| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·971264

K. Kruse · Universitäts-Kinderklinik Lübeck

Neue Aspekte zumHypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus im Kindes- und Jugendalter

ne Parathormon (PTH) und Calcitriol[1,25-Dihydroxyvitamin D3, 1,25(OH)2D3]durch Einwirkung auf ihre wichtigstenZielorgane Niere, Skelett und Darmaufrechterhalten [22, 67]. Ein Absinkendes extrazellularen Kalziumspiegels[Ca++]e, unter den Normbereich (ioni-siertes Kalzium: 1,1–1,3 mmol/l; Ge-samtkalzium: 2,1–2,6 mmol/l) führt in-nerhalb weniger Minuten zur vermehr-ten PTH-Sekretion aus den Neben-schilddrüsen. PTH bewirkt innerhalbweniger Minuten über spezifische Re-zeptoren im distalen Nierentubuluseine vermehrte Kalziumrückresorptionund im proximalen Nierentubulus eineHemmung der Phosphatrückresorp-tion. Innerhalb von 1–2 h stimuliertPTH die Freisetzung von Kalzium undPhosphat aus dem Knochen. Hierzuwirkt das Hormon zunächst auf dieOsteoblasten, die dann über direktenZellkontakt oder über lokal freigesetztehumorale Mediatoren die Resorptionvon Kalzium und Phosphat durchOsteoklasten stimulieren. Falls dieHypokalzämie längere Zeit persistiert,bewirkt PTH zusätzlich eine vermehrteBildung von Osteoklasten aus denmononukleären Vorläuferzellen undstimuliert die Aktivität der 25-Hydro-xyvitamin-D3-[25(OH)D3]-1-Hydro-xylase, die im proximalen Nierentu-bulus die Bildung des aktiven Hor-mons 1,25(OH)2D3 aus dem Prohormon25(OH)D3 katalysiert. 1,25(OH)2D3 sti-muliert über spezifische Rezeptoren im

In den letzten Jahren wurden überden Hypoparathyreoidismus (HP) undPseudohypoparathyreoidismus (PHP)aufgrund der rasanten Entwicklung derMolekulargenetik, aber auch aufgrundklinischer Beobachtungen zahlreicheneue Erkenntnisse gewonnen, die auchfür den Pädiater von Interesse sind.Nach einer kurzen Übersicht über dieRegulation des extrazellularen Kal-ziumstoffwechsels sollen die wichtig-sten neuen Aspekte zur Ätiopathoge-nese, Klinik und Therapie des HP undPHP besprochen werden.

Regulation des extrazellularenKalziumstoffwechsels (Abb. 1)

Die Kalziumhomöostase wird durch diebeiden kalziumregulierenden Hormo-

ÜbersichtMonatsschr Kinderheilkd1997 · 145:1264–1280 © Springer-Verlag 1997

Zusammenfassung

Der Hypoparathyreoidismus (HP) ist auf eine

verminderte Parathormon (PTH)-Sekretion,

der Pseudohypoparathyreoidismus (PHP)

auf eine verminderte PTH-Wirkung zurück-

zuführen.

Hypoparathyreoidismus: Insbesondere der

HP ist eine heterogene Erkrankung: Man

unterscheidet sekundäre Formen (Neben-

schilddrüsenschäden durch Operation,

Bestrahlung u.a.) von primären Formen.

Letztere können sporadisch oder familiär,

und zwar als isolierte oder mit anderen Sym-

ptomen kombinierte Formen (Nierenerkran-

kung, Innenohrschwerhörigkeit, Kleinwuchs,

Dysmorphiezeichen, geistige Retardierung,

Nebennierenrindeninsuffizienz u.a.) auftre-

ten. Dem primären HP liegen meist ein

Fehlen oder eine Unterentwicklung der

Nebenschilddrüsen bzw. Mutationen im

PTH-bildenden Gen selbst oder im Kalzium-

rezeptorgen zugrunde.

Pseudohypoparathyreoidismus: Der PHP

wird in Typ Ia–c und Typ II unterteilt. Der Typ

Ia und der nicht mit einer Kalziumstoffwech-

selstörung kombinierte Pseudo-PHP gehen

einher mit Auffälligkeiten einer Albright-

schen-hereditären Osteodystrophie (AHO):

Minderwuchs, subkutane Verkalkungen,Ver-

kürzungen der Mittelhand- und/oder Mittel-

fußknochen, Adipositas und geistige Retar-

dierung. Die bei beiden Erkrankungen auch

diagnostisch verwertbare Verminderung der

Aktivität des Gsα-Proteins ist durch unter-

schiedliche Mutationen in dem auf Chromo-

som 20 lokalisierten Gsα-Gen bedingt, die

autosomal-dominant vererbt werden.

Diagnostik: Leitsymptome des HP und PHP

sind die Folgen der chronischen Hypokalz-

ämie und ggf. assoziierte Endokrinopathien.

Die Diagnostik stützt sich auf den Nachweis

von Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und

erniedrigtem (HP) oder erhöhtem (PHP)

Prof. Dr. K. KruseKlinik für Pädiatrie,

Medizinische Universität Lübeck,

Kahlhorststraße 31–35, D-23538 Lübeck&/fn-block:&bdy:

Serumspiegel des intakten PTH nach Aus-

schluß einer Hypomagnesiämie, Nieren-

insuffizienz, ekzessiver exogener Zufuhr

oder endogener Freisetzung von Phosphat

oder kalzipenischer Rachitis.

Behandlung: Die Behandlung des HP und

PHP besteht in der Gabe von Vitamin-D-

Metaboliten und Kalzium unter sorgfältigen

Kontrollen von Kalzium im Serum und Urin,

da eine Überdosierung zu schweren

Schäden, insbesondere Nierenverkalkungen,

führen kann. Zusätzliche hormonelle Aus-

fälle müssen beachtet und entsprechend

behandelt werden.

Schlüsselwörter

Kalziumstoffwechsel · Hypokalzämie ·

Kalziumrezeptor · Hypoparathyreoidismus ·

Pseudohypoparathyreoidismus

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1265

&roles:K. Kruse

New developments in hypopara-thyroidism and pseudo-hypoparathyroidism in children andadolescents

Summary

Hypoparathyroidism (HP) results from defi-

cient parathyroid hormone (PTH) secretion,

pseudohypoparathyreoidism (PHP) results

form decreased PTH action on its target

organs.

Hypoparathyroidism: Especially HP is a

heterogenous disorder. A useful classification

of HP is based on sporadic or familial occur-

rence and the presence (secondary HP ) or

absence (primary HP) of known causes and

of associated abnormalities such as nephro-

pathy, nerve deafness, growth failure, mental

retardation, dysmorphic features, and

Addison disease. Primary HP may be due to

defective development or agenesis of the

parathyroid gland, inactivating mutations of

the PTH gene or activating mutations of the

calcium-sensing receptor.

Pseudohypoparathyreoidism: PHP is de-

vided into type Ia–c and type II. Patients

with PHP type Ia, PHP type Ic, and pseudo-

PHP not associated with disordered calcium

metabolism, present with unusual physical

appearance, now termed Albright’s here-

ditary osteodystrophy (AHO): short stature,

mental retardation, round facies, short neck,

obesity, subcutaneous calcifications and

shortened metacarpals and metatarsals.

Patients with PHP type Ia and pseudo-PHP,

but not with PHP type Ic and type II, have

distinct mutations in the gene mapped to

chromosome 20q13, encoding the guanine

nucleotide binding protein (Gsα) that

couples hormon receptors to stimulation of

adenyl cyclase. PHP type Ia and pseudo-PHP

occur within the same family, with au-

tosomal dominant inheritance, and there is

accumulating evidence that genomic

imprinting is involved in the disease.

Diagnostics: HP and PHP must be con-

sidered in a patient with hypocalcemia,

hyperphosphatemia and decreased (HP) or

increased (PHP) serum levels of intact PTH in

the presence of normal renal function, the

absence of severe hypomagnesiemia as well

as lacking evidence of calcipenic rickets and

excessive administration or endogenous

release of phosphate.

Treatment: The treatment of HP and PHP

consists of oral administration of vitamin D

metabolites and calcium, accompanied by

kung auf die Förderung der renalenKalziumrückresorption benötigt we-nige Minuten, die Förderung der Frei-setzung aus dem Skelett 1–2 h unddie 1,25(OH)2Ds-vermittelte Stimula-tion der intestinalen Kalziumabsorp-tion mehrere Tage.

Einem unerwünschten Phosphatan-stieg (Freisetzung aus dem Skelett undvermehrte Aufnahme über den Darm)wird durch eine vermehrte PTH-indu-zierte renale Phosphatausscheidung ent-gegengewirkt.

Die Kalziumhomöostase wirddurch 2 negative Rückkopplungsme-chanismen gesteuert: Die aufgrundder Hypokalzämie erhöhte PTH-Sekre-tion wird nach Normalisierung der Se-rumkalziumkonzentration durch Ein-wirkung des Kalziums selbst auf denKalziumrezeptor (CaR) sowie durchEinwirkung des vermehrt sezernier-ten 1,25(OH)2D3 auf andere, ebenfallsin den Nebenschilddrüsenzellen lokali-sierte Rezeptoren gehemmt.

