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DOI: 10.1111/j.1610-0387.2012.07942.x Review 475

© The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2012/1007 JDDG | 7˙2012 (Band 10)

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Schlüsselwörter• Nebenwirkungen• BRAF-Inhibitor• MEK-Inhibitor• zielgerichtete Therapie• Ipilimumab• Chemotherapie

Keywords• side effects• BRAF inhibitor• MEK inhibitor• targeted therapy• ipilimumab• chemotherapy

ZusammenfassungDurch die Entdeckung von spezifischen Genmutationen, sogenannten „Driver-Mutationen“, in den verschiedenen Tumorentitäten rückt eine personalisierteMedizin immer mehr in den Mittelpunkt der Behandlung von Tumorerkrankun-gen. Durch die einfache orale Applikation und das gut verträgliche Nebenwir-kungsprofil schreitet die Implementierung dieser zielgerichteten Substanzenin den klinischen und ambulanten Arbeitsalltag stetig fort. Die Zulassung desselektiven BRAF-Inhibitors Vemurafenib (Zelboraf®) als First-Line-Therapie desmetastasierten Melanoms in Europa im Februar 2012 und der zunehmendeEinsatz von MEK-Inhibitoren im Rahmen von klinischen Prüfungen konfrontie-ren den Dermatologen und Onkologen mit einer Reihe von neuen Nebenwir-kungen. Kenntnis und Management dieser Nebenwirkungen werden zukünftigfür die optimale Betreuung der Patienten von entscheidender Bedeutung sein.Der Artikel soll eine Übersicht über die wichtigsten Nebenwirkungen aktuelleingesetzter dermatoonkologischer Therapeutika geben.

SummaryThe discovery of specific gene mutations, termed “driver mutations”, in differenttumors has brought personalized medicine into the focus of cancer treatment.Targeted treatment agents generally are administered orally and have a toler-able adverse event profile; they have become widely used in both inpatientand outpatient settings. The approval of the selective BRAF inhibitor vemu-rafenib (Zelboraf®) as first-line therapy of metastatic melanoma in Europe inFebruary 2012 as well as the increasing use of MEK inhibitors within clinical tri-als confronts dermatologists and oncologists with a new spectrum of sideeffects. Knowledge of these possible adverse events and their managementwill be crucial for optimized patient care. This article offers an overview of themost important adverse events of currently employed dermato-oncologictherapeutic agents.

Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Dermatologie

Side effects of systemic oncological therapies in dermatology

Lisa Zimmer, Julia Vaubel, Elisabeth Livingstone, Dirk SchadendorfKlinik für Dermatologie, Hauttumorzentrum, Universitätsklinikum Essen

JDDG; 2012 • 10:475–487 Eingereicht: 25.11.2011 | Angenommen: 23.3.2012

EinleitungIm Zeitalter der personalisierten Medizinin der Onkologie kommen zunehmendzielgerichtete Therapeutika, sogenannte„targeted therapies“, zum Einsatz, diesich durch eine hohe Spezifität für einemolekulare Zielstruktur auszeichnen. Sie

entfalten ihre Wirkung durch Unterbin-dung oder deutliche Verminderung einesmolekularen Signalweges, der für die Tumorerkrankung von essenzieller Be-deutung ist. Durch ihre zielgerichteteAngriffsweise weisen diese im Vergleichzu konventionellen Chemotherapeutika

den Vorteil eines optimalen therapeuti-schen Erfolges bei deutlich weniger toxischer Nebenwirkungen auf gesundeZellen auf (Tabelle 1). Allerdings ist dasAuftreten von spezifischen kutanen Nebenwirkungen sehr häufig, so dasssich für den Dermatologen ein neues

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Spektrum an Nebenwirkungen und neue therapeutische Herausforderungenergeben.Durch die Zulassung des immunmodu-lierenden CTLA-4-Antikörpers Ipilimu-mab (Yervoy®) als Zweitlinientherapiedes metastasierten Melanoms in 2011 inEuropa ist der Dermatologe wie auch derInternist mit einem ganz neuen Spek-trum an teils schwerwiegenden autoim-munbedingten Nebenwirkungen kon-frontiert. Kenntnis und Managementdieser Nebenwirkungen sind unabding-bar, um die Behandlung der Patientennicht zu gefährden. Die klassische Chemotherapie nimmt inder Behandlung von Tumorerkrankun-gen nach wie vor einen wichtigen Stel-lenwert ein, da nur ein Teil der Patienteneine therapeutisch beeinflussbare Muta-tion aufweist und nur ein kleiner Teilvon einer Immuntherapie profitiert.Im Folgenden soll auf die Nebenwirkun-gen der neuen zielgerichteten und im-munmodulierenden Therapeutika sowieauf die kutanen Nebenwirkungen der inder Dermatoonkologie eingesetzten kon-ventionellen Therapeutika und derenManagement eingegangen werden.

Kinase-Inhibitoren des Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase (MAPK)-SignalwegesDie Bindung von Liganden an mem-brangebundene Rezeptortyrosinkinasenführt zur Aktivierung verschiedenernachgeschalteter Signaltransduktions-wege wie des MAPK-Signalweges unddes Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K/AKT)-Signalweges, wodurch es zu gesteigertem Zellwachstum und zurApoptoseresistenz kommt. Neben endo-genen Rezeptor-Liganden-Interaktionen

kann der MAPK-Signalweg auch durchRAS (rat sarcoma)- oder BRAF (v-rafmurine sarcoma viral oncogene homologB1)-Mutationen aktiviert werden, diebei verschiedenen Tumoren identifiziertwurden [6, 7]. Man unterscheidet bei denBRAF-Inhibitoren selektive Klasse-I-RAF(rat fibrosarcoma)-Inhibitoren wie Vemu-rafenib und Dabrafenib und nichtselek-tive Klasse-II-RAF-Inhibitoren wie z. B.Sorafenib, die mit verschiedenen Neben-wirkungen einhergehen [6]. Im Folgen-den soll nur auf die neuen Klasse-I-RAF-Inhibitoren näher eingegangen werden.

