezinta o o alterarealterare sausau modificaremodificare aparutaaparuta la la nivelulnivelul materialuluimaterialului genetic.genetic.

MutatiaMutatia apareapare in:in: celulelecelulele linieiliniei germinalegerminale -- se se poatepoate transmitetransmite ereditarereditar celulelecelulele somaticesomatice -- nunu transmitetransmite ereditarereditar..

MutatiileMutatiile aparapar in: in: regiuniregiuni codificatoarecodificatoare ale ale genelorgenelor regiuniregiuni necodificatoarenecodificatoare: : regiuniregiuni reglatoriireglatorii sisi situsurisitusuri de splicing de splicing conservateconservate

EfecteEfecte ale ale mutatiilormutatiilor la la nivelnivelproteicproteic::

oo SinonimeSinonime ((silentioasesilentioase / / neutreneutre): ): nunu producproduc alterarialterari

oo NonNon--sinonimesinonime: :

EfecteleEfectele mutatiilormutatiilor asupraasuprastructuriistructurii ADN ADN ::

oo SubstitutiiSubstitutii

oo DeletiiDeletii

oo InsertiiInsertii expansiuniexpansiuni de de tripletetriplete duplicatiiduplicatii

tranzitiitranzitii transversiitransversii

missensemissense nonnon--sense sense frameshiftframeshift

TIPURI DE MUTATIITIPURI DE MUTATII

SubstitutiiSubstitutii::

tranzitiitranzitii transversiitransversii

Mutatia missense

ADN original codifica pentru o secventa de aminoacizi

Secventa de aminoacizi incorecta care poate produce o proteina nefunctionala

Amino acid Inlocuirea unei singurenucleotide

Baze

azotate

MissenseMissense

Mutatia nonsense


Codonul STOP care poate produce o proteinatruncata

Amino acidInlocuirea unei singure

nucleotide

Baze

azotate

NonsensNonsens

Mutatia frameshift


Modificarea cadrului de citire cu o singura baza azotata poateproduce o secventa anormala de aminoacizi

Amino acid

Baze

azotate

FrameshiftFrameshift

DeletiiDeletii

Mutatia cauzata de o deletie



Amino acidDeletia unei singure nucleotide

Baze

azotate

InsertiiInsertiiMutatia cauzata de insertie



Amino acid Insertia unei singurenucleotide

Baze

azotate

Mutatia cauzata de expansiunea de triplete MUTATIA DINAMICA


Secventa de aminoacizi incorect extinsaintroduce in proteina glutamina

Amino acid Trinucleotide repetate(CAG)

Baze

azotate

MutatiaMutatia dinamicadinamica

Slippage ADN Slippage ADN polimerazapolimerazaReplicare normala

Alunecare spre inapoicauzeaza insertie

Alunecare spre inaintecauzeaza deletie

DuplicatiaDuplicatia

Cromozom

Un fragment din ADN esteduplicat

Boala CharcotMarie Tooth

CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN

FACTORI EXOGENIFACTORI EXOGENI

RadiatiiRadiatii ionizanteionizanteRaze UVRaze UVAgentiAgenti chimicichimiciAgentiAgenti alkilantialkilantiAgentiAgenti intercalantiintercalanti

SPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICESPECTRUL RADIATIILOR ELECTROMAGNETICECresteCreste lungimealungimea de de undaunda ScadeScade lungimealungimea de de undaunda

lungimealungimea de de undaunda

neionizantaneionizanta ionizantaionizanta

Frecventaextrem de

scazuta

Radio

microunde

infrarosu ultraviolet Raze gamma

Raze X

Surse

TIPUL DE RADIATIE

FACTORI ENDOGENIFACTORI ENDOGENI

DepurinareaDepurinareaDeaminareaDeaminareaEroriErori in in replicareareplicarea ADNADNEroriErori in in recombinarearecombinarea ADNADNEseculEsecul procesuluiprocesului reparatorreparator

CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT CAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENMUTAGEN

RaspunsulRaspunsul celulelorcelulelor la la alterareaalterareaADNADN

1.1.ReparareaRepararea ADNADN

2.2.ControlulControlul cicluluiciclului celularcelular3.3.ApoptozaApoptoza4.4.TolerareaTolerarea leziunilorleziunilor

Repararea erorilor de imperechere Repararea erorilor de imperechere (Mismatch) (Mismatch)

Repararea directa Repararea directa Repararea prin excizia bazelor azotate Repararea prin excizia bazelor azotate

(BER) (BER) Repararea prin excizia nucleotidelor Repararea prin excizia nucleotidelor

(NER)(NER) Repararea post replicatorie (prin Repararea post replicatorie (prin

recombinare) recombinare)