Die Hyperkalzämie hemmt diePTH- und 1,25(OH)2D3-Sekretion. Eswird weniger Kalzium in der Niere rück-resorbiert, aus dem Skelett freigesetztund über den Darm aufgenommen.

Zusätzlich wird die Sekretion vonKalzitonin (vermutlich über den CaRauf der Oberfläche der C-Zellen derSchilddrüse) stimuliert. Dieses Hor-mon hat allerdings für die aktuelle Re-gulation des extrazellularen Kalzium-stoffwechsels nur eine untergeordneteRolle und ist vermutlich vorwiegendfür die Kalziumkonservierung aus derNahrung sowie eine Skelettprotektionverantwortlich [134].

Sekretion und Wirkung von PTH (Abb. 2)

PTH wird in den Hauptzellen der Ne-benschilddrüsen (Epithelkörperchen)gebildet. Diese liegen in einer Anzahlvon meist 4, bisweilen auch mehr,an der Rückseite der Schilddrüse inner-halb der Organkapsel, sind linsen-förmig, haben beim Erwachsenenein Einzelgewicht von etwa 20–30 mgund stammen entwicklungsgeschicht-lich von der 3. und 4. Schlundtasche ab.

Die genetische Information fürPTH ist Zentromer-nah auf dem kurzenArm des Chromosoms 11 (11p15) lokali-siert. Das PTH-Gen besteht aus 3 Exonsund 2 Introns (Abb. 3). Es wird zu-

Dünndarmepithel die Absorption vonKalzium und Phosphat und fördertdarüber hinaus die Freisetzung vonKalzium und Phosphat aus dem Ske-lett. PTH hat also 2 direkte Angriffs-punkte (Niere und Skelett) sowie 1 in-direkten Angriffspunkt [Darm über1,25(OH)2D3] zum Ausgleich einer Hy-pokalzämie. Das Einsetzen der Wir-

Monatsschr Kinderheilkd1997 · 145:1264–1280 © Springer-Verlag 1997

careful controls of calcium in serum and

urine with the aim to increase the serum

calcium levels into the low-normal range in

HP, and into the high-normal range in PHP,

avoiding the risk of overtreatment, especially

nephrocalcinosis.

Associated endocrine disturbances, e.g.

Addison disease in HP or hypothyroidism

and hypogonadism in PHP have to be

diagnosed and to be treated.

Key words

Calcium metabolism · Hypocalcemia ·

Calcium-sensing receptor · Hypo-

parathyroidism · Pseudohypoparathyroidism

Abb. 1 m Regulation der Serumkonzentrationvon Kalzium (Ca) und Phosphat (P) durch stimu-lierende (→) oder hemmende (—||) Wirkungvon Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 [1,25(OH)2D3].&/fig.c:

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1266

nächst ein Prä-Pro-PTH synthetisiert,das bis zur Sekretion des Hormons en-zymatisch im endoplasmatischen Re-tikulum und im Golgi-Apparat gespal-ten wird [45]. Während die genetischeInformation des Exons 1 unübersetztbleibt, kodiert Exon 2 für das aus 25Aminosäuren bestehende Signalpeptid(Prä-PTH) und einen Teil der Prohor-monsequenz und Exon 3 für den Restdes aus 6 Aminosäuren bestehendenProhormons und das aus 84 Amino-säuren bestehende PTH sowie eine un-übersetzte Region. Das in Abhängigkeitvon der Konzentration des Serumkal-ziums ins Blut sezernierte PTH bestehtaus 84 vom aminoterminalen Endeher gezählten Aminosäuren und hatein Molekulargewicht von etwa 9.5000.Durch Spaltung in Leber, Nieren undNebenschilddrüsen zirkuliert PTH vor-wiegend in Form kleiner Fragmenteund nur in einem geringen Anteil alsintaktes PTH (Aminosäuren 1–84). Dieseit einigen Jahren in die klinischeRoutinediagnostik eingeführte Bestim-mung des intakten PTH im Serum oderPlasma hat als geeignete Methode zurErfassung der erhöhten oder vermin-derten Nebenschilddrüsensekretion allebisherigen PTH-Assays, die die unter-schiedlichen Fragmente nachgewiesenhaben, verdrängt. Der mit einem im-munradiometrischen Assay (IRMA)oder einem chemiluminometrischenAssay (ILMA) gemessene Normbereichbeträgt im Kindesalters altersunabhän-gig 10–55 pg/ml (1,1–5,8 pmol/l).

Intaktes PTH und die aminoter-minalen Fragmente, welche die für diePTH-Funktion und -Rezeptorbindungnotwendigen Aminosäurensequenzen

und Enzymen werden die wesentlichenPTH-Effekte ausgelöst (s. oben).

Da cAMP in Abhängigkeit von derPTH-Sekretion aus den Tubuluszellenin den Urin gelangt, ist die Messung derUrin-cAMP-Ausscheidung nicht nurein guter Parameter für die endogenePTH-Sekretion, sondern eignet sichauch gut zur Beurteilung der Ansprech-barkeit des Zielorgans Niere auf exoge-nes PTH, also zur Differentialdiagnosezwischen HP und PHP (s. unten).

Ein Teil der PTH-Effekte auf dieZielzellen wird nicht durch cAMP, son-dern durch Veränderungen der intra-zellularen Kalziumkonzentration übereine ebenfalls G-Protein-vermitteltePTH-induzierte Aktivierung der Phos-pholipase C (mit Spaltung von Phos-phatidylinositol in Diacylglyzerol undInositolphosphate) bewirkt [36].

Neuere Untersuchungen weisendaraufhin, daß auch das PTH-related-peptide (PTHrP) über denselben Rezep-tor wie PTH wirkt [58, 114]. Beimmenschlichen PTHrP handelt es sichum ein aus 141 Aminosäuren zusam-mengesetztes Protein, das 1987 erstmalsin einer menschlichen Lungentumor-zellinie und seither wiederholt imSerum von erwachsenen Patientenmit Tumorhyperkalzämie nachgewie-sen wurde [85a] und ähnliche Wirkun-gen wie PTH hat. In den ersten 13 ami-noterminalen Aminosäuren bestehteine starke Homologie zum mensch-lichen PTH, da 8 der 13 Aminosäurenidentisch sind. PTHrP wurde in letzterZeit auch in zahlreichen anderen Gewe-ben, so z.B. in der laktierenden Mammaund in sehr hoher Konzentration in derMuttermilch und Kuhmilch nachgewie-sen und hat in der Regulation des dia-plazentaren Kalziumtransports von derMutter zum Fetus sowie des Wachstums

aufweisen, werden an Rezeptoren derZielorgane von PTH, Niere (proxima-ler Nierentubulus) und Skelett (Osteo-blasten), gebunden.

Der PTH-Rezeptor ist ein aus585 Aminosäuren zusammengesetztes7fach membrangängiges Glykoproteinmit einem Molekulargewicht von etwa80000 [58, 114]. Die PTH-Bindung anden Rezeptor führt zur Aktivierungeines stimulierenden, das NukleotidGuanosintriphosphat (GTP)bindendenG-Proteins (Gs) (Abb. 2). Die Gs-Pro-teine des Adenylatzyklasesystems be-stehen aus 3 verschiedenen Unterein-heiten (α, β, γ), von denen nur die α-Untereinheit GTP bindet. Nach Bin-dung von PTH an den Rezeptor wirdGTP an die α-Untereinheit des Gs-Proteins angelagert, das dadurch vonden β-γ-Untereinheiten befreit und akti-viert wird [71].

Anschließend stimuliert Gsα ineiner noch unbekannten Weise dieAdenylatzyklase (A). Durch Aktivie-rung der cAMP-Synthese und nachfol-gende Phosphorylierung von Proteinen

Abb. 2 b Sekretion und Wir-kung von PTH mit Angabe derGenlokalisation für den Kal-ziumrezeptor (CaR), des PTH,des PTH-PTHrP-Rezeptors (R)und des die Adenylatzyklase(A) stimulierenden G-Proteins(Gsα). Der PTH-PTHrP-Rezep-tor (R) ist wie der CaR ein7fach membrangängiges Pro-tein mit einer allerdings vielkleineren extrazellularenDomäne.&/fig.c:

Abb. 3 b Bisher beschriebenePTH-Gen-Mutationen, (1)Punktmutation (G→C), diezum Skipping von Exon 2führt [90], (2) Punktmutationim Exon 2 (T→C), die zu einemAminosäureaustausch von Cystein gegen Arginin in Posi-tion 18 des Prä-Pro-PTH führt[6]. Beide Mutationen bewir-ken eine Störung des intrazel-lularen Transports und damitder Sekretion von PTH&/fig.c:

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1267

(enchondrale Ossifikation) eine phy-siologische Bedeutung [86].

Da PTHrP über denselben Rezep-tor wie PTH wirkt, wird dieser jetzt alsPTH-PTHrP-Rezeptor bezeichnet.