BRAF-InhibitorenKlasse-I-RAF-Inhibitoren (selektive BRAF-Inhibitoren)Hierzu zählen die selektiven oralen BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib (Zelboraf®)

und Dabrafenib (GSK2118436) [6]. Vemurafenib wurde aufgrund der Ergeb-nisse einer Phase-III-Studie [1] im August 2011 durch die Food and DrugAdministration (FDA) in den USA undim Februar 2012 durch die EuropeanMedicines Agency (EMA) in Europa zugelassen. Bei Vemurafenib stehen ne-ben allgemeinen Nebenwirkungen wie Arthralgien [8], Fatigue, Übelkeit undDiarrhoe vor allem kutane Nebenwir-kungen im Vordergrund (Tabelle 2). Arthralgien sind unter der Behandlungmit selektiven BRAF-Inhibitoren häufig.Leider werden viele nichtsteroidalen Antirheumatika über das Cytochrom-(CYP)-P450-Isoenzym 2C9 metaboli-siert. Dadurch kann die Bioverfügbarkeitselektiver BRAF-Inhibitoren stark beein-flusst werden. Ein möglicher Ausweg

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Tabelle 1: Aktuelle Studienlage von Vemurafenib, Ipilimumab und DTIC [1–5].

1Verträglichkeit nach Dosismodifikation; 2Verträglichkeit ab Grad 3 autoimmunbedingter Nebenwirkungen; 3bezogen auf PFS;4bezogen auf Induktion mit 4 Zyklen; 5bezogen auf 3 Zyklen.

SubstanzAnsprechrate (best overallresponse rate)

Medianes Überleben [in Monaten]

Progressions-freiesÜberleben (PFS)[in Monaten]

Verträglichkeit nachDosismodifikationbzw. ab Grad 3

Kosten inEuro (ca.)

Vemurafenib48 % (BRIM 3) [1]53 % (BRIM 2) [2]

13,8 (BRIM 3) [1]15,9 (BRIM 2) [2]

6,8 (BRIM 2) [2] 38 %1 (BRIM 3) [1]64 %1 (BRIM 2) [2]

54 4003

Ipilimumab (3 mg/kg/KG) [3]

10,9 % 10,1 2,86 15 %2 104 0004

DTIC (1 000 mg/m2 KOF)

5–12 % [4, 5] 6,4 [5]–9,1 [4] 1,6 (BRIM 3) [1] 16 %1 (BRIM 3) [1] 1 1005

Tabelle 2: Häufigste Nebenwirkungen (Grad 2, 3 nach CTCAE 4.0) von Vemurafenib in der BRIM3-Studie [1].

Nebenwirkungen Häufigkeit in %

Dermatologische Nebenwirkungen

• Rash • Photosensitivität• Plattenepithelkarzinome• Keratoakanthome• Alopezie• Pruritus• Hyperkeratose

Grad 2: 10 %, Grad 3: 8 %Grad 2/3: 12 %Grad 3: 12 %Grad 2: 2 %, Grad 3: 6 %Grad 2: 8 %Grad 2: 6 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 5 %, Grad 3: 1 %

Gastrointestinale Nebenwirkungen

• Übelkeit• Erbrechen• Diarrhoe

Grad 2: 7 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 3 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 5 %, Grad 3: < 1 %

Sonstiges

• Arthralgie• Fatigue

Grad 2: 18 %, Grad 3: 3 %Grad 2: 11 %, Grad 3: 2 %

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stellt das nur zum Teil über CYP3A4 me-tabolisierte Etoricoxib dar, welches nachunseren Erfahrungen in der Dosierungvon 30 mg ausreichend wirkt und gutverträglich ist [8]. Bei ausgeprägten Arthralgien, die vornehmlich die Finger-,Hand-, Ellenbogen-, Knie- und Knöchel-gelenke betreffen, ist eine Dosisreduktionoder Therapiepause notwendig.Typische kutane Nebenwirkungen sindfollikulär-hyperkeratotische Exantheme(Rash) im Bereich der vorderen und hin-teren Schweißrinne sowie der unterenExtremität (Abbildung 1a), hyperkerato-tische verruziforme Läsionen (Abbil-dung 1b), Plattenepithelkarzinome (Abbildung 1c) oder Keratoakanthomesowie UVA-induzierte phototoxische Re-aktionen [9] (Abbildung 2a). Weiterhinkönnen hyperkeratotische Mamillenauf-lagerungen (Abbildung 2b), Keratosis pilaris im Bereich der typischen Lokali-sationen wie Streck- oder Außenseitender oberen und unteren Extremitäten(Abbildung 2c), Morbus Grover, palmo-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie,Veränderungen der Haarstruktur sowiezystische/milienartige Veränderungeninsbesondere im Gesichtsbereich auftreten[10, 11]. Für das Management der spezi-fischen Hautreaktionen stehen verschie-dene Behandlungsoptionen zur Verfü-gung (Tabelle 3).Hauttumoren wie Plattenepithelkarzi-nome und Keratoakanthome entstehenunter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibi-toren bei 15–26 % der behandelten Patienten innerhalb von 2–36 Wochennach Therapiebeginn besonders auf son-nenexponierter Haut [1, 2, 10–13]. Es handelt sich um gut differenziertePlattenepithelkarzinome, die außer einer

kompletten Exzision keiner weiterenTherapie bedürfen. In keiner der durchgeführten Studien musste bisheraufgrund der Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome die Therapie mitKlasse-I-RAF-Inhibitoren unterbrochenwerden. Die Pathogenese ist noch nicht

vollständig geklärt, doch zeigen sich inmolekulargenetischen Untersuchungender unter Therapie entstandenen Platten -epithelkarzinome zunehmend RAS- Mutationen, insbesondere HRAS (Harveyrat sarcoma)-Mutationen [12, 13]. Soliegt die Vermutung nahe, dass es zu

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Abbildung 1: Kutane Nebenwirkungen unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren: (a) Exanthem mit follikulär gebundenen Papeln; (b) verruziforme,hyperkeratotische Läsion; (c) Plattenepithelkarzinom, Tumordicke 4,0 mm, 24 Wochen nach Therapiebeginn.

