Univerzitet u Beogradu
Tehnološko-metalurški fakultet
Seminarski radPredmet: Struktura i svojstva kompozitnih
materijala
Tema: Nanovlakna kao nosači lekova
Profesor: dr Radoslav ALeksić
Student: Zorka Đurić
Br.indeksa: 4014/2011
Smer: Inženjerstvo materijala
Beograd, jun 2012
Sadržaj
UVOD...........................................................................................................................................................1
Nanotehnologija i nanomedicina.................................................................................................................2
Biomaterijali................................................................................................................................................3
Kontrolisano i ciljano otpuštanje biološki aktivnih supstanci vezivanjem za nosače...................................5
Elektrospining............................................................................................................................................10
Karakteristike elektrospinovanih vlakana..................................................................................................13
Polimerna nanovlakna...............................................................................................................................14
Nanovlakna kao nosači lekova....................................................................................................................14
Nove strategije..........................................................................................................................................21
Neki izazovi i moguća rešenja....................................................................................................................25
Literatura....................................................................................................................................................29
UVOD
Glavni cilj savremene medicine je rana i tačna dijagnostika poremećaja u
organizmu praćena preciznom i efikasnom terapijom sa minimalnim sekundarnim
efektima. Za tu namenu dugi niz godina istražuju se načini za unapređenje
dijagnostičkih i terapijskih strategija. Upravo ta istraživanja omogućila su razvoj
biomaterijala- materijala koji se mogu primeniti u živom organizmu. Bionanotehnologija
je razvijena kao posebna disciplina u okviru nanotehnologije koja se bavi razvojem
materijala za biološku aplikaciju i orijentisana je ka usavršavanju osnovnih karakteristika
materijala, kao što su sastav, struktura i morfologija, u cilju postizanja optimalnih
svojstava nanočestičnih ili nanostrukturnih materijala pogodnih za primenu u živom
organizmu. Fizičko-hemijska svojstva materijala koji sadrže nanočestice su promenjena
u odnosu na svojstva koja ima materijal istog hemijskog sastava izgrađen iz čestica
većih dimenzija. Kod nanostrukturiranih biomaterijala važna je činjenica da su njihove
dimenzije uporedive sa veličinom ćelijskih komponenti, proteina, nukleinskih kiselina,
virusa, što pruža mogućnost njihove međusobne interakcije na molekulskom nivou.
Nanostrukturni biomaterijali se dugi niz godina primenjuju u različitim oblastima
medicine. Neke od njihovih primena odnose se na izradu kontrastnih agenasa,
biomarkera i biosenzora koji imaju dijagnostička svojstva, kao i u regenerativnoj,
rekonstruktivnoj i plastičnoj hirurgiji za izgradnju implantata (kostiju, mišića, nerava,
sočiva, krvnih sudova itd.), i farmaciji (dostava medikamenata i gena), u kojima oni
imaju terapijsku funkciju. Kada je reč o doziranju medikamenata, primena različitih
biomaterijala kao nosača lekova omogućila je razvoj vremenski kontrolisanog doziranja
lekova.
1
Nanotehnologija i nanomedicinaNanotehnologija je široka interdisciplinarna oblast istraživanja koja se
eksplozivno razvija poslednjih godina. Proizvodnja nanomaterijala kao što su klasteri,
nanočestice, nanovlakna, nanožice, nanotube, tanki filmovi, itd. je ključna komponenta
uspešnog razvoja nanotehnologije zahvaljujući njihovim neobičnim i izvanrednim
fizičkim i hemijskim osobinama koje su rezultat efekta nano veličine. Pored toga,
nanotehnologija ima veliki značaj i primenu u biomedicinskim istraživanjima i kliničkoj
primeni zato što su nanoobjekti sličnih dimenzija kao i biološki entiteti, na primer: ćelija,
organela, DNK itd. Posebne karakteristike nanostruktura povećavaju efikasnost i
preciznost medicinske dijagnostike, ispitivanja i terapije na nivou pojedinačnih molekula
ili molekulskih struktura. Princip konvencionalne medicine je takav da se bolesne ćelije
uklone hirurgijom ili radioterapijom ili hemoterapijom, što može uticati i na zdrave ćelije.
Nanomedicina pokušava da ili otkloni određene, patogene ćelije ili reparira ćeliju po
ćeliju. Na primer, kontrolisana dostava odgovarajuće količine lekova se može bazirati na
molekulskoj biosenzorskoj informaciji.
Slika 1. Prikaz nanožica i nanorobota
2
Primena nanočestica u biomedicini i biotehnologiji je predmet posebnog
interesovanja u istraživačkim i razvojnim projektima sa potencijalnom primenom, koja
uključuje korišćenje nanočestica kao nosača za medikamente ili DNK-a, kao biosenzori,
kao komponente u medicinskim dijagnosticima itd..
BiomaterijaliBiomaterijali su materijali koji se koriste za zamenu ili obnavljanje tkiva i pri tome
su kontinualno ili diskontinualno u kontaktu sa telesnim fluidima. Zajednička osobina
svih biomaterijala bez obzira na njihove različitosti je biokompatibilnost, što znači da ne
smeju izazivati negativne prateće efekte u organizmu, odnosno, ne sme doći do
toksičnih, alergijskih ili kancerogenih reakcija, imunološki odgovor ili odbacivanje
organizma. Biokompatibilnost se odnosi na reakciju polimera sa tkivima i krvlju, zavisno
od mesta i cilja primene. Materijali koji se koriste za reparaciju ili obnavljanje tkiva
prvenstveno moraju zadovoljiti uslove biološke inertnosti i mehanička svojstva slična
svojstvima tkiva. Inertni biomaterijali ne stvaraju vezu sa okolnim tkivom već je najčešći
odgovor tkiva na implant od inertnog biomaterijala, stvaranje fibroznog tkiva oko
implanta što ponekad može dovesti i do njegove potpune izolacije usled čega može
doći do deformisanosti implanta ili njegovog pomeranja što može prouzrokovati
oštećenje okolnog tkiva.
Biomaterijali koji se danas koriste obuhvataju niz različitih materijala: polimere,
keramiku, metale i razne kompozite.
Kompozitni materijali su materijali koji su sastavljeni od dva ili više materijala i
pritom su im osobine mnogo bolje od osobina komponenata. Mogu biti tipa metal/metal,
metal/polimer, metal/keramika, keramika/keramika, keramika/polimer, polimer/polimer,
itd.