Regulation der PTH-Sekretionund tubulären Kalziumrück-resorption durch den Kalzium-rezeptor (CaR)

Der seit längerer Zeit postulierte Kal-ziumrezeptor (CaR) wurde 1993 vonBrown et al. in Boston, Massachusetts,aus Nebenschilddrüsengewebe desRinds kloniert [16] und anschließendauch in anderen Geweben, wie Nieren-rinde und -mark, C-Zellen der Schild-drüse und Gehirn, nachgewiesen. Er ge-hört zur Familie der G-Protein-gekop-pelten Rezeptoren (GPCR), ist ein 7fachmembrangängiges Protein, das seineWirkung über bestimmte G-Proteinehervorruft. Der CaR unterscheidet sichvon den bisher bekannten GPCR durchdie Aminosäuresequenz, insbesonderedie sehr lange extrazellulare Domäne,besitzt aber eine strukturelle Ähnlich-keit zu bestimmten Glutamatrezepto-ren des Gehirns.

Inzwischen sind CaR auch von an-deren Spezies einschließlich Menschkloniert. Sie besitzen eine über 90%igeIdentität der Aminosäurestruktur, ins-besondere der großen extrazellula-ren Domäne und der 7fach membran-gängigen Domäne, was darauf hinweist,daß diese konservierten Bereiche einegroße Bedeutung für die normale Re-zeptorfunktion haben [22].

Die genetische Information für denmenschlichen CaR ist auf dem langenArm des Chromosoms 3 (3q13.3–q21)lokalisiert und kodiert für ein Zell-membranprotein von 1.078 Aminosäu-ren, bestehend aus einer großen ami-noterminalen extrazellularen Domäne(über 600 Aminosäuren), einer ausetwa 250 Aminosäuren bestehenden7fach membrangängigen Domäne undeiner aus etwa 200 Aminosäuren beste-henden zytoplasmatischen, karboxy-terminalen Domäne (Abb. 4).

Das CaR-Gen besteht aus 7 Exons:Das 1. Exon bleibt unübersetzt, Exons2–6 kodieren für die lange aminoter-minale extrazellulare Domäne undExon 7 für die gesamte Transmembran-domäne und den intrazellularen kar-boxyterminalen Anteil [22].

Mutationen [autosomal-dominante Hy-pokalzämie (ADH)], also biologischenExperimenten der Natur, beruhen, we-sentlich erleichtert (s. unten).

Der CaR ist der erste Rezeptor miteinem anorganischen Ion als Liganden.Im Prinzip ist das Kalziumion also einHormon, das im physiologischen Be-reich bei einem bereits leichten Ansteigdie PTH-Sekretion und renale Kal-ziumrückresorption hemmt [22]. Zu-sätzlich gibt es Hinweise darauf, daßder bekannte renale Diabetes insipidusbei Patienten mit Hyperkalzämie eben-falls über den CaR vermittelt wird.Dieser Mechanismus bewirkt, daß beieiner Hyperkalzämie mit kompensa-torischer Hyperkalzurie durch eineherabgesetzte Wasserrückresorptioneine stärkere Verdünnung des Urin-kalziums erfolgt und damit das Risikozur Nephrokalzinose und Nephroli-thiasis verringert wird [22].

Wie aus Abb. 5 hervorgeht, be-sitzt der CaR eine ganz besondereEmpfindlichkeit für Konzentrationendes ionisierten Serumkalziums im phy-

Die Aktivierung des CaR erfolgtdurch Bindung von Kalzium sowie an-deren anorganischen und organischenKationen, wie Magnesium, Gadoliniumund Neomycin, und bewirkt über eineStimulation von Phospholipase C bzw.Inositol-1,4,5-Triphosphat (IP3) einerasche Freisetzung des intrazellular ge-speicherten Kalziums [22]. Zusätzlichwurde in einigen Geweben nach Sti-mulation des CaR ein intrazellularercAMP-Abfall (Stimulation eines inhi-bitorischen G-Proteins) nachgewiesen(Abb. 4).

Durch die erhöhte intrazellulareKalzium- (und erniedrigte cAMP-)Konzentration kommt es in den Neben-schilddrüsenzellen zu einer Hemmungder PTH-Sekretion und der renalenKalziumrückresorption (Abb. 5).

Die Aufklärung der Funktion desCaR wurde durch die Entdeckung vonKalziumstoffwechselstörungen, die aufinaktivierenden [familiäre hypokalzuri-sche Hyperkalzämie (FHH) und neo-nataler schwerer Hyperparathyreoidis-mus (NSHPT)] sowie aktivierenden

Abb. 4 m Schematische Darstellung des Kalziumrezeptors (CaR) (modifiziert nach Heath III et al. [49].Die bisher publizierten aktivierenden Mutationen (autosomal-dominante Hypokalzämie, ADH) undinaktivierenden Mutationen (familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie, FHH bzw. neonatalerschwerer Hyperparathyreoidismus, NSHPT) sind markiert. Die Zahlen geben die von den entspre-chenden Exons kodierten Proteinabschnitte an. Die Signaltransduktion über stimulierende (Gα11)oder inhibierende (Gid) G-Proteine ist bisher ungesichert, AC Adenylatzyklase, DG Diacylglyzerat,Ins (1,4,5)P3 Inositol-(1,4,5)-Triphosphat, PLC Phospholipase C, PKC Phosphokinase C&/fig.c:

außen

Zytoplasma

intrazelluläreSpeicher

Ins (1,4,5)P3

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1268

siologischen Bereich zwischen 1 und1,3 mmol/l.

Störungen der PTH-Sekretion und -Wirkung

Der Hypoparathyreoidismus (HP)ist auf eine verminderte PTH-Sekre-tion, der Pseudohypoparathyreoidis-mus (PHP) auf eine verminderte PTH-Wirkung zurückzuführen. In beidenFällen führt der herabgesetzte PTH-Ein-fluß auf Nieren und Skelett zu Hy-pokalzämie und Hyperphosphatämie(Abb. 6). Die Hypokalzämie entstehtdurch eine verminderte Freisetzung vonKalzium aus Skelett, Rückresorptionüber die Nieren und [als Folge einer ver-minderten 1,25(OH)2D3-Sekretion] Auf-nahme über den Darm. Die Hyperphos-phatämie ist die Folge der herabge-setzten PTH-bedingten Hemmung dertubulären Phosphatrückresorption, z.T.auch Folge der Hypokalzämie selbst.

ve Nebenschilddrüsenschädigung, z.B.nach einer Strumektomie) auftreten.Zu einem transitorischen sekundärenHP kann es bei Neugeborenen vonMüttern mit primärem Hyperpara-thyreoidismus, also als Folge einerHemmung der fetalen Nebenschild-drüse durch die mütterliche Hyperkalz-ämie, kommen [48].

Der primäre HP kann isoliert odermit anderen Symptomen kombiniert jeweils sporadisch oder familiär auftre-ten und bereits in der Neugeborenen-periode oder später einsetzen.

Isolierter familiärer HP

Der Erbgang bei den isolierten fami-liären Formen kann autosomal-domi-nant, autosomal-rezessiv oder X-chro-mosomal-rezessiv sein (Tabelle 3). Um-fangreiche molekulargenetische Unter-suchungen zahlreicher Patienten mitisoliertem HP [4, 10, 89, 109] ergabennur in 2 Familien Defekte des auf demkurzen Arm des Chromosoms 11 (11p15)

Die klinische Symptomatik des HPund PHP (Tabelle 1) wird durch diechronische Hypokalzämie, im geringe-ren Ausmaß auch durch die Hyper-phosphatämie und ggf. durch assoziier-te Erkrankungen geprägt. Dabei kanndas Spektrum der Symptome in Abhän-gigkeit vom Lebensalter sowie demAusmaß und der zeitlichen Entwick-lung der gestörten Nebenschilddrü-sensekretion bzw. -wirkung variieren(Abb. 7) [67].

Hypoparathyreoidismus

Tabelle 2 gibt eine mögliche Einteilungder verschiedenen HP-Formen, die sichklinisch bewährt hat. Die Erkrankungkann primär oder sekundär (Epithel-körperchenschädigung durch radio-aktive Strahleneinwirkung, Hämoside-rose, Infiltrationen durch Tumoren,Hypomagnesiämie und, besondersim Erwachsenenalter, eine postoperati-

Abb. 5 m Physiologie und Pathophysiologie des Kalziumrezeptors (CaR). Schematische Darstellungder Abhängigkeit von PTH-Sekretion und renaler Kalziumrückresorption von der extrazellularenKalziumkonzentration (Ca++)e. Bei einem Anstieg von (Ca++)e, d.h. der Konzentration des ionisiertenKalziums im Serum bzw. im Urin, werden die PTH-Sekretion und renale Kalziumrückresorptiongehemmt, bei einem Abfall gesteigert. Bei der ADH (autosomal-dominante Hypokalzämie) ist dieKalziumwirkungskurve nach links, bei der FHH (familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie) und nochstärker bei der NSHPT (neonataler schwerer Hyperparathyreoidismus) nach rechts verschoben (Ein-zelheiten s. Text)&/fig.c:

Abb. 6 m Pathophysiologie des Hypopara-thyreoidismus (HP) und Pseudohypopara-thyreoidismus (PHP). Während beim HP sämt-liche PTH-Wirkungen auf Darm, Knochen undNiere entfallen, sind beim PHP mit gesteigerterPTH-Sekretion noch einige PTH-Wirkungen, wieHemmung der tubulären Kalziumrückresorp-tion, und oft auch eine Wirkung auf das Skeletterhalten.&/fig.c:

Tabelle 1

Symptomatik des HP und PHP

1. Chronische Hypokalzämie– Tetanie, zerebrale Anfälle– Zahnanomalien, brüchige Nägel– Intrazerebrale Verkalkungen– Katarakt– EKG-Veränderungen

2. Assoziierte Veränderungen– HP: Nephropathie, Hörstörung, Morbus Addison u.a.– PHP: AHO

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1269

nantem isoliertem HP, die zu einemAminosäureaustausch von Cystein ge-gen Arginin in Position 18 des Prä-Pro-PTH führt [6]. Beide genannten Defektebewirken offenbar einen gestörten intrazellularen Transport im endoplas-matischen Retikulum und Golgi-Appa-rat und letztlich eine gestörte PTH-Se-kretion.