Abbildung 2: Kutane Nebenwirkungen unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren: (a) phototoxi-sche Reaktion im Bereich der Hände nach Sonnenexposition; (b) hyperkeratotische Mamillenauflage-rungen 9 und 15 Wochen nach Therapiebeginn; (c) Keratosis pilaris im Bereich der Oberschenkel.

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einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalweges über aktivierende RAS-Mutationen analog der paradoxen Aktivierung von BRAF-Wildtyp-Zellenkommt [14, 15]. Durch die Inhibierung

einer in der Signalkette unterhalb vonRAS-RAF gelegenen Kinase, z. B. durcheinen MEK (MAPK-Kinase)-Inhibitor,müsste demnach die Entstehung vonPlattenepithelkarzinomen verhindert

werden. Dieser Verdacht wird durch dieErgebnisse einer Phase-I/II-Kombinati-onsstudie mit dem oralen MEK1/2-In-hibitor Trametinib (GSK1120212) unddem oralen BRAF-Inhibitor Dabrafenib

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Tabelle 3: Behandlungsoptionen kutaner Nebenwirkungen unter BRAF- und MEK-Inhibitor-Therapie [25, 26].

BRAF-Inhibitor

UVA-PhotosensitivitätKeine Sonnenexposition; Aufklärung des Patienten, dass UVA auch Fensterglas durchdringt;Breitspektrum-Sonnenschutz mit LSF 50+; UV-protektive Kleidung; bei Dermatitis solaris:symptomatisch mit topischen Steroiden, ggf. NSAR

Rash, follikulär-hyperkeratotischRückfettende Pflege mit 10 % Urea, topische Steroide (Klasse II–III), bei Bedarf orale Anti-histaminika, ggf. Prednisolon 0,5 mg/kg oral

Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome

Aufklärung des Patienten über Entstehung von Zweittumoren, regelmäßiges Hautscreening,Exzision

Veränderungen von Nävi, Melanome

Aufklärung des Patienten, Anleitung zur Selbstuntersuchung, regelmäßiges Hautscreening mitauflichtmikroskopischen Kontrollen, Exzision (ggf. mit entsprechendem Sicherheitsabstand)

Verruziforme Hyperkeratosen Exzision bei V. a. Malignität, teils selbstlimitierender Verlauf, Pflege mit 10 % Urea

Palmoplantare Erythrodysästhesie(Synonyme: akrale Erytheme,Hand-Fuß-Hautreaktion)

Vermeidung von Druck/Reibung an Füßen und Händen; weiche, weite Schuhe mit Einlegesohlen; regelmäßiges Abtragen von Hyperkeratosen durch medizinische Fußpflege;20–40 % ureahaltige Externa, Salicylvaseline, gerbstoffhaltige Externa, topische Steroide(Klasse III–IV); je nach Schweregrad: Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung

Haarveränderungen (Alopezie oderVeränderungen der Haarstruktur)

Kein Handlungsbedarf, bei dringendem Therapiewunsch ggf. Versuch mit Trichosense®

oder Regaine®

Hyperkeratotische Mamillenaufla-gerungen

Selbstlimitierender Verlauf; kein therapeutischer Handlungsbedarf; bei suspekten, nicht abheilenden Befunden, Biopsie zum Ausschluss von Malignität

Keratosis pilaris Ureahaltige Externa (z. B. mit 10 % Urea), ggf. topische Steroide (Klasse II)

Zystische/milienartige Veränderungen

Kein Handlungsbedarf

MEK-Inhibitor

Papulopustulöses Exanthem

Grad 1: antibiotikahaltige Creme 2 x/d (z. B. mit Metronidazol oder Nadifloxacin oderErythromycin alternativ Azelainsäure)Grad 2: topisch: Metronidazol 1 x/d im Wechsel mit Methylprednisolonaceponat; oral: Minocyclin 50 mg 2 x/d oder Doxycyclin 100 mg 2x/d (bei Niereninsuffizienz zu bevorzugen)Grad 3: wie Grad 2, zusätzlich: Dosisreduktion/Therapiepause des MEK-Inhibitors; fallskeine Besserung: ggf. systemisch Prednisolon 0,5 mg/kg KG oder ggf. systemische Antibio-tika nach Antibiogramm; bei V. a. bakterielle Superinfekton: Fusidinsäure + Betamethason-valerat 2 x/dGrad 4: wie Grad 3; gezielte Antibiotikatherapie nach Antibiogramm

Paronychie

Hand- und Fußbäder mit antiseptischen Zusätzen; bei Infektionen Kombinationspräparatewie Fusidinsäure + Betamethasonvalerat und ggf. systemisch Doxycyclin oder beiErregernachweis systemische Antibiose nach Antibiogramm; bei Granuloma-pyogenicum-ähnlichen Läsionen Silbernitratlösungen

Fissuren/Rhagaden10–40 % ureahaltige Externa, 10 % Salicylvaseline; Hand- und Fußbäder mit antiseptischenZusätzen; kurzfristige Anwendung von Kombinationspräparaten wie Fusidinsäure +Betamethasonvalerat unter Okklusion; flüssiger Filmverband mit z. B. Urgo direct®

Xerosis cutis/Pruritus10 %-ureahaltige Externa 2 x/d; kurzfristig (1–2 Wochen) topische Steroide (Klasse II–III);ggf. Versuch mit oralen Antihistaminika bei starkem Pruritus

TeleangiektasienBisher keine Behandlungsoption bekannt, symptomatische Behandlung möglich (Laser,Make-up, Selbstbräuner)