Značaj polimera kao biomaterijala je vrlo veliki jer se mogu sintetizivati tako da
imaju odgovarajuća hemijska, fizička, površinska, mehanička i biomimetička svojstva
koja su važna za specifične primene, pogotovo u farmaciji i inženjerstvu tkiva. Pri sintezi
polimera, mogu se kombinovati različiti sastavi i tehnike polimerizacije da bi se dobio niz
3
različitih struktura i svojstava. Glavni uslov za korišćenje polimera u najrazličitije
medicinske svrhe je njihova biokompatibilnost, neizazivanje prekomernog hroničnog
zapaljenksog procesa nakon implantacije kao i za one koje degradiraju, da degradacioni
proizvodi ne budu toksični za organizam. Polimeri koji se koriste kao biomaterijali,
moraju se pažljivo izabrati i karakterisati. Svojstva polimera- mehanička jačina, gustina,
elastičnost, starenje, otpornost na puzanje imaju jako važnu ulogu pri izboru polimera
za različite namene. Morfologija u masi polimera je takođe bitna jer od nje zavise fizička
svojstva biopolimera. Takođe je bitna i poroznost biomaterijala. Ona mora biti podešena
tako da permeabilnost i transport mase za gasove i vodene ratsvore bude
odgovarajuća, tj. da razmena proteina, hranljivih materija i kiseonika bude omogućena
izmešu implanta i tkiva u organizmu.
Polimeri koji se koriste kao biomaterijali mogu biti prirodni, sintetski ili
kombinacija ove dve vrste. Prirodni polimeri (kolagen, albumin, agaroza, alginat,
heparin, hijaluronska kiselina itd.) postoje u velikim količinama pa su pristupačni i
obično su biodegradabilni. Njihova osnovna mana je u pronalaženju reproduktivnih
metoda dobijanja, jer je velika kompleksnost strukture često prepreka za njihovo dobro
prečišćavanje i modifikaciju. Za razliku od njih, sintetski polimeri se mogu dobiti sa
velikim varijacijama u sastavu i strukturi, pa stoga postoji velika mogućnost
prilagođavanja svojstava polimera potrebama za datu primenu. Kopolimerizacija,
pravljenje kompozita, smeša polimera i različite metode prerade, daju mogućnost
optimizovanja hemijskih, fizičkih, mehaničkih, difuzivnih i bioloških svojstava. Veoma
popularni sinteski polimeri koji se koriste u medicini su - poli(-hidroksi estri) kao što su
poli(laktid) (PLA), poli(glikolid) (PGA) kao i kopolimer poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA).
Odlikuju ih biokompatibilnost, uglavnom ne dovode do inflamantarnog odgovora, a
hidrolizom kao i mogućim enzimskim reakcijama degradiraju in vivo u produkte koji su
odstanjuju iz tela regularnim metaboličkim putevima. Ovi polimeri se ispituju i koriste
kao nosači u inženjerstvu tkiva, za kontrolisano otpuštanje lekova ili proteina, izradu
membrana, filmova, konaca za ušivanje rana, fiksaciju koštanih fraktura. Praktično,
brzina degradcije PLGA se može menjati promenom odnosa dve monomerne
komponente.
4
Kontrolisano i ciljano otpuštanje biološki aktivnih supstanci vezivanjem za nosače
Dizajniranje, projektovanje i potencijalna primena sistema za kontrolisanu
dostavu fiziološki aktivnih supstanci (u daljem tekstu FAS), poslednjih godina doživljava
pravu ekspanziju i predstavlja oblast interesovanja mnogih istraživača. Optimizacija
načina primene FAS, u smislu nalaženja optimalne farmaceutske forme i kinetike
otpuštanja je neophodna u slučaju primene jakih i specifičnih, ali i labilnih i kompleksnih
bioterapeutskih agenasa, uključujući i enzime koji u većini slučajeva zahtevaju i
preciznu lokaciju u ciljanom tkivu. Jedan od načina da se postigne ovaj cilj je vezivanje
FAS za nosače. Nosači mogu biti sintetički ili prirodni polimeri, fosfolipidni lipozomi,
albumin, antitela ili drugi biološki molekuli. Mesto otpuštanja aktivne supstance,
momenat početka njenog otpuštanja, vremenski interval i količina FAS koja će u toku
vremena biti otpuštena najviše zavise od osobina nosača. Preciznim dizajniranjem
osobina nosača pruža se mogućnost da aktivne supstance budu dostavljani u skladu sa
specifičnim potrebama terapije, dijagnoze ili prevencije bolesti. Na taj način se postižu
povećanje preciznosti i kontrole lečenja što omogućava unapređenje efikasnosti,
skraćuje vreme lečenja i potencijalno ublažava ili potpuno uklanja pojavu neželjenih
efekata.
Aktivne supstance koje su kuplovane za nosače, nakon unošenja u organizam
svoje efekte ostvaruju zahvaljujući tome što nosači omogućavaju:
(a) Kontrolisano otpuštanje aktivne supstance,
(b) Odloženo (inicirano) otpuštanje aktivne supstance, i
(c) Ciljanu dostavu aktivne supstance.
5
Slika 2. Načini otpuštanja aktivnih supstanci inkapsulranih u ili vezanih za različite nosače
1.2.1.Kontrolisano otpuštanje. Osnovna karakteristika ovakvog načina otpuštanja
aktivne supstance vezane za nosač je to što kinetika otpuštanja zavisi od postepene
promene svojstava izazvano nekim od okolnih, spoljašnjih faktora (pH sredine,
temperatura, prisustvo enzima, itd.) koja su specifična za primenjeni nosač- poput
degradacije biodegradabilnih polimera u fiziološkim uslovima (Slika 2.a). Krajnji cilj
kontrolisane dostave medikamenta jeste postizanje ravnomernije, efikasnije
koncentracije medikamenta tokom dužeg perioda vremena, smanjenje sporednih,
neželjenih efekata, eliminisanje potencijalne predoziranosti kao i prevazilaženje
nedovoljne, tj. neefikasne koncentracije medikamenta. Održavanjem koncentracije leka
na određenom nivou izbegava se njegovo često apliciranje i samim tim se povećava
komfornost pacijenata. Mane ovakvog načina dostavljanja lekova su: viša cena sistema
za kontrolisanu dostavu, moguća ne biokompatibilnost upotrebljenih materijala,
nepoželjni produkti degradacije, hiruški zahtev za uklanjanjem implanta. Idealan sistem
za kontrolisanu dostavu bi trebalo da bude inertan, biokompatibilan, određenih
mehaničkih osobina, da njegovo apliciranje bude dovoljno komforno za pacijenta, da je
efikasnost inkapsulacije medikamenta unutar čestice (polimerne matrice)
zadovoljavajuca, da je jednostavan za administraciju i uklanjanje kao i da je lak za
sintezu i sterilizaciju. Specifična forma ovog oblika otpuštanja aktivnih supstanci je tzv.
lokalno otpuštanje kod koga je nosač zajedno sa inkapsuliranom FAS lokalno
implantiran na mestu na kom je predviđeno njegovo dejstvo. Jedan od primera ovakvog
načina davanja aktivnih supstanci je lokalno intramuskularno otpuštanje antidijabetika.