Ataxia telangiectaziaAnemia Fanconi

PROCES REPARATOR ADNPROCES REPARATOR ADNInainte Dupa

Foton UV

I. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHEREI. SISTEMUL DE REPARARE AL ERORILOR DE IMPERECHERE(Mismatch Repair System)(Mismatch Repair System)

SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coli

Cancer de colon Mutatii in genele omoloage

MSH si MLH

DIMERUL DE TIMINA

Radiatie UV

Inel ciclobutanic

II. REPARARE DIRECTAII. REPARARE DIRECTA

FotoreactivareaFotoreactivarea ADN ADN fotoliazafotoliaza

IndepartareaIndepartarea gruparilorgruparilor metilmetil din G din G -- enzimaenzima MTMGMTMG

III. REPARARE PRINIII. REPARARE PRINEXCIZIA BAZELOR (BER)EXCIZIA BAZELOR (BER)

SuntSunt excizateexcizatebazelebazele modificatemodificate

chimicchimic

IV. REPARARE PRIN IV. REPARARE PRIN EXCIZIA NUCLEOTIDELOREXCIZIA NUCLEOTIDELOR

Xerodermapigmentosum

SistemulSistemul de la de la organismulorganismul model model Escherichia coliEscherichia coliimplicaimplica doardoar 4 4 proteineproteine

La La omom existaexista 25 de 25 de proteineproteine din din care 7 care 7 --XPA, XPB, XPCXPG XPA, XPB, XPCXPG --responsabileresponsabile de de XerodermaXerodermapigmentosumpigmentosum

. . . .. . . .ExistaExista sisiReparareReparare cuplatacuplata cu cu

transcriptiatranscriptia

V. REPARAREA V. REPARAREA RUPTURILOR RUPTURILOR

BICATENARE BICATENARE Double strand break Double strand break

(DSB)(DSB)

ReparareaRepararea prinprinrecombinarerecombinareomoloagaomoloaga se se bazeazabazeaza pepeinformatiainformatia aflataaflata pepecromozomulcromozomul omologomolog

ReparareaRepararea prinprinrupererupere realipirerealipire(Non(Non--homologous End homologous End Joining)Joining)

SintezaSintezatransleziunilortransleziunilor

Avem o alela mutanta si o alela normala: Avem o alela mutanta si o alela normala: de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela de ce se manifesta/ de ce nu se manifesta alela

mutanta?mutanta?

Patologie moleculara Patologie moleculara -- mecanismemecanisme

LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul genic prezintaprodusul genic prezintao functie redusa sau absentao functie redusa sau absenta

GAIN GAIN OF OF FUNCTIONFUNCTION produsul are un efect pozitiv anormalprodusul are un efect pozitiv anormal

CelCel maimai important aspect al important aspect al mutatiilormutatiilor esteeste legatlegat de de efectulefectul lorlor asupraasupraorganismuluiorganismului ::

LOSS LOSS OF OF FUNCTIONFUNCTION (LOF)(LOF)Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul recesivfenotipul recesiv

HaploinsuficientaHaploinsuficientaMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieiMutatia reduce la jumatate cantitatea de produs normal al copieide alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru de alele iar acesta cantitate nu este suficienta pentru functionalitatea normalafunctionalitatea normala

Efect dominant negativEfect dominant negativAlela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei Alela mutata produce o proteina ce interfera cu actiunea celei normalenormale

GAIN GAIN OF OF FUNCTION (GOF) FUNCTION (GOF) Caracterizeaza Caracterizeaza fenotipul dominantfenotipul dominantMutatia prin castig de functie conduce la formarea unei noi protMutatia prin castig de functie conduce la formarea unei noi proteine cu eine cu functie patologica functie patologica

Boala Hungtington

NOMENCLATURA UTILIZATA IN DESCRIEREA EFECTULUI UNEI NOMENCLATURA UTILIZATA IN DESCRIEREA EFECTULUI UNEI GENEGENE::

alelaalela nulanula / / amorfaamorfa -- alelaalela mutantamutanta nunu produce produce niciunniciun produsprodus;;

hipomorfahipomorfa alelaalela produce o produce o cantitatecantitate redusaredusa din din produsulprodusul genicgenic sausauare o are o activitateactivitate redusaredusa;;

hipermorfahipermorfa -- alelaalela produce o produce o cantitatecantitate crescutacrescuta din din produsulprodusul genicgenicsausau are o are o activitateactivitate crescutacrescuta;;

neomorfaneomorfa -- alelaalela are o are o nouanoua activitateactivitate;;

antimorfaantimorfa -- alelaalela a a careicarei activitateactivitate antagonizeazaantagonizeaza cu cu produsulprodusulnormal al normal al aleleialelei normalenormale;;

Mutatii. Generalitati. TIPURI DE MUTATIIDeletiiCAUZELE MUTATIILOR. FACTORI CU EFECT MUTAGENRaspunsul celulelor la alterarea ADN