HaarveränderungenTrichomegalie: Kürzen der Wimpern; Hypertrichosis facialis: Laserepilation, Eflornithin(Vaniqa®)

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(GSK2118436) untermauert [16]. Indieser Kombinationsstudie kam es beikeinem der behandelten Patienten zu derEntwicklung eines Plattenepithelkarzi-noms. Zudem zeigte sich eine deutlicheReduktion des therapieassoziierten Ras-hes und der Hyperkeratosen. Es ist zuberücksichtigen, dass RAS-Mutationenauch bei der Entstehung verschiedeneranderer Tumoren wie beispielsweise demLungen-, Kolon- und Pankreas-Karzi-nom eine Rolle spielen. In Anbetrachtdes Einsatzes von Klasse-I-RAF-Inhibi-toren im adjuvanten Setting muss daherbesonderes Augenmerk auf die Entste-hung von sekundären Malignomen ge-richtet werden [6, 13, 17]. Bei suspektenBefunden an inneren Organen sollte da-her an die Entstehung von Zweitmalig-nomen gedacht werden und die Indika-tion zur histologischen Sicherung imEinzelfall großzügig gestellt werden. Er-wähnenswert ist auch die Beobachtungvon Dalle et al. [18], die über das Auftre-ten von 5 primären Melanomen und ei-nem dysplastischen Nävus bei 4 Patien-ten unter Therapie mit Vemurafenibberichteten. Alle Patienten wiesen in derMutationsanalyse einen BRAF-Wildtypauf. Diese Beobachtung konnte durchZimmer et al. [19] bestätigt werden, dieüber das Auftreten von 12 primären Me-lanomen und 9 dysplastischen Nävi bei19 Patienten unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren berichteten. Analogzu Dalle et al. wiesen alle Melanome unddysplastischen Nävi in der Mutations-analyse einen BRAF-Wildtyp auf. Wei-terhin konnte bei einem Patienten mitMelanom und bei zwei Patienten mitdysplastischen Nävi zusätzlich eineNRAS-Mutation nachgewiesen werden.Als Kontrollgruppe dienten 22 Nävi von21 gesunden Patienten. In 8 der 22 Nävikonnte eine BRAF-Mutation nachgewie-sen werden, aber keine NRAS-Mutation.Die paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalweges scheint auch hier eine entscheidende Rolle zu spielen. Bei Pati-enten unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren ist daher ein gezieltes Haut-screening mit auflichtmikroskopischenKontrollen [18, 19] sowie die Exzisionvon suspekten Läsionen empfehlenswert.

MEK-InhibitorenNeben der Blockade von RAF werdengegenwärtig auch Inhibitoren von weiterim Signalweg abwärts gelegenen Mo-lekülen wie MEK in klinischen Studien

beim Melanom und anderen soliden Tumoren getestet. Dazu zählen unter anderem die selektiven MEK1/2-Inhibitoren Selumetinib (AZD6244),Trametinib (GSK1120212), MEK162und RO4987655. Zu den häufigstenNebenwirkungen zählen das papulopu-stulöse Exanthem (Rash) (74–85 %),Diarrhoe (48–56 %), periphere Ödeme,Fatigue, Übelkeit und Erbrechen [20,21]. Asymptomatische Kreatinkinaseer-höhungen haben wir darüber hinausmehrfach beobachtet. Weiterhin könnenokuläre Toxizitäten wie verschwomme-nes Sehen, Makulaödeme, Netzhauta-blösung, Netzhautvenenverschluss, Reti-nopathia centralis serosa, Glaukom oderErhöhung des intraokulären Druckesauftreten. Daher sind vor Therapieeinlei-tung sowie unter Therapie regelmäßigeVorstellungen beim Augenarzt erforder-lich [20, 21]. Die meisten Augenverän-derungen sind nach Absetzen der Therapie reversibel. Zur Therapie derDiarrhoe kann Loperamid erfolgreicheingesetzt werden, ggf. ist auch eine The-rapieunterbrechung erforderlich [21].

Das papulopustulöse Exanthem trittmeist in den ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn im Bereich der seborr-hoischen Areale wie Gesicht und Körperstamm auf. Nach Beendigung der Therapie ist es meist innerhalb von 4–6 Wochen komplett reversibel(Abbildung 3a) [22, 23]. Im Verlaufkann es zu bakteriellen Superinfektionenmit Staphylococcus aureus kommen(Abbildung 4a) [22]. Weitere Hautver-änderungen, die meist nach mehr als 6 Wochen Therapie beobachtet werden,sind Paronychien, Xerosis cutis, Pruritus,Fissuren im Bereich der Fingerkuppenund Fersen, Cheilitis angularis, Alopezie,Teleangiektasien und Hyperpigmentie-rungen [22, 23]. Das klinische Spektrumder beobachteten Hautveränderungenerinnert an die bereits bekannten kuta-nen Toxizitäten, die unter Therapie mitEGFR (epidermal growth factor recep-tor)-Inhibitoren auftreten können (Abbildungen 3a, b; 4a, b). Schad et al.[23] berichteten zusätzlich über das Auftreten von Depigmentierung derKopfhaare wie dies bereits für Patienten

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Abbildung 3: Papulopustulöses Exanthem: (a) des Gesichtes unter MEK-Inhibitor, (b) der Kopfhautunter Einnahme von Cetuximab.

Abbildung 4: Superinfiziertes papulopustulöses Exanthem: (a) unter MEK-Inhibitor; (b) unter Ein-nahme von Erlotinib.

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unter Therapie mit c-Kit-Inhibitoren beschrieben wurde [24]. Nach Therapie-unterbrechung kam es zu einer regel-haften Repigmentierung. Pathophysio-logisch scheint die Hemmung desMAPK-Signalweges in Keratinozytenentweder durch Blockierung des EGF-Rezeptors oder der MEK-Kinase zu ähn-lichen kutanen Nebenwirkungen zuführen [23]. Daher gelten auch für dieProphylaxe und Therapieempfehlungender unter MEK-Inhibitor-Therapie auf-tretenden Nebenwirkungen die gleichenEmpfehlungen wie für die EGFR-Inhibitor-induzierten Hautveränderun-gen (Tabelle 3).