6
1.2.2.Odloženo ili inicirano otpuštanje. Ovaj način otpuštanja aktivnih supstanci
vezanih za nosače odlikuje programiranost momenta u kome će otpuštanje FAS
započeti (Slika 2.b). Za ovaj vid otpuštanja koriste se nosači koji poseduju mogućnost
promene određenog svojstva pod uticajem varijacije spoljašnjih parametara kao što su
temperatura, kiselost ili koncentracija određenog agensa. U momentu kada nastupi
promena nekog od parametara, a koja su karakteristična za patološko stanje okruženja,
svojstva materijala- nosača se menjaju što omogućava otpuštanje FAS. Za ovu namenu
se najčešće primenjuju polimeri koji imaju sposobnost promene stanja pod uticajem
nekih od parametara okruženja. Primer je prelaz iz tubularne u planarnu strukturu
polimera, koja omogućava otpuštanje aktivnih supstanci, a inicirana je odstupanjem od
prosečne temperature živog organizma.
1.2.3.Ciljana dostava. Ciljano otpuštanja FAS karakteriše to što se nosač, koji se u
ovom slučaju naziva i vektorom, kreće ka mestu na kome aktivna supstanca treba da
ispolji svoje dejstvo (Slika 2.c). Na ovakav način se kontroliše mesto na kom će FAS biti
oslobođena. Način na koji se ovo postiže najčešće podrazumeva modifikaciju
površinskih karakteristika nosača kao što je vezivanje liganada sposobnih da se
specifično vežu za odgovarajuće receptore. Alternativni način usmeravanja nosača sa
FAS ka ciljnom mestu odnosi se na mogućnost manipulacije primenom spoljašnjeg
polja (električnog, magnetnog, ultrazvučnog, itd). U tom slučaju vektor mora da
poseduje karakteristike koje ga čine osetljivim na spoljašnje uticaje kako bi se postiglo
njegovo kretanje kao i mogućnost vizuelizacije koja olakšava njegovo usmeravanje.
Ovaj način dostave aktivnih supstanci trenutno privlači dosta pažnje upravo zbog
mogućnosti manipulacije na ćelijskom ili subćelijskom nivou. Na taj način se postiže
veća specifičnost lečenja koja je naročito važna u slučaju primene antibiotika i
antikancerogenih supstanci.
7
Danas postoji izuzetno veliki broj različitih nosača lekova razvijenih u skladu sa
potrebama potencijalne aplikacije. Njihovo konstantno usavršavanje prati uzlazni trend
broja zahteva kojima se definiše pogodnost savremenog materijala za biomedicinsku
primenu. Generalno, do sada razvijeni nosači lekova koji mogu se podeliti u tri grupe:
(a) Sintetski (polimeri, neorganske nanočestice, kompoziti, itd.)
(b) Prirodni (proteini, peptidi, enzimi, itd.)
(c) Ćelijski nosači (makrofagi, eritrociti, bakterije, virusi, itd.)
1.2.4.Sintetski nosači lekova
Polimerni materijali zauzimaju izuzetno važno mesto u dostavi FAS još od otkrića
mogućnosti vremski kontrolisane difuzije molekula leka koji odlikuje hidrofobnost i mala
molekulska masa kroz silikonski nosač 1964.godine. Oni pripadaju onoj grupi materijala
koji se danas intenzivno primenjuju i konstantno unapređuju u cilju formiranja naprednih
nosača lekova a razlog ovolike primene polimera u dostavi lekova je neograničena
promenljivost topologije i hemijskog sastava. Novi nanosistemi- polimerne čestice,
lipozomi, kvantne tačke i metal/metaloksidne materijali razvijen je u cilju terapijskog i
dijagnostičkog dostavljanja FAS. Najveći značaj ove vrste materijala je u mogućnosti
postizanja izrazito boljih karakteristika, kao što su citokompatibilnost, mehaničke,
električne, optičke, katalitičke i magnetne, u poređenju sa tradicionalnim materijalima.
1.2.5. Prirodni nosači lekova
Glavna prednost primene prirodnih materijala (proteina, enzima, peptida, itd.) kao
nosača lekova je veoma dobra biokompatibilnost. Za razliku od sintetskih materijala
koje treba posebno dizajnirati na takav način da se postignu što bolji uslovi za primenu
u živim organizmima, prirodni materijali su napravljeni prirodnim procesima što im
obezbeđuje karakteristike koje su preduslov za dobru interakciju sa organizmom.
Međutim, zbog nedovoljno razvijenih biotehnoloških metoda, procesi koji omogućavaju
izolovanje iz prirodnih izvora ne obezbeđuju visok stepen čistoće ovih materijala, što
povlači za sobom skupe tehnike prečišćavanja i mogućnost promene nekih od
8
karakteristika koje su prvobitno posedovali nakon sinteze u živom organizmu.
Zahvaljujući dobro razvijenim površinskim karakteristikama ovi materijali se veoma
često koriste za funkcionalizaciju sintetskog materijala za ciljanu dostavu lekova do
specifičnog mesta ili kao materijali koji iniciraju otpuštanje leka (u slučaju enzimski
katalisane dostave medikamenata). Enzimi pored mogućnosti da kontrolišu otpuštanje
leka iz nosača imaju takođe i mogućnost njihove aktivacije, odnosno prevođenja iz
neaktivne forme proleka u aktivnu formu leka.
1.2.6. Ćelijski nosači lekova
Jedan od najsavremenijih načina dostave lekova koji se danas intenzivno
istražuje odnosi se na primenu ćelija kao nosača lekova. Za tu namenu koriste se razne
vrste ćelija, poput matičnih i ćelija krvnog tkiva, kao i jednoćelijski organizmi poput
bakterija i virusa. Kada je reč o ćelijskim nosačima lekova, za tu namenu se najčešće
primenjuju eritrociti (crvena krvna zrnca). Pored toga što su prirodni, sigurni i sposobni
da prenesu veliku količinu leka, oni imaju mogućnost inkapsulacije enzima kada imaju
ulogu bioreaktora. Tehnike inkapsulacije leka u okviru eritrocita su izuzetno jednostavne
i baziraju se na hipoosmotskoj dijalizi. Selektivni transport do precizno definisanog
organa ili tkiva, koji omogućavaju eritrociti, naročito je važan za dostavu
aminoglikozidnih antibiotika, antikanceroznih lekova i sistematskih kortikosteroida.