Seit 1994 wurden mehrere Fami-lien mit autosomal-dominantem HPbeschrieben, der auf eine heterozygoteaktivierende Mutation des Kalzium-rezeptors (CaR) zurückzuführen ist [42,80, 95, 96, 102, 103]. Durch unterschiedli-che Mutationen vorwiegend in Exon 3und 7 des auf dem kurzen Arm vonChromosom 3 (3q13) lokalisierten CaR-Gens werden abnorme CaR gebildet(Abb. 4, Tabelle. 4). In Abhängig-keit von der Lokalisation der Mutationkommt es zu einer verstärkten Bindungdes extrazellularen Kalziums oder einervermehrten Signaltransduktion und

lokalisierten PTH-Gens, die in Abb. 3dargestellt sind. Parkinson u. Thakkerfanden bei einer Familie mit au-tosomal-rezessiv erblichem isoliertemHP eine Punktmutation (G→C) amÜbergang von Exon 2 zum anschließen-den Intron, die zum abnormen Spleißenund fehlerhaften „Herausschneiden“des gesamten Exons 2 führte [90].

Durch das Überspringen (skip-ping) von Exon 2 wird ein Protein gebil-det, dem die gesamte Prä- und ein Teilder Prosequenz fehlt.

Arnold et al. berichteten über einePunktmutation im Exon 2 (T→C) beieiner Familie mit autosomal-domi-

Abb. 7 m Schematische Darstellung der PTH-Sekretion und -Wirkung mit Markierung der möglichenStörungen. Auf der linken Seite des Schemas sind Erkrankungen dargestellt, die zu einer verminder-ten PTH-Sekretion bzw. -Wirkung und damit zur Hypokalzämie und Hyperphosphatämie führen.Auf der rechten Seite sind Erkrankungen angegeben, die zur Hyperkalzämie (FHH bzw. NSHPT undMorbus Jansen) bzw. zu einer vermehrten Gsα-Aktivität (McCune-Albright-Syndrom) führen. Diegenauen Ursachen von PHP Ib und Ic sowie PHP II sind bisher ungeklärt&/fig.c:

Tabelle 2

Hypoparathyreoidismus im Kindesalter

Primär

• Isoliert– Sporadisch/familiär

• Mit anderen Symptomen kombiniert– Sporadisch

– Kearns-Sayre, MELAS-Syndrom (mt-DNA-Deletionen), DiGeorge-Syndrom (CATCH 22)

– Familiär– APECED (ar)– Nephropathie und/oder Innenohrschwerhörigkeit (ad/ar)– Kenney-Caffey-Syndrom (ad)– Minderwuchs, Retardierung, Dysmorphie (ar)

Sekundär

Operation,Tumor, Bestrahlung, Hypomagnesiämie u.a.

Tabelle 3

Isolierter Hypoparathyreoidismus

– Sporadisch– Familiär

c Autosomal-dominant• Mutation im PTH-Gen (11p15)• Mutation im Ca-Rezeptor-Gen (3q13)• Andere Ursachen

c Autosomal-rezessiv• Mutation im PTH-Gen (11p15)• Andere Ursachen

c X-chromosomal-rezessiv• Mutation auf Chromosom Xq26-27,

die die Nebenschilddrüsenentwick-lung beeinflußt

Tabelle 4

Bis 1996 beschriebene aktivierendeMutationen des CaR, die zur auto-somal-dominanten Hypokalzämie(ADH) führen, Heath III et al. [49]gaben 4 weitere Mutationen inExon 7 an

Exon Mutation Literatur

1183 Asn → Lys [96]

118Asn → Lysa [28]

1273 Glu → Ala [103]

1283 Phe → Leu [102]

1513 Thr → Met [96]

151Thr → Met [80]

1914 Glu → Lys [96]

2454 Glu → Arg [103]

6127 Glu → Ser [96]

7737 Leu → Arga [28]

a Sporadische Fälle.

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1270

dadurch zu einem Shift der Kalzium-Response-Kurve nach links (Abb. 5).

Die Zellen der Nebenschilddrüsenund des distalen Nierentubulus reagie-ren also schon bei niedrigen extrazel-lularen Kalziumkonzentrationen miteiner Einschränkung der PTH-Sekre-tion bzw. tubulären Kalziumrückre-sorption. Diese Form des HP wird alsautosomal-dominante Hypokalzämie(ADH) bezeichnet und weist einigecharakteristische klinische und labor-chemische Merkmale auf, die in Tabelle5 zusammengefaßt sind. Kürzlich wur-de diese Erkrankung auch bei 2 Kin-dern mit sporadischem isoliertem HPbeschrieben [28]. An die ADH sollte ge-dacht werden, wenn Patienten mit HPgeringe Hypokalzämiesymptome, meß-bare Serum-PTH-Spiegel, eine relati-ve Hyperkalzurie und bei einer Nor-malisierung des Serumkalziumspiegelsdurch Vitamin D oder Vitamin-D-Me-tabolite mit Symptomen eines renalenDiabetes insipidus (Durst und Poly-urie) reagieren. Infolge der überschie-ßenden Hemmung der Kalziumrückre-sorption bei normalen Serumkalzium-spiegeln sind diese Patienten durcheine Nephrokalzinose und Nephroli-thiasis gefährdet, so daß eine Vitamin-D-Behandlung dieser Erkrankung nurzurückhaltend oder gar nicht durchge-führt werden sollte. Interessanterweisewurden in den letzten Jahren auchinaktivierende Mutationen des CaRbeschrieben, die zu einem Shift derKalzium-Response-Kurve nach rechts(Abb. 5), also einer Hemmung vonPTH-Sekretion und tubulärer Kalzium-rückresorption, erst bei erhöhtenSerumkalziumkonzentrationen führen.Diese als familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH) bezeichnete Stö-rung folgt einem autosomal-dominan-ten Erbgang [101, 103]. Im Gegensatz zuden anderen primären Hyperparathy-reoidismusformen liegen die Serum-PTH-Konzentrationen meist nicht odernur unwesentlich über der Norm, sindallerdings unter Berücksichtigung derHyperkalzämie relativ erhöht, da jabeim Gesunden eine Hyperkalzämiezur Supression der Nebenschilddrüsen-sekretion führt. Auffälligerweise beste-hen bei den meisten Patienten trotz derHyperkalzämie keine Symptome, wasz.T. darauf zurückzuführen ist, daßdie Urinkalziumausscheidung nicht er-höht, sondern erniedrigt oder normal

Das DiGeorge-Syndrom ist cha-rakterisiert durch die Kombinationvon Thymushypo- oder aplasie, Neben-schilddrüsenhypo- oder -aplasie, Miß-bildungen des Herzens, der großenGefäße (unterbrochener Aortenbogenbzw. hypoplastische Aorta, Truncusarteriosus communis u.a.) sowie Ge-sichtsmißbildungen (Hypertelorismus,breite Nasenwurzel, kurzes Philtrum,kleiner Mund, Mikrogenie, dysmorpheOhren, plumpe Nasenspitze mit hypo-plastischen Nasenflügeln). Es handeltsich also um Fehlbildungen von Orga-nen, deren Entwicklung in der 4. bis 7.Embryonalwoche in enger topogra-phischer Nachbarschaft stattfindet [11].Pathogenetisch werden eine Migra-tionsstörung oder eine verringerte An-zahl der Neuralleistenzellen mit einemdadurch verursachten Defekt der Anlageder 3. und 4. Schlundtasche und des4. Kiemenbogens verantwortlich ge-macht. Ätiologisch spielt eine Mikro-deletion des Chromosomensegments22q11.2 eine Rolle, die mit Hilfe derFluoreszenz-in-situ-Hybridisierung(FISH) bei 88% der Patienten nach-zuweisen ist. Neuerdings wird dasDiGeorge-Syndrom auch unter demübergeordneten Begriff CATCH 22 sub-sumiert [63], das andere Phänotypen,wie z.B. das velo-kardio-faziale Syn-drom (Shprintzen-Syndrom) bei glei-cher Deletion einbezieht und die Ab-kürzung für cardiac defects, abnormalfacies, thymus hypoplasia, cleft palateund hypocalcemia ist. 22 ist das Chro-mosom mit der Mikrodeletion. Überdie Hälfte der Patienten mit DiGeorge-Syndrom sind mental retardiert undetwa 2/3 fallen durch eine neonataleHypokalzämie, die oft transitorisch ist,auf. Neben der Mikrodeletion 22q11können auch andere Chromosomen-aberationen, wie Monosomie 10p [44,52, 64], 17p oder exogene Faktoren(mütterlicher Diabetes mellitus, Ein-nahme von Retinoiden oder Alkohol-abusus während der Schwangerschaft)zum DiGeorge-Phänotyp führen [63].