Immunmodulierende SubstanzenIpilimumabDie Neuentwicklung des AntikörpersIpilimumab gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4)konnte erstmals bei der Therapie von chemotherapeutisch vorbehandeltenMelanompatienten einen Überlebens-vorteil im fortgeschrittenen Erkran-kungsstadium zeigen [3]. Dies führte2011 zur Zulassung in Europa. CTLA-4ist ein Typ-I-Membranprotein, das aufaktivierten T-Zellen und Monozyten exprimiert wird [27]. Es führt physiolo-gisch zu einer lokalen, temporären Kontrolle der Immunantwort. DieBlockade von CTLA-4 mit spezifischen,humanisierten monoklonalen CTLA-4-Antikörpern kann die Hemmung der T-Zell-Immunantwort aufheben und dieantitumorale T-Zell-Antwort aufrechterhalten und verlängern [28]. Die Plas-mahalbwertszeit von Ipilimumab beträgt 14 Tage. Dies sollte beim Nebenwir-kungsmanagement berücksichtig werden.Die Therapie ist aufgrund des Wirkme-chanismus der gesteigerten Immunant-wort, die auch gegen körpereigene Zellen wirkt, mit Nebenwirkungen desAutoimmunsystems vergesellschaftet. EinGroßteil der Patienten leidet unter die-sen Nebenwirkungen. Im Rahmen derZulassungsstudie wurden bei insgesamt60 % der Patienten autoimmunbedingteNebenwirkungen (aiNW) beschrieben[3]. Bei 10–15 % der Patienten wurdediese aiNW als Grad 3 oder 4 gemäßNCI-CTCAE v3.0 (National Cancer Institute – Common Terminology Criteriafor Adverse Events) dokumentiert [3].Sieben der insgesamt 14 Todesfälle waren auf immunologisch bedingte Nebenwirkungen zurückzuführen [3].

Generell kann jedes Organ betroffensein, jedoch zeigte sich, dass einige or-ganspezifische Nebenwirkungen gehäuftauftreten (Tabelle 4) und den therapeuti-schen Einsatz limitieren können [3].Das Auftreten von autoimmunbeding-ten kutanen Nebenwirkungen ca. 3–6Wochen nach Therapiebeginn wurdebei ca. 40 % der Patienten im Rahmender Zulassungsstudie dokumentiert.Diese verteilen sich zu gleichen Teilenauf das Auftreten von meist geringgra-digem Pruritus und makulopapulopu-stulösen Exanthemen (jeweils ca. 17 %der Patienten) [3]. Nach Durchsichtder Studiendaten, die vor der Zulas-sung aus weiteren klinischen Studiengewonnen werden konnten, zeigtensich bei jeweils 27 % der Patienten dasAuftreten von Pruritus oder einesExanthems. Außerdem wurde das Auf-treten einer Vitiligo bei ca. 3 % der Pa-tienten beobachtet [3]. Schwerwie-gende kutane Nebenwirkungen (abGrad 3) wurden in der Zulassungsstu-die und auch in weiteren klinischenStudien unter dem Einsatz von Ipili-mumab selten gesehen [3, 4, 29].Die frühzeitige Erkennung und Be-handlung dieser Antikörper-assoziier-ten Nebenwirkungen (Tabelle 4) ist be-sonders wichtig, um Patienten gemäßvorhandener Behandlungsalgorithmenzu betreuen und sie nicht zu gefährden[30]. Die bisherige Erfahrung zeigt,dass der Lernprozess bezüglich der Dia-gnostik und Therapie sowohl bei denDermatologen, aber auch bei den einge-bundenen Internisten erst im Beginn ist.

Klassische ZytostatikatherapieIm Vergleich zu den zielgerichteten The-rapeutika wirken die klassischen Zy-tostatika auf alle sich schnell teilendenZellen ein. Entsprechend häufig tretenNebenwirkungen an Haar, Haut, Nä-geln und der Schleimhaut auf. Weiterewichtige allgemeine Nebenwirkungensind Leukopenie, Nausea und Emesissowie die Gefahr des Paravasates bei in-travenös zu verabreichenden Substanzen(zur Prävention und Therapie des Para-vasats siehe Übersichtsarbeit von Kähleret al. [31]).Im Nachfolgenden soll tabellarisch einÜberblick über die wichtigsten Neben-wirkungen und deren Management gegeben werden (Tabelle 5), spezielledermatologische Nebenwirkungen wer-den ausführlicher im Text dargestellt.