Izuzetno je značajna mogućnost formiranja takozvanih paramagnetnih eritrocita, koji se
dobijaju inkapsulacijom kontrastnih agenasa, a koji imaju važnu funkciju u dijagnostici
ranih stadijuma patoloških stanja. Ćelijski nosači lekova, generalno, imaju veliku
prednost u odnosu na sve do sada procesirane prirodne ili sintetske nosače u smislu
istovremene prirodne biokompatibilnosti i funkcionalizacije.
9
Ove osobine ćelijskim nosačima lekova omogućavaju ulogu vektora sposobnih
da nesmetano prođu kroz sve biološke membrane (anatomske, fiziološke, fagocitne ili
inflamatorne), nemaju mogućnost aglomeracije i promene morfoloških i površinskih
karakteristika u fiziološkim uslovima, otporni su na metaboličke procese i sposobni su
da slobodno putuju kroz krvotok do tačno definisanog mesta u organizmu na kom lek
treba da ispolji svoje dejstvo. Sa druge strane, i pored navedenih osobina ove vrste
nosača, njihova primena u humanoj medicini je izuzetno ograničena. Glavni problemi
koji sprečavaju njihovu širu upotrebu prvenstveno se odnose na nemogućnost
adekvatnog skladištenja, izrazitu sposobnost kontaminacije I odustvo validiranih
industrijskih procedura za njihovo procesiranje u vidu leka.
ElektrospiningElektrospining je jedinstvena, jednostavna i svestrana tehnologija proizvodnje
polimernih vlakana, delovanjem električnog polja na mlaz polimernog rastvora ili
rastopa, veoma malih dimenzija od nekoliko nanometara do nekoliko mikrometara (50-
500nm) i ciljanih fizičko-hemijskih svojstava. Elektrospining, prvi put razvijen
1934.godine, koristi se više od 70 godina i još uvek se razvija za proizvodnju
kontinualnih vlakana. Termin „elektrospining“, izveden iz „elektrostatički spining“, je
skovan relativno skoro. Poslednje dve decenije je znatno napredovao i sve veću
primenu nalazi u kontrolisanoj dostavi lekova, u oblasti energije, IT, prečišćavanju itd.,
verovatno zbog sve većeg interesa istraživača da se fokusiraju na nanotehnologiju, s
obzirom da ultra fina vlakna ili fibrozne strukture različitih polimera sa prečnicima na
submikronskoj i nanoskali mogu biti lako proizvedeni pomoću ovog procesa.
Sam proces započinje rastvaranjem leka i polimera u odgovarajućem rastvaraču.
Zatim se polimerni rastvor ili rastop prebacuje u špric nakon čega se primenjuje
elektrostatičko polje visokog napona. Delovanjem električnog polja mlaz vlakana se
ubrzava i stanjuje i kreće ka uzemljenom metalnom kolektoru suprotnog naelektrisanja
(slika 3). Krajnji proizvod je 3D netkani material sa velikom specifičnom površinom.
10
Slika 3. Shematski prikaz uređaja za elektrospining
Osnovni delovi uređaja za elektrospinig:
1. Špric ispunjen polimernim rastvorom koji ga istiskuje pod uticajem električnog
polja. Brzina izbacivanja rastvora se kreće u opsegu od 0,1 do 120 ml/h. Osim
brzine i zapremina istisnutog rastvora se takođe može prilagoditi.
2. Kolektor vlakana sa mogućnošću regulisanja brzine obrtanja i brzine translacije,
obložen aluminijumskom folijom.
3. Izvor visokog napona.
Parametri koji utiču na sam proces su:
1. Sistemski parametri: molekulska masa, distribucija molekulskih masa i struktura
(razgranata, linearna…) polimera, osobine polimernog rastvora (viskozitet,
provodljivost, dielektrična konstanta, površinski napon)
2. Procesni parametri: električni potencijal, protok i koncentracija, rastojanje između
kapilare i kolektora, ambijentalni parametri (temperatura, vlažnost i brzina
vazduha u sobi) .
Odgovarajućim kombinovanjem jednog ili više parametara, nanovlakna mogu biti
uspešno elektrospinovana od različitih materijala uključujući polimere, biopolimere,
DNK, proteine, kompozite, keramiku pa čak i male makromolekule kao što su fosfolipidi.
11
Procesne tehnike kao što su crtanje, sinteza na kalupu, fazna separacija i
samoorganizacija se takođe koriste za dobijanje polimernih nanovlakana. Međutim, ove
metode imaju nekoliko mana kao što su: ograničenost materijala, vremenski su zavisne
i zahtevaju složene procesne sisteme. Što se tiče elektrospininga, on nije samo
jednostavan top-down proces za proizvodnju nanovlakana, već omogućava I
kombinovanje sa hemijskim umrežavanjem kako bi se obezbedili razni načini kontrole
hemijskog sastava nanovlakana. Ovakav način kombinovanja dva procesa obezbeđuje
bolje osobine vlakana, kao što su jačina, težina, elastičnost, poroznost i naelektrisna
površina. Štaviše, elektrospining takođe pruža mogućnost inkapsuliranja nanočestica u
matricu nanovlakna. Funkcionalne mikro/nano čestice mogu biti dispergovane u
polimerne rastvore, nakon čega bi bili elektrospinovani da bi oformili kompozite u formi
kontinualnih nanovlakana. Pored toga, izgleda da je elektrospining jedini metod koji
može biti razvijen za masovnu proizvodnju jedan-po-jedan kontinualnih nanovlakana iz
različitih polimera.
Tokom poslednjih nekoliko decenija, nauka o polimerima je okosnica
farmaceutike. Mnogi farmaceutski polimerni ekscipijensi se često koriste u razvoju novih
sistema za isporuku lekova (DDS). Kombinovanje elektrospininga sa farmaceutskim
polimerima pruža nove strategije za razvoj novih sistema za isporuku lekova, i kroz
samu manipulaciju procesa elektrospininga, može se pružiti fleksibilnost za dizajniranje
osobina sistema za isporuku lekova.
12
Karakteristike elektrospinovanih vlakanaPolimerna nanovlakna imaju prečnik od nekoliko nanometara do 1 m (50-
500nm) i poseduju jedinstvene karakteristike, kao što su: neobično velika specifična
površina (npr nanovlakna sa prečnikom od 100 nm imaju specifičnu površinu od
1000m2/g)- 1000 puta veća od specifične površine mikrovlakana, velika poroznost,
odlična strukturno mehanička svojstva, ekstremna fleksibilnost i isplativost između
ostalog. Velika specifična površina je veoma značajna za isporuku slabo rastvorljivih
lekovitih supstanci. U farmaceutskoj industriji, skorašnji trendovi otkrivanja lekova doveli
su do razvoja značajnog broja jedinjenja, jako aktivnih sa vrlo slabom rastvorljivošću što
dalje zahteva napredne metode za dobijanje efikasnih farmaceutskih lekova na
nanonivou.