Mit anderen Symptomen kombinierter familiärer HP

Die AutoimmunpolyendokrinopathieTyp 1, die synonym auch mit APECED(Abkürzung für Autoimmunpolyendo-krinopathie-Candidiasis-ektodermale-Dystrophie) bezeichnet wird, tritt

ist. Es handelt sich um eine heterogeneStörung, d.h. jede Familie hat offenbarihre eigene Mutation [49, 97, 101, 103]. InAbb. 4 sind die bis 1996 nachgewiese-nen inaktivierenden Mutationen sche-matisch dargestellt. Es ist zu erkennen,daß sie ebenso wie die aktivierendenMutation [49, 97, 101, 103]. In Abb. 4 sinddie bis 1996 nachgewiesenen inaktivie-renden Mutationen schematisch darge-stellt. Es ist zu erkennen, daß sie eben-so wie die aktivierenden Mutationenbesonders im aminoterminalen undtransmembranen Anteil des CaR lokali-siert sind. Homozygote und bestimmteheterozygote inaktivierende Mutatio-nen des CaR können zum neonata-len schweren Hyperparathyreoidismus(NSHPT) mit z.T. lebensbedrohlichemVerlauf führen. Eine Erklärung hierfürkönnte darin bestehen, daß der CaRnicht nur die PTH-Sekretion, sondernauch die Proliferation der Nebenschild-drüsenzellen supprimiert und durchden Ausfall des CaR eine Hyperplasiealler Nebenschilddrüsen mit schwe-rem primärem Hyperparathyreoidis-mus auftritt. Im Gegensatz zu Patientenmit einer asymptomatischen FHH istbei den meisten Neugeborenen mitNSHPT eine Nebenschilddrüsenopera-tion indiziert.

In einigen Familien mit X-chromo-somal-rezessivem HP [98, 125] und aut-optisch nachgewiesener Nebenschild-drüsenaplasie oder -hypoplasie [126]wurde von Thakker et al. eine Muta-tion auf dem distalen Anteil des langenArms des X-Chromosoms (Xq26–27)nachgewiesen [121]. Offenbar beein-flußt die Mutation Faktoren, die für dieembryologische Entwicklung der Ne-benschilddrüsen von Bedeutung sind.

Mit anderen Symptomen kombinierter sporadischer HP

Bei den sporadisch auftretenden mi-tochondrialen EnzephalomyopathienKearns-Sayre-Syndrom (progressive,mit Ptose beginnende externe Oph-thalmophlegie, Pigmentdegenerationder Netzhaut, Reizleitungsstörungendes Herzens, Schwerhörigkeit, Klein-wuchs u.a.) sowie dem MELAS-Syn-drom (Myopathie, Enzephalopathie,Laktatazidose, stroke-like episodes)kann sich im Verlauf der Erkrankungein primärer HP manifestieren [56,128, 135].

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1271

meist familiär mit autosomal-rezes-sivem Erbgang, selten sporadisch auf.Sie manifestiert sich meist im frühenKindesalter durch hartnäckigen Soor-befall von Finger- und Zehennägelnsowie der Mundschleimhaut, dem nacheinigen Jahren oft ein HP und ein Mor-bus Addison folgen [5]. Später könnenweitere Störungen, wie Alopezie, Viti-ligo, Stearrhö, perniziöse Anämie,Gonadeninsuffizienz, chronische Hepa-titis, Hashimoto-Thyreoiditis, Diabetesmellitus und Nephropathie hinzutre-ten. Bei den meisten Patienten werden3–5 Erkrankungen, z.T. noch bis zum50. Lebensjahr manifest. Die oft nach-weisbaren zirkulierenden Antikörpergegen Bestandteile von Nebenschild-drüsen, Nebennieren und anderen Zel-len korrelieren nicht mit der klinischenSymptomatik und sind vermutlichnicht für die Destruktion der Organeverantwortlich.

Der genetische Defekt wurde kürz-lich auf dem kurzen Arm des Chro-mosoms 21 (21q22.3) lokalisiert [3], dasGenprodukt ist allerdings bisher un-bekannt. Bei Patienten mit idiopathi-schem HP, insbesondere bei vorange-hender Monoliasis, muß an APECEDgedacht werden und gezielt und mehr-fach im Abstand von einigen Jahren einMorbus Addison durch einen ACTH-Test erfaßt werden und bis ins späteErwachsenenalter auf andere Manife-stationen der Autoimmunkrankheit ge-achtet werden.

In den letzten Jahren wurde der HPals Komponente einzelner familiärerSyndrome beschrieben, bei denen sichmolekulargenetisch keine Defekte desPTH-Gens nachweisen ließen. DasVorkommen eines HP mit Innenohr-schwerhörigkeit und Nierendysplasiemit autosomal-dominantem Erbgangwurde von Bilous et al. [12], die Kombi-nation eines HP mit Niereninsuffizienzund normalem PTH-Gen [89] vonShaw et al. [115] beobachtet. Die Kombi-nation von HP, Innenohrschwerhörig-keit und Steroid-resistentem nephroti-schem Syndrom mit späterem Nieren-versagen wurde von Barakat et al. bei4 Brüdern einer Familie [8], die Kombi-nation mit angeborenem Lymphödem,Nephropathie, Mitralklappenprolapsund Brachytelephalangie bei 2 Brüdernvon Dahlberg et al. [25] beschrieben.

Seit 1990 wurde die Kombina-tion eines HP mit ausgeprägtem Klein-

einer Entwicklungsverzögerung. DieUrsache des HP ist unklar. Bei einemverstorbenen Patienten konnte keinNebenschilddrüsengewebe nachgewie-sen werden [14], was dafür spricht,daß es sich um einen embryonalen De-fekt der Nebenschilddrüsenentwick-lung handeln könnte. Bei einem an-deren Patienten fand sich ein Hin-weis auf eine Strukturanomalie desPTH [37]. Eine molekulargenetischeUntersuchung des PTH-Gens eines an-deren Patienten mit Kenney-Caffey-Syndrom ergab allerdings keine Auffäl-ligkeiten [10].

Weitere Syndrome, bei denen inEinzelfällen ein HP beschrieben wurde,sind das Hallermann-Streiff-Syndrom[20], das Dubowitz-Syndrom [70],das Russell-Silver-Syndrom [47] undder Mangel des trifunktionalen mito-chondrialen Enzyms [29] (Abb. 8).

Die Synthese eines falschen, biolo-gisch-inaktiven PTH-Moleküls (pseu-doidiopathischer Hypoparathyreoidis-mus) wurde bei 3 nicht blutsverwand-ten Patienten vermutet [23, 37, 88]. EineNachuntersuchung des ersten Patientenvon Nusynowitz u. Klein [88] ergaballerdings, daß es sich in Wirklichkeitum einen „einfachen“ idiopathischenHP handelt [4].

Differentialdiagnose des HP

Die Diagnose eines HP wird durchdie Konstellation von Hypokalzämie,Hyperphosphatämie, Ausschluß einerHypomagnesiämie und fehlendemNachweis einer Erhöhung des intaktenSerum-PTH gesichert (Abb. 8).

In der Regel ist das intakte PTH imSerum nicht meßbar (<10 pg/ml bzw.<1,1 pmol/l) und die Urinkalziumaus-scheidung erniedrigt.

Eine sorgfältige Suche nach assozi-ierten Auffälligkeiten (Nierensonogra-phie, Audiometrie, Echokardiographie,augenärztliche, röntgenologische u.a.Untersuchungen und natürlich einegründliche Familienanamnese und kli-nische Untersuchung) sind unbedingtnotwendig (Tabelle 6,Abb. 8), um einenisolierten HP von einem mit ande-ren Symptomen kombinierten sporadi-schen oder familiären HP abzugrenzen.Bei hypokalzämischen Patienten mitgeringer Symptomatik und meßbaremintaktem PTH und „normaler“ Urin-kalziumausscheidung sollte an eine

wuchs in mehreren Familien vorwie-gend aus dem mittleren Osten publi-ziert. Aufgrund einer Konsanguinitätder Eltern wird in den meisten Fällenein autosomal-rezessiver Erbgang an-genommen.

Richardson u. Kirk [104] beschrie-ben 8 Kinder aus 7 Familien mit prä-und postnatalem ausgeprägtem Klein-wuchs, Entwicklungsverzögerung, Ske-lettveränderungen (vorwiegend Ein-engung der Knochenmarkkanäle derRöhrenknochen) und Dysmorphie-zeichen (tiefgelegene Augen, eingesun-kene Nasenwurzel, langes Philtrum,dünne Oberlippe, Mikrognathie undgroße Ohrläppchen). Einige Kinderwiesen zusätzlich eine Hepatopathieund eine reduzierte Anzahl der T-Lym-phozyten auf.