DTIC (Dacarbazin) und TemodalDTIC ist hoch emetogen, eine angepas-ste Antiemese (Tabelle 6) unter Berück-sichtigung individueller Risikofaktorenist wichtig. Als schwerwiegendste, akutenichtdermatologische Nebenwirkung kannes in sehr seltenen Fällen (> 1/10 000, < 1/1 000) durch einen Lebervenenver-schluss zu Lebernekrosen kommen (ve-nookklusives Syndrom). Sonnenlichtexposition nach der Gabevon DTIC kann zu einem juckenden,makulo-urtikariellen Erythem führen,das von einem brennenden Schmerz insbesondere in den lichtexponiertenArealen begleitet sein kann. Diese amehesten phototoxischen Reaktionen tre-ten gewöhnlich ab der 3. Infusion aufund werden möglicherweise durch denMetaboliten 2-Azahypoxanthin aus-gelöst [32, 33]. Patienten sollten daraufhingewiesen werden, eine direkte Sonne-nexposition nach der Verabreichung zumeiden. Auf Grund des Photozerfallsvon DTIC müssen die Infusionsbeutelund -leitungen lichtdicht sein [32]. DieErytheme können mit topischen Stero-iden behandelt werden, ggf. muss beistarken phototoxischen Reaktionen einAbbruch der Therapie erfolgen, da dieHautveränderungen für den Patientenintolerabel sein können und vermutetwird, dass der phototoxische Metabolit2-Azahypoxanthin keine Antitumorakti-vität hat [32]. Ein Wechsel zu der Schwe-stersubstanz Temozolomid ist möglich,hierunter wurden bisher keine phototo-xischen Reaktionen gesehen [32].Hypersensitivitätsreaktionen, die meistnach der ersten oder zweiten Gabe auf-treten, wurden in bis zu 20 % der be-handelten Patienten beobachtet [34].Eine Dosisabhängigkeit wurde nichtfestgestellt. Bei einzelnen Patientenzeigte sich eine schwere Form der Hy-persensitivität mit Fieber, Hypereosino-philie, Leberfunktionsstörungen (Zyto-lyse und Cholestase) und verzögertermedullärer Aplasie [34]. Bei leichtenHypersensitivitätsreaktionen kann dieDTIC-Therapie unter Gabe von Antihi-staminika und Glukokortikosteroidenfortgesetzt werden. Eine radiation recall-Dermatitis im Be-reich eines zuvor strahlentherapeutischbehandelten Feldes ist bei einer weibli-chen Patientin beschrieben worden[35]. Die akute radiation recall-Dermatitis kann mit topischen undggf. oralen Steroiden behandelt werden

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und möglicherweise in anschließenden Zyklen mittels vorheriger Gabe von Glu-kokortikosteroiden verhindert werden [35].Im Gegensatz zu DTIC zerfällt das oralzu verabreichende Temozolomid ubi-quitär im Körper und nicht nur in derLeber spontan zu 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC). Derma-tologische Nebenwirkungen sind selten,Rash und Juckreiz (8%) sowie Hyper-sensitivitätsreaktionen wurden vereinzeltbeschrieben. Die im Vergleich zu DTIC

häufig auftretende Alopezie (55 %) mussunter Berücksichtigung der Patienten-gruppe gesehen werden, in der häufigeine Ganzhirnradiatio vorab erfolgte.

PaclitaxelHypersensitivitätsreaktionen mit Dy-spnoe, Hypotension, Bronchospasmus,Urtikaria und Erythemen treten regel-haft unter Paclitaxel auf [36], weshalbeine Prämedikation mit Dexamethason,Diphenhydramin und/oder einem H2-

Blocker inzwischen zur Routine gewor-den ist. Verantwortlich gemacht wird dasVehikel Cremophor EL, von dem be-kannt ist, dass es zu einer Mastzellentlee-rung führt [37]. Als weitere dermatologi-sche Nebenwirkungen von Paclitaxelsind radiation recall-Dermatitis [38],Erythema multiforme [39] und Onycho-lyse [40] beschrieben.Inzwischen steht eine an Albumin ge-bundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel (nab-Paclitaxel) zur Verfügung,

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Tabelle 4: Ipilimumab – organspezifische autoimmunvermittelte Nebenwirkungen (aiNW) und empfohlene Therapiemaßnahmen (adaptiert an [30]).

Häufige aiNW (bezogenauf alle Schweregradegemäß CTCAE v3.0)

Angabe der Häufigkeit [%]

Empfohlene Therapiemaßnahmen (Gradeinteilung nach CTCAE v3.0)

aiKolitis/Diarrhoe ~ 30 %

Grad 1: symptomatisch (Loperamid), Ipilimumabgabe weiter möglichGrad 2: Prednison 1 mg/kg/d p.o., Ipilimumab-Therapiepause bis # Grad 1Grad 3/4: initial i.v.-Methylprednisolon 2 mg/kg/d, Therapie mit Ipilimumab dau-erhaft abbrechenÜber alle Grade ggf. Substitution von Flüssigkeit und/oder Elektrolyten

aiHepatotoxizität < 5 %

GOT/GPT # 5 3 ULN + Gesamtbilirubin # 3 3 ULN: engmaschige Kontrolleder LFT, Ipilimumabgabe weiter möglichGOT/GPT $ 5 –# 8 3 ULN + Gesamtbilirubin $ 3–# 5 3 ULN: engmaschigeKontrolle der LFT, Ipilimumab-Therapiepause bis GOT/GPT # 5 3 ULN + Gesamtbilirubin # 3 3 ULNGOT/GPT $ 8 3 ULN + Gesamtbilirubin $ 5 3 ULN: initial i.v.-Methylpredni-solon 2 mg/kg/d, Therapie mit Ipilimumab dauerhaft abbrechen

aiEndokrinopathie (Hypophysitis, Hypopituiarismus,Nebennierenrindeninsuf-fizienz, Hypothyreose)

~ 8 %In Abhängigkeit der Symptome und Laborwerte: ggf. Hormonersatztherapie, systemi-sche Mineralokortikoide; ggf. Ipilimumab-Therapiepause bis zur Kontrolle der En-dokrinopathie unter Hormonersatztherapie

aiNeuropathien < 5 %

Grad 1: Symptombehandlung laut neurologischer Empfehlung, ggf. Prednisonp.o., Ipilimumabgabe weiter möglichGrad 2: Symptombehandlung laut neurologischer Empfehlung, ggf. Prednisonp.o.; Ipilimumab-Therapiepause bis # Grad 1Grad 3/4: initial i.v.-Methylprednisolon 2 mg/kg/d, Therapie mit Ipilimumab dau-erhaft abbrechen

aiDermatitiden (Pruritus,Exanthem, Vitiligo)

~ 40 %

Bezogen auf das aiExanthem:Grad 1, 2: topische Steroidtherapie, z. B. Betamethason 0,1 % Creme oder Prednison1 mg/kg/d, Ipilimumabgabe weiter möglichGrad 3: wie Grad 2 + ggf. Prednison 1 mg/kg/d, Ipilimumab-Therapiepause bis #Grad 1Grad 4: initial i.v.-Methylprednisolon 2 mg/kg/d, Therapie mit Ipilimumab dauer-haft abbrechen

Grundsätzlich gilt: ausgelassene Ipilimumab-Gaben aufgrund von aiNW dürfennicht nachgeholt werden

Seltene aiNW < 1 %

Uveitis, Iritis, Konjunktivitis, Blepharitis, (Epi-)Skleritis, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Lipasewert-Erhöhung,Amylasewert-Erhöhung, Pankreatitis, Glomerulonephritis, Pneumonitis, Myo-/Perikarditis, Meningitis

Abk.: ULN, Upper Limit of Normal.