Pored toga, moguće je modifikovati ne samo morfologiju i njihov sadržaj već je
moguće i funkcionalizovati njegovu površinu nakon sinteze.
Ekonomski, elektrospining, nano-manufakturni proces je relativno jeftin u
poređenju sa ostalim metodama koje se koriste za dobijanje nanovlakana. Dobijena
nanovlakna su često uniformna, kontinualna i ne zahtevaju skupe protokole
prečišćavanja.
Zahvaljujući ovakvim osobinama, nanovlakna se mogu primeniti u raznim
oblastima, kao što su: kompozitni materijali sa ojačanjem, senzori, prečišćavanje,
kataliza, biomedicina (uključujući skafolde za inženjerstvo tkiva, implante, membrane i
sisteme za isporuku lekova), solarne ćelije, mikro i nanoelektroniku.
13
Polimerna nanovlaknaPolimerna nanovlakna se mogu koristiti za razne namene: uređaji za
prečišćavanje, za izradu medicinskih proteza, skafolda za inženjerstvo tkiva, obloge za
ranu, kozmetičke maske za kožu, zaštitna odeća za vojsku, razvoj nanokompozita,
nanosenzora, kao materijal za mikro/nano elektronske uređaje, materijali za razvoj
uređaja za elektrostatičko rasipanje, materijali za razvoj fotonaponskih uređaja,
materijale za razvoj LCD uređaja, za razvoj ultra laganih kosmičkih materijala, za razvoj
visoko efikasnih i funkcionalnih katalizatora, kao i materijale sa poboljšanim električnim,
optičkim i piezoelektričnim svojstvima.
Nanovlakna kao nosači lekova Elektrospinovana nanovlakna kao sistemi za isporuku lekova su u ranoj fazi
istraživanja. Mnoga istraživanja su fokusirana na pripremu i karakterizaciju polimernih
nanovlakana. Do danas se veruje da se oko sto različitih polimera, većina rastvorena u
rastvaračima, može uspešno elektrospinovatu u ultra fina vlakna.
Kenay i saradnici su bili prvi koji su opisali dobijanje elektrospinovanih vlakna kao
sistema za isporuku lekova (slika 4). Za ispitivanje profila i kinetike otpuštanja kao
model lek korišćen je tetraciklin hlorid. U vlakna, koja su izgrađena ili od poli(laktidne
kiseline), poli(etilen-ko-vinil acetata) ili od blendi iz rastvora hloroforma, u odnosu 50:50
su inkapsulirali tetraciklin hidrohlorid (TH) zbog već poznatog dejstva tetraciklin
hidrohlorida-PEVA monolitičkih vlakana tokom lečenja periodontalne bolesti. S obzirom
da se TH ne rastvara u hloroformu, kao solubilizator leka koristili su metanol. Nakon
rastvaranja leka, lek su dodali u polimerni rastvor. Na kraju je dobijen žuti rastvor, ali
čist što ukazuje na homogenu solubilizaciju i polimera i leka. Dobijeni rastvor je potom
tretiran elektrospining procesom, sa ciljem dobijanja ultrafinih vlakana. Prečnik se
kretao u opsegu od 100 do 250 m. Kenay i ostali su pokazali da su PEVA vlakna imali
veće brzine otpuštanja leka u poređenju sa blendama i PLA. Tokom 120h PEVA vlakna
su otpustila 65% ukupne količine leka, a blende oko 50%. Profili otpuštanja leka su
14
pokazali obećavajuće rezultate u poređenju sa komercijalno dostupnim Actizitom (Alza
Corporation, Palo Alto, CA).
Slika 4. Shematski prikaz elektrospining sistema.
Istraživanja su se potom fokusirala na dobijanje nanovlakana iz različitih polimera
sa različitim mogućnostima inkapsulacije lekova kao odgovarajućim sistemima za
isporuku lekova, kao što su transdermalni, brzo rastvarajući i implantabilni sistemi.
Luu i saradnici su koristili elektrospining za proizvodnju kompozitnih polimer/DNK
skafolda za terapeutsku primenu u genskoj isporuci. Tokom procesa elektrospininga
mnogi faktori mogu biti manipulisani sa ciljem dobijanja skafolda različite geometrije i sa
različitim strukturnim osobinama. Ovo uključuje parametere samog procesa: električni
napon, dužina i prečnik uređaja za predenje, protoka rastvora i parametre rastvora:
koncentracija, viskoznost, jonska jačina i provodljivost. Dobijeni skafold je netkan,
nanovlaknast, membranozne strukture, sačinjen prvenstveno od poli(laktid glikolne
kiseline) i poli(D,L-laktid)-poli(etilenglikol) blok kopolimera (slika 5). Otpuštanje plazmida
DNK iz kompozita trajalo duže od 20 dana. Kumulativni profili otpuštanja ukazuju da
otpuštene količine iznose otprilike 68-80% od početne inkapsulirane količine DNK.
Rezultati su pokazali da je direktnim otpuštanjem DNK iz ovih nanovlakana, DNK ostao
intaktan, sposoban za celularnu trasnfekciju i uspešno je ekspresovao kodiranu -
galaktozidazu.
15
Slika 5 Morfologija elektospinovanih skafolda
Zbog velike specifične površine, elektrospinovana nanovlakna se često koriste za
inkapsulaciju nerastvornih lekova kako bi poboljšala njihova nerastvorna svojstva.
Tungprapa i ostali, su dobili ultra fina vlakna od celuloze acetata (CA) za inkapsulaciju
četiri različite vrste leka, na primer: naproksen (NAP), indometacin (IND), ibuprofen
(IBU) i sulindak (SUL). 16% w/v CA su rastvorili u smešu ratsvarača acetone/N,N-
dimetilacetamid (DMAc) u odnosu 2:1v/v. Na površini vlakna nisu bili primećeni agregati
leka. Maksimalne koncentracije otpuštanja lekova iz vlakana su sledile sledeći redosled:
NAP>IBU>IND>SUL i nisu odgovarale njihovim osobinama rastvaranja. Taepaiboon i
sar. su opisali da molekulska masa lekova ima najveći uticaj na brzinu i količinu
otpuštenih lekova iz elektrospinovanih PVA nanovlakana (tabela 1). Sa povećanjem
molekulske mase, brzina i količina inkapsuliranih lekova opada. Oni su takođe opisali da
su PVA nanovlakna uspešno dobili pomoću elektrospininga i razvili su ih kao nosaše
lekova za transdermalni sistem otpuštanja lekova. Iako su naproksen i indometacin
vodonerastvorni lekovi, natrijum salicilat, nerastvoran u vodi, takođe je uspešno
inkapsuliran u PVA vlakna.