Sanjad et al. [107] publizierten12 andere Kinder (6 Jungen und 6 Mäd-chen) aus 12 nicht miteinander ver-wandten Familien aus Saudi-Arabien,Hershkovitz et al. [51] 6 Kinder (3 Mäd-chen und 3 Jungen) aus 5 arabischenFamilien und Kalam u. Hafeez [60]1 Mädchen aus Saudi-Arabien, die mitAusnahme der Skelettveränderungenund des T-Lymphozyten-Mangels iden-tische Symptome wie die von Sanjad etal. mitgeteilten aufwiesen.

Marsden et al. [84] berichtetenüber ein 5 1/2jähriges Mädchen aus Sau-di-Arabien mit ähnlicher Symptomatikund zusätzlichem Wachstumshormon-mangel.

Bei keinem der genannten Kindermit Kleinwuchs und Dysmorphiezei-chen konnten Herzfehler oder Chromo-somenanomalien nachgewiesen wer-den.

Das Kenney-Caffey-Syndrom istcharakterisiert durch einen proportio-nierten Kleinwuchs mit vorgewölbterStirn und verzögertem Fontanellen-schluß, kleinen Händen und Füßen, hy-poplastischen Finger- und Zehennä-geln, Refraktionsanomalien der Augen(Myopie oder Hyperopie) und rönt-genologisch nachweisbarer Einengungder Markkanäle der Röhrenknochendurch Verminderung des Querdurch-messers der Diaphysen bei normalbreiter Kortikalis und in etwa 50%der Fälle einem HP [10]. Die Erkran-kung unterscheidet sich von der vonRichardson u. Kirk [104] beschriebenendurch eine Makrozephalie und die Re-fraktionsanomalien sowie das Fehlen

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1272

autosomal-dominante Hypokalzämie(ADH) gedacht werden (Tabelle 5).

In Tabelle 7 sind die Ergebnisse derUntersuchung von 48 von uns mitbe-treuten Patienten mit primärem HP zu-sammengefaßt. Man erkennt, daß dasDiGeorge-Syndrom, die APECED unddie Kombination eines HP mit Innen-ohrschwerhörigkeit häufig sind.

Auf die Therapie des HP wird imAnschluß an den Pseudohypopara-thyreoidismus eingegangen.

buluszelle mit Austritt in den Urin undRegurgitation ins Plasma. Dieser An-stieg ist bei Gesunden und Patientenmit HP normal und bleibt bei Patientenmit PHP Typ I aus [21, 68, 83]. Bei Patien-ten mit PHP Typ II [35] erfolgt nachPTH-Injektion zwar eine normale Stei-gerung der cAMP-Ausscheidung, diePhosphatexkretion ist dagegen, wiebeim klassischen PHP Typ I, gestört.Der PHP Typ Ia ist charakterisiertdurch die klinischen Zeichen einerAlbrightschen hereditären Osteodystro-phie (AHO) und eine Herabsetzung derAktivität und Konzentration der α-Ein-heit des stimulierenden G-Proteins (Gsα)auf etwa 50% des Normwerts in Zell-membranen von Erythrozyten, Throm-bozyten, Fibroblasten, transformiertenLymphoblasten und Nierenzellen [13,30, 32, 38, 74, 76, 92]. Ein großer Teil die-ser Patienten hat zusätzliche Endokrin-opathien, insbesondere eine primäreHypothyreose [73, 75, 82], einen primä-ren Hypogonadismus u.a. Störungen[71, 73, 131]. Die verminderte Wirksam-keit zahlreicher Peptidhormone, diewie PTH ihren biologischen Effekt über

Pseudohypoparathyreoidismus

Im Gegensatz zum HP sind die Hy-pokalzämie und Hyperphosphatämiebeim Pseudohypoparathyreoidismus(PHP) nicht auf einen PTH-Mangel,sondern eine PTH-Resistenz zurück-zuführen, die erstmals von Albright etal. [1] im Jahr 1942 beschrieben wurde.Normalerweise kommt es nach der In-jektion von PTH zu einem kräftigenAnstieg von cAMP in der Nierentu-

Abb. 8 b Differentialdiagno-stisches Vorgehen bei der Kon-stellation von Hypokalzämieund Hyperphosphatämie&/fig.c:

Tabelle 5

Autosomal-dominante Hypokalzämie (aktivierende Mutation des Ca-Rezeptors)

Klinik Geringe HypokalzämiesymptomeNormalisierung des Serum-Ca-Spiegels bewirkt– Durst und Polyurie– Nephrokalzinose/Nephrolithiasis

Labor Meßbarer Serum-PTH-SpiegelRelative Hyperkalzurie

Aet Heterozygote Mutation im Ca-R-Gen (Chromosom 3q) führt zu einer erhöhten Empfindlich-keit von Nebenschilddrüse und Niere gegenüber Ca

TH Zurückhaltung mit Vitamin-D-Therapie

ja

ja

ja

ja

ja

ja

ADH

HP

neinintaktes PTHim Serum ≠

intaktes PTHund Urin-Ca

normal

Serum-Mg ØØ

Serum CaØ,P≠

nein

nein

nein

nein PHP la

PHP lc

PHP lb

cAMP/Kreatininim Spontan-Urin ≠

● Sporadisch– transitorisch

(bei Neugeborenen)– permanent

● familiär– autosomal dominant– autosomal rezessiv– X-chromosomal

rezessiv

● CATCH 22● APECED● Innenohrschwerhörigkeit● Nephropathie● Kleinwuchs u. Dysmorphiezeichen● Keams-Sayre-Syndrom● MELAS-Syndrom● Kenney-Caffey-Syndrom● weitere Syndrome, bei denen in

Einzelfällen ein HP beschrieben wurde– Hollermann-Streiff-Syndrom– Dubowitz-Syndrom– Russell-Silver-Syndrom– Mangel des trifunktionalen

mitochondrialen Enzyms● Sekundär HP

postoperativ, Bestrahlung, Hämosiderose,

isolierterHP

andereAnfälligkeiten PHP II

nein

nein

AHO

PHP

Hypomagnesiämie

1. Exzessive Phosphat-Zufuhr (z.B. Einläufe)2. Exzessive endogene Phosphat-Freisetzung

bei erhöhtem Zelluntergang(Tumor-Behandlung u.a.)

3. Niereninsuffizienz (Serum-Kreat.)4. Calzipenische Rachitis (Röntgen, alkal.

Phosphatase u. Vit.-D-Metabolite im Serum)

Gsa-Protein in

Erythrozyten Ø

nein

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1273

hormonen, wie Gonadotropin (Pseu-dopubertas praecox), TSH (Hyper-thyreose) u.a.

Treten die Merkmale einer AHOohne faßbare Störungen des Kalzium-stoffwechsels auf, spricht man vomPseudopseudohypoparathyreoidismus(Pseudo-PHP). Dieser wurde erstmalsvon Albright et al. 1952 beschrieben [2]und geht ebenfalls mit inaktivierendenMutationen im GNAS1-Gen bzw. einerVerminderung der Aktivität bzw. Kon-zentration des Gsα-Proteins auf etwa50% der Norm einher [10, 71, 131].

Patienten mit PHP ohne AHO undG-Protein-Defekt werden als PHP-TypIb klassifiziert. Es ergaben sich zwarHinweise auf einen defekten PTH-PTHrP-Rezeptor [120], molekulargene-tische Untersuchungen schlossen aller-dings eine Mutation der kodierendenExons aus [108], so daß die Ursache dererniedrigten Rezeptoraktivität von Pa-tienten mit PHP Typ Ib in der gestörtenRegulation oder Expression des PTH-PTHrP-Rezeptors liegen dürfte [71]. Dadie Adenylatzyklase nicht nur durch sti-mulierende, sondern auch durch inhi-bierende G-Proteine gesteuert wird, lages nahe, die Rolle dieser Proteine in derÄtiopathogenese des PHP Typ Ib zu un-tersuchen. Downs et al. wiesen bei10 Patienten eine ungestörte Funktion,also keine gesteigerte Aktivität desinhibierenden G-Proteins (Giα) in Ery-throzyten nach [31].

Eine gestörte Rezeptorfunktion in-folge Blockierung durch einen humora-len Faktor (bioinaktives, den Rezeptorblockierendes PTH) wurde postuliert[79], dürfte jedoch keine Erklärung fürdie Kalziumstoffwechselstörung beimTyp Ib sein.

Von uns selbst wurde kürzlich erst-mals eine aktivierende Mutation desPTH-PTHrP-Rezeptor-Gens bei einerPatientin mit metaphysärer Chon-drodysplasie Typ Jansen nachgewie-sen [108a]. Durch die Punktmutationkommt es zum Aminosäureaustauschvon Histidin gegen Arginin in Position223 des Rezeptors in Niere und Skelettmit der Folge von Hyperkalzämie,Hyperkalzurie und einer schweren Stö-rung der enchondralen Ossifikationmit ausgeprägtem Minderwuchs.