Page 8: Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Dermatologie

482 Review Nebenwirkungen dermatoonkologischer Therapien

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für die keine Lösungsmittel notwendigsind. In einer Phase-III-Studie tratenohne Prämedikation nur bei 4 % der Pati-enten Hypersensitivitätsreaktionen auf,die Rate der peripheren Neuropathienwar dagegen im Vergleich zu unverkapsel-tem Paclitaxel signifikant höher [41]. ImRahmen von Phase-II-Studien hat sicheine gute Antitumoraktivität von nab-Paclitaxel auch beim Melanom gezeigt[42, 43], welche in Phase-III-Studien be-stätigt werden muss (NCT00864253).

CarboplatinHypersensitivitätsreaktionen unter Car-boplatin treten bei ca. 2 % der Patientenmeist nach längerer Therapiedauer auf[44], das Spektrum der Nebenwirkungen

reicht von schweren Reaktionen mitErythrodermie, Tachykardie, Brustenge,Gesichtsschwellung, Dyspnoe und Hypo-/Hypertension [45] bis zu leichten Sym-ptomen wie Juckreiz und Erythem insbe-sondere der Handflächen und Fußsohlenoder Gesichtsflush [46]. Im Gegensatz zuPaclitaxel ist am ehesten die Substanz sel-ber und nicht das Vehikel das auslösendeAgens. Bei leichten Reaktionen ist dieGabe von Antihistaminika ausreichend,nach dem Auftreten schwerer Reaktionensollte die Therapie abgebrochen werden.

Pegyliertes liposomal verkapseltes Doxoru-bicin (PLD)Durch die liposomale Verkapselung istdas Nebenwirkungspotenzial im Ver-

gleich zu unverkapseltem Doxorubicininsgesamt deutlich gesenkt. Haut- undSchleimhautnebenwirkungen sind dieHauptnebenwirkungen dieser Sub-stanz. Das HFS (Hand-Fuß-Syndrom) wirdbei bis ca. 50 % bei hoher Dosierung (50 mg/m2 alle 4 Wochen) [47] und bis zu 4 % bei niedriger Dosierung (20 mg/m2 alle 3 Wochen) der Patientengesehen [48], es tritt in der Regel nach2–3 Infusionen auf und ist häufig die dosislimitierende Nebenwirkung. DiePatienten berichten zunächst über palmoplantare Dysästhesien, im Verlauftreten ein Brennschmerz und scharf begrenzte Erytheme mit ödematöserSchwellung auf (Abbildung 5a), die

Nebenwirkungen dermatoonkologischer Therapien Review 483

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Tabelle 6: Antiemese-Therapie in Abhängigkeit des emetogenen Potenzialsa, Empfehlungen der American Societyof Clinical Oncology [54].

Risikogruppe Dosis am Tag der Chemotherapie Dosis an den folgenden Tagen

Hohes emetogenes Potenzialb

NK1-Antagonist

• Aprepitant 125 mg oral 80 mg oral; Tag 2 und 3

• Fosaprepitant 150 mg i.v.

5-HT3-Antagonisten

• Granisetron 2 mg oral; 1 mg oder 0,01 mg/kg KG i.v.

• Ondansetron 8 mg oral 2 x/d oder 0,15 mg/kg KG i.v.

• Palonosetron 0,50 mg oral; 0,25 mg i.v.

• Dolasetron 100 mg oral

• Tropisetron 5 mg oral; 5 mg i.v.

• Ramosetron 0,3 mg i.v.

Kortikosteroid c

Dexamethason 12 mg oral oder i.v. 8 mg oral oder i.v.; Tag 2–3 oder Tag 2–4

Moderates emetogenes Potenziald

5-HT3-Antagonisten

• Palonosetron 0,50 mg oral; 0,25 mg i.v.

Kortikosteroid

• Dexamethason 8 mg oral oder i.v. 8 mg; Tag 2 und 3

Niedriges emetogenes Potenzial

Kortikosteroid

• Dexamethason 8 mg oral oder i.v.

Bei Patienten, die eine Chemotherapie über mehrere Tage erhalten, muss das emetische Potenzial aller Substanzen des Protokollszunächst vom behandelnden Arzt festgelegt werden. Die Patienten sollten die Substanzen mit dem höchsten therapeutischen Indextäglich an den Tagen der Chemotherapie sowie bis zu 2 Tage danach erhalten. Das transdermale Granisetron-Patch-Pflaster, das übermehrere Tage therapeutisch wirkt, kann den Patienten anstatt täglicher Serotonin-Antagonist-Gabe angeboten werden. Abk.: 5-HT3, Hydroxytryptamin; NK1, Neurokinin 1. aemetogenes Potential: hoch: > 90 %, moderat 30–90 %, niedriges 10–30 %,minimales < 10 %. bschließt Kombinationen von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid ein. cdie Dexamethason-Dosis gilt für Patienten, die das empfohlene 3-Tage-Regime für hoch emetogene Chemotherapie erhalten. Wenn Patienten kein Aprepitant erhal-ten, sollte die Dexamethason-Dosis mit 20 mg an Tag 1 und 16 mg an Tag 2 und 4 erfolgen. dÄrzte, die einen NK1-Antagonistenausgesucht haben, sollten dem Dosisschema für hoch emetogene Therapie folgen. Wichtig: Das Kortikosteroid wird nur an Tag 1 ineiner Dosierung von Dexamethason 12 mg gegeben.