16
Tabela 1. SEM mikrografije PVA nanovlakana u koje su inkapsulirane različite količine lekova
17
Zhang i saradnici su pokazali da su uspešno inkapsulirali goveđi albumin seruma
(BSA) konjugovan sa fluoroscentnim izotiocijanatom zajedno sa vodorastvornim PEG u
degradabilna vlakna poli(kaprolaktona) PCL, koristeći koaksijalni elektrospining (slika
6). Laser konfokalna skenirajuća mikroskopija, transmisiona elektronska mikroskopija i
X-raz fotoelektro su metode koje su korišćene za karakterizaciju inkapsulacije
fluoroscentnog BSA zajedno sa PEG-om unutar PCL vlakana. U poređenju sa običnim
elektrospiningom, jezgro-omotač struktura PCL/fluoroscentniBSA/PEG je izrazito
ublažio početni efekat otpuštanja proteina i omogućio duže otpuštanje.
Slika 6. Shematiski prikaz koaksijalnog elektrospining uređaja I mikrografije koaksijalnih
eketrospinovanih PCL-r-fitcBSA/PEG nanovlakana
18
Xu i saradnici su metodom elektrospininga u kombinaciji sa emulzionom
tehnikom dobili i ispitali citotoksičnost ultra finih PEG-PLA nanovlakana,
multifunkcionalnog sistema, u koje su inkapsulirali i paklitaksel (hidrofoban)(PTX) i
doksorubicin hidrohlorid (hidrofilan) (DOX) sa ciljem kombinovane terapije (slika 7).
Vodenu fazu je činio DOX, a uljanu fazu PEG-PLA rastvoren u hloroformu i PTX. Zbog
svoje velike hidrofilnosti, DOX može lako da difunduje iz vlakna i njegova brzina
otpuštanja je veća od brzine hidrofobnog PTX. Štaviše, otpuštanje DOX ubrzava
otpuštanje PTX. In vitro citotoksičnost ukazuje na to da dualna kombinacija pokazuje
veću inhibiciju i apoptozu protiv Glioma C6 ćelija nego sistem sa jednim lekom.
Slika 7. SEM mikrografije (a) (0.5% DOX+0.5%PTX)/PEG-PLA kompozitnih vlakana, (b) (1%
DOX+1%PTX)/PEG-PLA kompozitnih vlakana
Sva spomenuta istraživanja su pokazala uticaj visokog električnog napona na
hemijsku integrisanost lekova, karakteristike nanovlakana kao nosača lekova i
mehanizme otpuštanja. Tungapra i Taepaiboon i sar. su potvrdili pomoću nuklearne
magnetne rezonancije da elektrospining nije uticao na hemijsku integrisanost lekova.
Taepaibon je pokazao da su inkapsulirana PVA vlakna ispoljila bolje karakteristike
otpuštanja gore navedenih lekova nego tanki filmovi, a Tugprapa je pokazao da se
otpuštanje lekova iz CA filmova odvijalo u manjoj meri procesom difuzije lekova,
uglavom zbog postepenog rastvaranja agregata na površini filma. Nasuprot tome s
obzirom da nisu nađeni agregati na površini CA vlakana, otpuštanje lekova iz
inkapsuliranih vlakana se odvija uglavnom difuzijom lekova iz vlakana, budući da vlakna
mogu da znatno bubre u analiziranom medijumu. Štaviše, nakon 24h ispitivanja
otpuštanja leka fibrozna morfologija inkapsuliranih vlakana ostala je intaktna.
19
Najveći broj eksperimenata do sada je bio fokusiran na istraživanja in vitro, a u manjoj
meri in vivo. Klinička ispitivanja još uvek nisu sprovedena. Ranganath i sar su opisali
inkapsulaciju paklitaksela u biodegradabilne implante u formi mikrovlaknastih diskova i
ploča za lečenje malignog glioma in vitro i in vivo. Fibrozne matrice nisu samo pružile
veću specifičnu površinu i efikasnu brzinu otpuštanja leka nego i potrebnu
implantiranost u šupljine nastale nakon operacije tumora (slika 9).
Slika 8. (A) SEM slike različitih oblika vlakana nakon 60 dana
B) Gel hromatografija različitih oblika vlakana nakon 60
20
Nove strategije Kao što se može videti iz prethodno priloženog, postoje brojne prednosti
korišćenja elektrospinovanih polimernih nanovlakana kao sistema za isporuku lekova,
koje se trebaju iskoristiti za razvoj novih tipova sistema za isporuku lekova.
Prvo, zbog velike specifične površine, polimerna nanovlakna pružaju koristan
način za isporuku vodonerastvornih lekova. Smatra se da je čvrsta disperzija najčešći
pogodan izbor za postizanje bržeg rastvaranja, a samim tim i za bioraspoloživost slabo
vodorastvornih lekova. Međutim, praktična primena čvrstih disperzionih sistema je
ograničena zbog teškoća u konvencionalnim metodama pripreme, slaboj
reproduktivnosti fizičkohemijskih osobina, formulaciji doze leka i nemogućnosti
ostvarivanja scaling-up procesa. Elektrospinovana nanovlakna mogu pružiti nove
mogućnosti za postizanje bržeg rastvaranja i čak veoma slabo rastvorljivih jedinjenja
kako bi se smanjila ograničenja oralnog doziranja.
Xie i saradnici su dobili elektrospinovana PLGA nanovlakna kao implante za
odloženu isporuku paklitaksela za tretiranje C6 glioma ćelija in vitro (slika 9). Rezultati
difercijalne skenirajuće kolorimetrije su potvrdili da je lek u čvrstom rastvoru u
polimernim mikro- i nanovlaknima. Efikasnost inkapsulacije paklitaksela iznosi 90% a
lek se otpušta duže od dva meseca. Testovi citotoksičnosti su pokazali da su IC50
vrednosti pakliteksala inkorporiranog u PLGA nanovlakna bile oko 36 mg/ml nakon
inkubacije od 72 h.