Patienten mit PHP Typ I und AHOsowie weiteren Endokrinopathien, wieHypothyreose und Gonadotropiman-gel, mit normalem Gsα- oder Giα-Pro-

die Aktivierung der Adenylatzyklase er-zielen, deutet darauf hin, daß das Gsα-Protein nicht gewebespezifisch ist undder Defekt auch in den Zielorganenanderer Hormone vorliegt, deren Wir-kung auf die Adenylatzyklase durchdas gleiche, in der Konzentration her-abgesetzt G-Protein übertragen wird[71, 82, 131]. Von anderen Untersuchernwurde darüber hinaus auch ein Pro-laktinmangel bei Patienten mit PHPTyp Ia festgestellt [18], dessen Geneseunklar ist, da die Prolaktinsekretionunabhängig von der Adenylatzyklaseund G-Protein-Aktivität erfolgt. Seit1986 konnten bei einigen Patienten mitPHP Typ Ia inaktivierende Mutationendes auf dem Chromosom 20 lokalisier-ten Gens, das für Gsα kodiert (GNAS1-Gen), nachgewiesen werden [10, 81, 85,105, 122, 123]. In Abb. 9 sind die bis-her beschriebenen 16 Mutationen aufDNA- und Proteinebene dargestellt.

Nur 2 Mutationen fanden sich in mehrals 1 Familie.

Bei 2 nicht verwandten Jungen mitTestotoxikose (besondere Form einerPseudopubertas praecox) und PHPTyp Ia wurde eine identische Muta-tion im GNAS1-Gen nachgewiesen, diebei niedrigen Temperaturen (32°C) zueiner erhöhten Aktivität des Gsα-Pro-teins und damit zur vermehrten Test-osteronproduktion im Hoden (Test-otoxikose) und bei Körpertemperatur(37°C) zu einer vermehrten Gsα-Pro-tein-Degradation und damit zum PHPIa führt [53]. Interessanterweise wurdebei Patienten mit McCune-Albright-Syndrom in zahlreichen Geweben eineerhöhte Gsα-Protein-Aktivität als Folgesomatischer Genmutationen nach-gewiesen [112, 116, 117]. Dies erklärt diebei diesen Patienten beschriebene er-höhte Empfindlichkeit zahlreicher Ge-webe gegenüber verschiedenen Proteo-

Tabelle 6

Mit anderen Symptomen einhergehender primärer Hypopara-thyreoidismus im Kindesalter

Symptome Untersuchung

Nephropathie Nierensonographie Urin, Kreatinin-Clearance

Innenohrschwerhörigkeit Audiometrie

Monoliasis Klinisch

Morbus Addison ACTH-Test

Kardiovaskuläre Erkrankung Echokardiographie

Infektanfälligkeit/Immundefekt T-ZellenMolekulargenetische Untersuchung

Kleinwuchs, Dysmorphie Klinisch

Externe Ophthalmoplegie Augenärtzliche Untersuchung

Osteosklereose, Brachydaktylie Röntgen

Tabelle 7

In Lübeck von 1989–1995 untersuchte Patienten mit primärem Hypo-parathyreoidismus

n

Isolierter HP 26DiGeorge-Syndrom 10 (bei 3 Patienten transitorischer HP)Autoimmunpolyendo-krinopathie Typ I (APECED) 4Innenohrschwerhörigkeit 7Kearns-Sayre-Syndrom 1

Gesamt 48

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1274

tienten mit PHP können lebenslangoder in verschiedenen Lebensphasennormokalzämisch sein [7, 33]. Manspricht dann vom normokalzämischenPHP. Bei zahlreichen Patienten mitPHP, und zwar PHP Typ Ia, Typ Ic undPseudo-PHP, treten im Lauf des Le-bensalters die folgenden Zeichen derAHO auf: Kleinwuchs, rundes Gesicht,kurzer Hals, gedrungener Körperbau,bisweilen extremes Übergewicht, gei-stige Retardierung, Brachydaktylie undsubkutane Verkalkungen.

Ausmaß und Vorhandensein vonTeilsymptomen der AHO sind variabel,der Kleinwuchs manifestiert sich nichtselten erst im Adoleszentenalter [41, 43,127]. Die Brachydaktylie ist das Haupt-symptom der AHO. Charakteristisch istdie Kombination einer ein- oder beid-seitigen Brachymetakarpie, besondersder Mittelhandknochen IV, V und sel-tener I + III, mit Brachytelephalangie,insbesondere einer Verkürzung desDaumenendglieds. Häufig ist auch ei-ne Brachymetatarsie, insbesondere derMittelfußknochen III-V, die kombiniertmit oder statt einer Brachymetakarpieauftreten kann [43]. Die Verkürzungder Metacarpalia manifestiert sich erstnach dem 3. Lebensjahr, doch fallen diebetroffenen Skelettanteile bereits vor-her durch Verbreiterung und grobeTrabekelzeichnung auf.

Weitere Skelettveränderungen sindDeformierungen langer Röhrenkno-chen, besonders des Radius, Exostosenoder röntgenologische Zeichen einesHyperparathyreoidismus. Letzere Ver-änderungen kommen bei Patienten mitund ohne AHO vor und sind ein Hin-weis auf eine vorwiegend renale Endor-ganresistenz bei normalem Ansprechendes Skeletts auf das erhöhte Serum-PTH [87]. Hierfür wurde die Bezeich-nung Hypohyperparathyreoidismusoder Pseudohyperhypoparathyreoidis-mus verwendet [23, 24]. Eigene bioche-mische Untersuchungen des Knochen-stoffwechsels ergaben, daß auch röntge-nologisch unauffällige, unbehandeltePatienten mit PHP in Abhängigkeitvom Ausmaß des sekundären Hyper-parathyreoidismus einen gesteigertenKnochenumsatz aufweisen und in eini-gen Fällen der osteoklastäre Knochen-abbau den kompensatorisch gesteigerteosteoblastären Knochenaufbau über-treffen kann [69]. Vermutlich stellt dieSkelettbeteiligung der unbehandelten

tein werden als PHP Typ Ic klassifiziert[39, 57, 73]. Die Ursache des Defekts istbisher ungeklärt. Bei 1 Patienten mitPHP Typ Ic wurde eine gestörte Akti-vität der Adenylatzyklase nachgewie-sen [9].

Auch der Pathomechanismus, wel-cher der herabgesetzten intrazellularencAMP-Wirkung beim PHP Typ II zu-grundeliegt, ist ungeklärt. Nach eige-nen Untersuchungen kann eine derar-tige Störung auch durch Antikonvulsivavom Typ des Primidon oder Phenytoinhervorgerufen werden [66, 67]. In ei-nigen Fällen bestand ein Vitamin-D-Mangel [71].

Klinik des PHP

Hypokalzämie, AHO, assoziierte Endo-krinopathien und zusätzliche Skelett-veränderungen bestimmen die Sym-ptomatik des PHP.

Die Symptome der chronischenHypokalzämie, die meist erst im Altervon etwa 8 Jahren, selten vor dem3. Lebensjahr auftreten, entsprechenden beim HP beschriebenen Verände-rungen. Offenbar wird die angeboreneEndoganresistenz in den 1. Lebensjah-ren noch durch eine vermehrte PTH-Sekretion und normale 1,25(OH)2D3-Sekretion [34] kompensiert. Einige Pa-

Abb. 9 m Bisher beschriebene Mutationen im GNAS1-Gen (modifiziert nach Ringel et al. [105]. Im obe-ren Anteil der Abbildung ist das menschliche GNAS1-Gen, das mindestens 13 Exons und 12 Intronsenthält und deren Größe über 20 kb beträgt, dargestellt. 16 inaktivierende Mutationen, die zu einemVerlust der Funktion des Gsα-Proteins führen, wurden bisher in 23 Familien mit Albrightscher heredi-tärer-Osteodystrophie (AHO) nachgewiesen. Lediglich 2 Mutationen (Exon 7 und Exon 13) wurden inmehr als einer Familie beschrieben. Im unteren Teil der Abbildung sind die entsprechenden Mutatio-nen im Gsα-Protein markiert. Hervorgehoben ist die Mutation in Exon 13, die zu einem Gsα-Proteinführt, das bei niedrigen Temperaturen (32°C) zu einer erhöhten Aktivität des Gsα-Proteins und damitzur vermehrten Testosteronproduktion im Hoden (Testotoxikose) und bei Körpertemperatur (37°C)zu einer vermehrten Gsα-Protein-Degradation und damit zum PHP Ia führt. Oberhalb des Proteins istdie Mutation von Arginin in Position 201 in Histidin bzw. Cystein angegeben, die zu einer Überfunk-tion des Gsα-Proteins führt und Ursache des McCune-Albright-Syndroms ist [112]&/fig.c:

Gs aGene

Gs aProtein

* mutation in the McCune-Albright syndrome (MAS) withgain of function

AA 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

47 71 86 104 144 177 195 220 240 280 324 346 394

NH2 COOH

AÆG AÆG

1

5¢ 3¢

2 3 4 5 6 7 8 9 11 13

GÆA GÆC GÆA

GÆA

GÆT[2 families!]TÆGCÆTTÆC

4bp deletion

MAS*: Arg201 His

Cys

3bp deletion

1bp deletion1bp insertion

4bp deletion

[6 families!]

4bpdeletion

43bpdeletion

Leu99ÆÆ Pro Tyr

190ÆÆ Asp

Arg165ÆÆ Cys

Arg385ÆÆ His

PHP+Testotoxicosis

Ala366ÆÆ Ser DIIe

383

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1275

Patienten mit PHP ein Spektrum unter-schiedlicher Effekte dar, die vom Aus-maß der Skelettresistenz einerseits unddem Ausprägungsgrad des sekundärenHyperparathyreoidismus andererseitsabhängen. Während manche dieser Pa-tienten keine röntgenologisch erfaß-bare verminderte Knochendichte auf-weisen [15], können bei anderen Zei-chen von Demineralisation bis mas-siven Knochenveränderungen, wiebeim primären Hyperparathyreoidis-mus oder gar einer renalen Osteodys-trophie, auftreten [46, 61, 65].