Page 10: Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Dermatologie

übergehen können in Blasenbildung undDesquamation [49]. Im Gegensatz zuden HFSR (hand-foot skin reaction) unterMultityrosinkinaseinhibitoren (MTKi)ist in einzelnen Fällen auch eine Mitbe-teiligung von Hand- und Fußrücken sowie Intertrigines (Abbildung 5b) undAreale eng anliegender Kleidung be-schrieben (Abbildung 5c). Des Weiterensind die Läsionen weniger hyperkerato-tisch [49]. Pathogenetisch vermutet maneine Ausscheidung des Chemotherapeu-tikums über die Schweißdrüsen, was die Verteilung der Hautveränderungeninsbesondere in den schweißdrüsenrei-chen Arealen erklären würde. Die PLD-Therapie sollte entsprechend desCTCAE-Nebenwirkungsgrads wie in derFachinformation beschrieben angepasstwerden. Die Verhaltensmaßnahmen zurPrävention sowie die symptomatischeTherapie sind gleich der Therapie derHFSR unter MTKi (Tabelle 3). Kühlenvon Händen und Füßen während der Infusion sowie mehrfach tägliches Waschen der Hände mit lauwarmemWasser kann präventiv wirken [50], auchwenn hierzu die Datenlage noch nichteindeutig ist [51]. Präklinische Daten[52] sowie Fallberichte unterstützen die prophylaktische Wirksamkeit einer systemischen Therapie mit Pyridoxin(Vitamin B6) unter PLD-Therapie. Ineiner doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten Studie konnte dieEinnahme von 100 mg Vitamin B6 (Pyridoxin) 2 3 täglich bei weiblichenPatienten mit Mammakarzinom unterPLD-Therapie das Auftreten des HFS je-doch nicht verhindern [53]. Auf Grund

der aktuellen Datenlage kann ein Einsatzaußerhalb klinischer Studien nicht emp-fohlen werden [51]. Diskutiert wirdebenfalls die Wirksamkeit einer topi-schen Anwendung von Radikalfängernwie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder wie in Mapisal® enthalten. Auch hier ste-hen aktuell noch keine ausreichendenDaten zur Verfügung, um eine generelleEmpfehlung auszusprechen [51]. Wieauch bei den MTKi und EGFRi ist eine ausführliche Patientenaufklärungmit präventiven Verhaltensmaßnahmenals vorrangig zu sehen.Ebenfalls dosislimitierend kann das Auftreten einer Stomatitis sein. AufGrund des Risikos einer Superinfektionist die Entnahme von Abstrichen obligat.Bei Nachweis einer Infektion muss eineangepasste Therapie erfolgen, ansonstenbesteht nur die Möglichkeit einer symptomatischen Therapie. PflegendeLokalmaßnahmen (z. B. Kamillentee, Dexpanthenol) auch in Verbindung mitlokal applizierbaren Glukokortikostero-iden und Lokalanästhetika können Lin-derung verschaffen. Vor und währendder intravenösen Gabe ist eine lokaleKühlung des Mundraums möglich, desWeiteren sollte auf eine gute Mundhy-giene geachtet und reizende Nahrungvermieden werden.

FazitDas Ziel einer personalisierten, neben-wirkungsarmen, wirksameren Krebsthe-rapie rückt durch den Nachweis von the-rapeutisch relevanten molekularenVeränderungen und neuen Erkenntnis-sen auf immunologischer Ebene stetig

näher. Die Zulassung von neuen zielge-richteten und immunmodulierendenTherapeutika, bei denen insbesonderekutane und autoimmunbedingte Neben-wirkungen neben den allgemein bekann-ten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Er-brechen, Diarrhoe und Fatigue imVordergrund stehen, stellen den Onko-logen wie auch den Dermatologen vorneue therapeutische Herausforderungen.Durch die steigende Anzahl der onkolo-gischen Patienten, die mit diesen Sub-stanzen, teils in Kombination mit Che-motherapeutika, behandelt werden, istdie Kenntnis der spezifischen Nebenwir-kungen sowohl für den Onkologen wieauch für den Dermatologen von ent-scheidender Bedeutung. Dadurch kön-nen unnötige Therapieabbrüche oderschwerwiegende Nebenwirkungen ver-mieden werden. Der Erfolg dieser neuenonkologischen Therapien wird mittelfri-stig davon abhängen, inwieweit vor Therapiebeginn eine gute Patientenauf-klärung gelungen ist, um bei Kenntnisder zu erwartenden Nebenwirkungen dieCompliance des Patienten zu erhöhenund das Management dieser Nebenwir-kungen durch den behandelnden Onko-logen zu optimieren. <<<

InteressenkonfliktLZ: Honorar von Bristol-Myers Squibbund Roche; JV: Honorar von Amgen,Boehringer Ingelheim Pharma, Essex,Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoS-mithKline; EL: Honorar von Bristol-Myers Squibb; DS: Honorar und Advi-sory Boards von Roche, Bristol-MyersSquibb und GlaxoSmithKline.

484 Review Nebenwirkungen dermatoonkologischer Therapien

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Abbildung 5: HFR in weiblichen Patienten, die PLD zur Therapie eines metastasierten Mammakarzinoms erhielten: (a) scharf abgegrenzte, ödematöseErytheme der Fußsohle mit Übergang auf den Fußrücken, betroffen sein können auch die Intertrigines wie z. B. (b) die Axilla sowie (c) Areale mit engemKleidungskontakt, hier der rechte Oberschenkel.

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KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Dirk SchadendorfAbteilung für DermatologieUniversitätsklinik EssenHufelandstraße 55D-45122 EssenTel.: +49-201-723-4342Fax: +49-201-723-5935E-Mail: [email protected]

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Nebenwirkungen dermatoonkologischer Therapien Review 485

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