21
Slika 10. SEM mikrografije različitih uzoraka: (s1) PLGA mikrofibrozni filmovi (s2)
PLGA nanofibrozni filmovi; (s1a) s1 pre otpuštanja; (s1b) s1 nakon dva meseca
otpuštanja; (s2a) s2 pre otpuštanja; (s2b) s2 nakon dva meseca otpuštanja
Drugo, profili otpuštanja leka mogu biti lako dobijeni modelovanjem ne samo sastava
nanovlakana već i morfologije nanovlakana, procesa i mikrostrukture. Omotač-jezgro
struktura je veoma korisna struktura za sve primene. Nekoliko tehnika, kao što su
samoorganizacija, laser ablacija, sinteza na kalupu itd, se koriste za sintezu ultra finih
jezgro-omotač vlakna. Međutim i elektrospining u kombinaciji sa emulzionom tehnikom
se koristi za sintezu jezgro-omotač vlakna. Xu i sar. su dobili elektrospinovanjem W/O
emulzije, uniformna jezgro-omotač vlakna pri čemu se vodena faza sastoji od vodenog
rastvora poli(etilen oksida) a uljana faza od amfifilnog poli(etilen glikol)-poli(L-lakdidne
kiseline) diblok kopolimera rastvorenog u hloroformu. Vlakna su izgrađena na sledeći
način: PEO čini jezgro a PEG-PLA je omotač sa oštrom granicom između.
Podešavanjem sastava emulzije i parametara emulzionog procesa, sveukupna veličina
vlakna i relativni prečnici jezgra i omotača mogu biti postignuti.
22
Koaksijalni elektrospining je alternativna i invazivna tehnika za sintezu jezgro-
omotač vlakana, za inkapsuliranje biološki aktivnih supstani unutar polimernih
nanovlakana. U karakterističnom procesu, dva ili više polimerna rastvora se istiskuju
pomoću elektrostatičkog napona kroz različite ali koaksijalne kapilarne kanale, dajući na
takav način jezgro-omotač kompozitna nanovlakna. Sve dok je moguće da se obradi
fluid iz omotača zajedno sa elektrospiningom, fluid koji sačinjava jezgro može ili ne
mora biti elektrospinovan. Jedna od prednosti korišćenja ovakve tehnike je efikasna
zaštita lako denaturisanih bioloških agenasa i mogućnost da se maskiraju sve
supstance u jezgru bez obzira na interakcije između leka i polimera. Stoga, lekovi,
proteini, faktori rasta a čak i geni mogu biti inkorporirani u nanovlakna njihovim
rastvaranjem u rastvorima koje čine jezgro.
Huang i ostali su koristili koaksijalni elektrospining (slika 10) za dobijanje jezgro-
omotač nanovlakana za kontrolisano otpuštanje mnogih lekova. Omotač je izgrađen od
bioabsorbalnog polikaprolaktona, a jezgro od dva leka, Rezveratrol i Gentamicin
Sulfata. Lekovi su otpušteni na kontrolisan način i inicijalni efekat otpuštanja leka je
izbegnut.
Slika 10. Shematski prikaz ueđaja za koaksijalni elektrospining
Kao treće, nanovlakna su izuzetno fleksibilna za izradu različitih doziranih oblika
kako bi se postigla maksimalna bioraspoloživost leka za različite načine isporuke
23
lekova. Elektrospinovana inkapsulirana nanovlakna se često koriste kao predozirani
oblici, pošto se dalje mogu procesirati u različite sisteme za isporuku lekova, kao što su
transdermalna administracija, subkutaono implantiranje ili za rastvaranje u tečne
medijume za dalju administraciju, parenteralno/intramuskularno ubrizgavanje itd.
Pored pripreme sistema za isporuku lekova (DDS) iz elektrospinovanih vlakana,
istraživači često kombinuju elektrospining sa ostalim specifičnim supstancama da bi
napravili DDS. Shalaby opisuje delimično adsorbovane, vlaknaste kompozite oblika
zvona, ili oblika niti, sa modifikovanim završetcima kao nosače za biološke agense.
Kompozit obuhvata adosrbovano vlakno koji omogućava vremenski zavisne, mehaničke
osobine biostabilnih elastomernih matrica koje sadže adsorbovane mikročestične jon
izmenjivače za podešavanje procesa otpuštanja bioaktivnih agenasa tokom željenog
perioda vremena na specifičnom biološkom mestu, kao što su vaginalni kanal,
peritonealna šupljina, prostata ili subkutaona tkiva.
Četvrto, elektrospinovana nanovlakna često imaju veću efikasnost inkapsuliranja
leka nego druge tehnologije. Xie i ostali su opisali inkapsulaciju paklitaksela u PLGA
mikro- i nanovlakna. Vise od 90% paklitaksela je uspesno inkapsulirano. Paklitaksel
inkorporiran u elektrospinovana biodegradabilna mikro i nanovlakna su obećavajući
sistemi za lečenje tumora mozga kao alternativni sistemi za isporuku lekova. Xu i ostali
su pokazali da je vodorastvorni antikancer lek, doksorubicin hidrohlorid bio potpuno
inkapsuliran unutar elektrospinovanog poli(etilen glikol)-poli(L-laktidna kiselina)
nanovlakna kada je njegov sadržaj u vlaknima iznosio oko 5 wt%. Druge prednosti
nanovlakana, kao što je mali prečnik vlakana, mogu obezbediti kraći difuzioni put.
Takođe, velika specifična površina olakšava prenos mase i efikasno otpuštanje leka.
Neki izazovi i moguća rešenja
24
Iako je u literaturi pokazano da je elektrospining korisna tehnika za dobijanje
novih DDS, još uvek postoje neki izazovi u vezi sa dobijanjem elektrospinovanih DDS
nanovlakana.
Elektrospining je jednostavna mikro-procesirajuća tehnika za pravljenje ultra finih
nanovlakana iz rastvora ili rastopa polimera velike molekulske mase. Pre svega, najveći
izazov leži u shvatanju samog procesa elektrospininga. Kako bi se kontrolisale osobine,
geometrija i masovna proizvodnja nanovlakana, neophodno je da se kvantitativno
razume kako elektrospining transformiše rastvor fluida kroz kapilarnu cev milimetarskih
dimenzija u čvrsta vlakna koja su četiri do pet redova manjeg prečnika. Drugo,
efikasnost elektrospininga je još uvek uskog grla. Procesiranje na više mlaznica bi se
trebalo ispitati jer bi to oformilo platformu za industrijalizaciju elektrospininga.
Do danas, najvise su se radila ispitivanja in vitro. Štaviše, za konkretne primene
bi trebalo rešiti još nekoliko problema kao što su samo inkapsuliranje leka, efekat
naglog inicijlnog otpuštanja leka, rezidualni organski rastvarači, stabilnost aktivnih
agenasa i kombinovano uzimanje novih biokompatibilnih polimera. Za nano DDS,
inkoroporiranje leka uvek predstavlja problem. Iako je već objavljeno da je preko 50%
ukupne količine leka bilo uspešno inkorporirano, u mnogim slučajevima, procenat
inkorporiranog leka u nanovlakna bi trebalo da bude znatno povećan. Razlog je taj što
lek često utiče na spinabilnost rastvora polimera. Za dobijanje vlakana, obično se
podešava da viskoznost polimera koji je spinabilan bude oko 1-20 težine a površinski
napon između 35 i 55 mN/m. Relativno veći procenat inkapsuliranja može takođe
uzrokovati neujadnačenu distribuciju u nanovlaknima što dovodi do inicijalnog efekta
otpuštanja leka, što ne važi za koaksijalna vlakna.
Efekat inicijalnog otpuštanja je čest fenomen za nano DDS sa velikom
specifičnom površinom kao što su nano- i mikrosfere, lipozomi i hidrogelovi. Kod
običnog elektrospininga, otpuštanje lekova sa svojim karakteristikama se oslanja na to
da je lek inkapsuliran unutar vlakana. Međutim zbog površinskih efekata, čestice leka
unutar vlakna teže da se akumuliraju na površini vlakna. Stoga, efekat inicijalnog
otpuštanja je neminovan osim ako su blende leka i polimernog nosača u potpunosti
integrisane u nanovlakna na molekulskom nivou.
25
Zeng i ostali su ispitivali inkapsulaciju lipofilnog leka pakliteksela i hidrofilnog
doksorubicin hidrohlorida u elektrospinovane PLLA vlakna i njihovu kinetiku otpuštanja.
Nađeno je da je preferirajuća inkapsulacija, inkapsulacija paklitaksela zbog njegove
dobre kompatibilnosti sa PLLA i rastvorljivošću u smeši rastvarača hlorofom/aceton, dok
doksorubicin hidrohlorid je nađen na ili blizu površine PLLA vlakana. Rezultati su
potvrdili da otpuštanje paklitaksela iz elektrospinovanih PLLA vlakana sledi kinetiku
prvog reda zbog degradacije vlakana. Međutim, uočeno je inicijano otpuštanje
doksorubicin hidrohlorida usled difuzije samog leka na ili blizu površine vlakana. Stoga,
rastvorljivost i kompatibilnost lekova u sistemu lek/polimer/rastvarač su odlučujući
faktori za dobijanje elektrospinovanih vlakana sa konstantnim otpuštanjem leka. U cilju
inkapsulicije većine lekova unutar polimernih vlakana i postizanja konstantnog i stabilnof
profile otpuštanja leka, lipofilne polimere bi trebalo izabrati kao vlaknasti materijal za
lipofilne lekove dok hidrofilni polimeri bi trebalo izabrati hidrofilne lekove a rastvarči bi
trebalo biti odgovarajući za obe vrste leka i polimera.
Da bi se ublažili ili čak eliminisali efekti inicijalnog otpuštanja, često se koriste
metode post-lečenja. U okviru ovog konteksta, Kenawy i ostali su opisali da je efekat
inicijalnog otpuštanja ketoprofena eliminisan stabilizacijom elektrospinovanih PVA
vlakana, metanolom. Nakon toga, Taepaiboon je tretirao elektrospinovana PVA vlakna
koja su sadržala Na-salicilat, tako što je vlakna izlagao isparavanju iz 5,6M vodenog
rastvora ili glutaraldehida ili glioksala tokom različitih vremenskih intervala, a nakon toga
je sledilo tretiranje toplotom u vakuum peći (tabela 2). Sa povećanjem vremena
izloženosti u komori za umrežavanje (cross-linking), morfologija eektrospinovanih
vlakana se gradualno menjala od porozne ka zbijenoj strukturi. Umrežavanje je
značajno redukovalo otpuštanje Na-salicilata iz vlakana i brzina i ukupna količina
inkapsuliranog leka je smanjila funkcije sa vremenskim intervalom izloženosti komori za
umrežavanje.
Sigurno, jezgro-omotač strukture vlakana sa lekom unutar jezgra mogu
eleminisati inicijalni efekat otpuštanja. Istraživači su pokazali da takođe i surfaktanti
26
mogu redukovati površinski napon i prečnik dobijenih nanovlakana, što poboljšava
uniformnost leka i na taj način znatno ublažava efekat otpuštanja.
Tabela 2. SEM mikrografije (uvećanje 10000x) Na-salicilata inkapsuliranog u elektrospinovana
PVA vlakna nakon umrežavanja
Da bi se prilagodili razvoju farmaceutika, od značaja je dobijanje novih polimernih
nanovlakana. Na primer polimer sa ekološki osetljivim karakteristikama. Chunder i ostali
su opisali dobijanje ultratankih vlakana pomoću elektrospininga, koja su izgrađena od
dva suprotno naelektrisana polielektrolita PAA/PAH (slika 11). Ova vlakna imaju
mogućnost kontrolisanja otpuštanaj leka promenom pH. Osobine PAA/PAH vlakana su
bile podešene deponovanjem različitih slojeva na površinu vlakana. Održivo i
temperaturno kontrolisano otpuštanje leka i rastvoru PBS je bilo postignuto
deponovanjem slojeva perfluorosilana i PAA/PNIPAM multislojeva na površinu vlakna.
27
Slika 11. SEM mikrografija elektrospinovanih PAA/PAH vlakana
U teoriji, razumevanje i objašnjenje veze između profila otpuštanja i parametara
elektrospiniga pomažu da se selektuju odgovarajući materijali, da se optimizuje
elektrospining i tako da se poboljša izdržljivost između dizajna i proizvodnje. Pošto
fizički oblik aktivnog agensa u doziranom obliku može da utiče na karakteristike
proizvoda, često je neophodno da se izraze količinski različite čvrste faze u sistemu za
dobijanje jasnih doziranih oblika. U nanovlaknima, mogućnost interakcije između lekova
i ekscipijenata u procesima rastvaranja i elektrospininga bi trebalo temeljno ispitati za
dalji razvoj novih DDS.
Profili otpuštanja leka iz sistema za isporuku lekova bi trebalo precizno odrediti ili
pogramirati tako da mogućnost za “damping” količine budu minimalne. Veze između
profila otpuštanja leka i parametara samog procesa bi trebalo razjasniti. Matematički
modeli se mogu korstiti za razjašnjenje osnovnih mehanizama otpuštanja lekova i
predviđanje dobijnih kinetika otpuštanja leka kao funkcije nanovlakana (struktura,
geometrija i sastav).
U zaključku, još uvek postoje mnoge stvari koje se trebaju uraditi da bi se
omogućilo da se elektrospinovana nanovlakna kao nosači lekova podvrgnu kliničkim
ispitivanjima.
Literatura28
29
Recommended