Auch subkutane Verkalkungen, beidenen es sich um amorphe Kalzium-phosphatablagerungen oder echte ek-tope Knochenbildungen handelt, sindcharakteristisch für die AHO. Nichtselten treten sie schon im ersten Le-bensjahr vor Manifestation von Hypo-kalzämie und Hyperphosphatämie auf,können die Lokalisation wechseln, sindoft gelenknah und betreffen im Gegen-satz zur Myositis ossificans nie dieMuskulatur.

Die Ursache des z.T. extremenÜbergewichts bei Patienten mit PHP Iaoder Pseudo-PHP dürfte auf einem De-fekt der Adenylatzyklase in Fettzellenberuhen [59].

Die Häufigkeit der geistigen Retar-dierung wird bei Patienten mit PHPTyp I mit 50–75 angegeben. Ursächlichdürften die frühkindliche unbehan-delte Hypokalzämie und/oder Hypo-thyreose keine relevante Rolle spielen.Dagegen weist eine Untersuchung von25 Patienten mit PHP auf eine engeAssoziation zwischen Gsα-Defekt undgeistiger Retardierung hin [40], da von25 Patienten mit PHP 9 von 14 mit Typ Ia, jedoch keiner von 11 Patientenmit Typ Ib eine herabgesetzte intellek-tuelle Leistungsfähigkeit zeigten. BeiPatienten mit PHP Typ Ia sind Stö-rungen des Geruchs [50], Geschmacks[50] und Hörvermögens [62] bekannt,deren Genese kontrovers diskutiertwird [71].

Kürzlich wurden bei verschiede-nen Patienten mit AHO, normalemKalziumstoffwechsel und Gsα-Proteinkleine terminale Deletionen des langenArms von Chromosom 2 [del(2)q37.3]nachgewiesen [29, 100]. Möglicher-weise kodiert einer der defekten Gen-abschnitte Proteine, die für die Mor-phogenese des Skeletts und die psy-chomotorische Entwicklung von Be-

werden, um zwischen PHP I und PHP IIzu unterscheiden [68, 71, 83]. Da derzeitoffenbar weltweit kein geeignetes PTHfür diesen Test mehr zur Verfügungsteht, muß sich die Differenzierung aufdie Messung der Kreatinin-bezogenenUrin-cAMP-Ausscheidung im Spontan-urin beschränken. Beim PHP Typ IImit deutlichem sekundärem Hyper-parathyreoidismus ist die Ausschei-dung erhöht, beim PHP Typ I erniedrigtbis normal (Abb. 8). Die weitere Diffe-renzierung des PHP Typ I ist abhängigvom Ausschluß (PHP Ib) oder Nach-weis (PHP Ia oder Ic) einer AHO.

Eine weitere Differenzierung zwi-schen den letztgenannten PHP-Typensetzt die Messung des Gsα-Proteins inErythrozyten voraus, die jetzt in un-serem Labor möglich ist (Einsendungvon 5 ml ungekühltem heparinisier-tem Vollblut per Eilpost am Anfangeiner Woche nach telefonischer Rück-sprache).

Bei einer Herabsetzung der Aktivi-tät dieses Proteins handelt es sich umeinen PHP Typ Ia (oder einen Pseudo-PHP), andererseits um einen Typ Ic.

Die Messung des Gsα-Proteins hatauch eine Bedeutung für die Differen-zierung von Patienten mit AHO ohnegleichzeitig nachweisbare Kalzium-stoffwechselstörung: Beim Pseudo-PHPist das Gsα-Protein vermindert, bei derDeletion des langen Arms von Chromo-som 2 normal.

Tabelle 8 faßt die Differentialdia-gnose des PHP zusammen. Dabei istzu berücksichtigen, daß der PTH-Testz.Z. nicht durchgeführt werden kann(s. oben).

Bei Patienten mit PHP Typ Ia undTyp Ic muß nach weiteren Endokrino-pathien (Hypothyreose, Hypogonadis-mus) durch die Messung von T3, T4,TSH, Östradiol bzw. Testosteron sowieTSH,LH und FSH vor und nach Injektionvon TRH bzw. LHRH gesucht werden.

Therapie des HP und PHP

Sie gliedert sich in die Akut- und Dauer-therapie der Hypokalzämie und ggf. as-soziierter Störungen.

Die Akutbehandlung einer mitTetanie und zerebralen Anfällen ein-hergehenden Hypokalzämie erfolgtdurch die langsame i.v.-Injektionvon 1–2 ml 10%iger Kalziumglukonat-lösung/kg Körpergewicht (Tabelle 9).

deutung sind und ihre Wirkung überGsα-Proteine erzielen.

Vererbung des PHP

PHP Typ Ia und Pseudo-PHP werdenautosomal-dominant vererbt [71]. Bei-de Erkrankungen kommen innerhalbeiner Familie, jedoch nicht innerhalbderselben Generation vor. Mit Ausnah-me einer von uns selbst beschriebenenFamilie [111] spricht der Vererbungs-modus für das Vorliegen eines Imprin-ting: Die betroffenen Jungen und Mäd-chen einer Mutter mit PHP Typ Ia oderPseudo-PHP haben immer eine PHPTyp Ia, d.h. eine Kalziumstoffwechsel-störung in Verbindung mit AHO. Da-gegen weisen betroffene Kinder vonVätern mit PHP Typ Ia oder Pseudo-PHP keine Kalziumstoffwechselstörun-gen, sondern nur eine AHO auf, leidenalso nur an einem Pseudo-PHP [17, 130].Der Mechanismus dieses Imprintingsist bisher unklar. Eine einfache Erklä-rungsmöglichkeit bestünde darin, daßdie Gsα-Protein-Aktivität der betroffe-nen Kinder von Müttern mit PHP TypIa oder Pseudo-PHP in allen Körper-zellen herabgesetzt ist, während die be-troffenen Nachkommen von Vätern mitPHP Typ Ia oder Pseudo-PHP eine re-duzierte Gsα-Aktivität nur in einigenZellen (z.B. Erythrozyten), nicht jedochin der Niere aufweisen [130].

Die Vererbung der anderen PHP-Typen ist weniger klar: Typ Ib wird ver-mutlich ebenfalls autosomal-dominantvererbt, während für den PHP Typ Icaufgrund der bisher nur geringen Fall-zahl noch keine Aussagen gemacht wer-den können.Der PHP Typ II ist außeror-dentlich selten mit weniger als 20 doku-mentierten Fällen, er kommt nicht fami-liär vor und ist auch nicht mit AHO oderEndokrinopathien kombiniert [71].

Differentialdiagnose des PHP

Die Diagnose eines PHP wird durch dieKonstellation von Hypokalzämie, Hy-perphosphatämie, Erhöhung des intak-ten Serum-PTH und Ausschluß einerHypomagnesiämie, ekzessiver Zufuhroder endogener Freisetzung von Phosphat, Niereninsuffizienz oder einer kalzipenischen Rachitis gesichert (Abb. 8).

Zur weiteren Differentialdiagnosemüßte jetzt ein PTH-Test durchgeführt

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1276

aufnahme aus dem Darm durch Vit-amin D3 oder 1,25-Dihydroxyvitamin-D3[1,25(OH)2D3, Handelspräparat Ro-caltrol] bei ausreichender oraler Kalzi-umzufuhr mit der Nahrung oder inForm eines Kalziumpräparats (0,5–1g/Tag). Die Dosierung der Vitamin-D-Präparate ist individuell unterschied-lich und richtet sich nach den Laborpa-rametern Serumkalzium und Urinkal-zium. Die Richtdosen betragen für Vit-amin D3 etwa 2000 E entsprechend 50µg/kg Körpergewicht und Tag und fürRocaltrol etwa 50 ng/kg Körpergewichtund Tag.

Die Rocaltroltherapie ist physio-logischer, besser steuerbar, aber auchteurer als die herkömmliche Vitamin-D3-Behandlung. Letztere hat den gro-ßen Nachteil, daß die Normalisierungeiner Hyperkalzämie infolge Überdo-sierung nach absetzen von Vitamin D3

mehrere Wochen dauern kann, wäh-rend eine Rocaltrol-induzierte Hyper-kalzämie bereits wenige Tage nach Un-terbrechung der Behandlung abklingt.

Eine Einschränkung der Phosphat-zufuhr durch Phosphat-arme Kost odergar eine medikamentöse Hemmungder intestinalen Phosphatabsorption ist

Die Langzeitbehandlung der Hypo-kalzämie sollte die etwas unterschiedli-che Pathophysiologie des HP und PHPberücksichtigen. Sie besteht in beidenFällen in der Stimulation der Kalzium-

Tabelle 8

Einteilung des Pseudohypoparathyreoidismus (PHP),↓ erniedrigt; ↑ erhöht;n normal; AHO Albrightscher hereditäre Osteodystrophie; PcAMP Plasma-cAMP;UcAMP Urin-CAMP; ad autosomal-dominant

PHP-Typ Laborwerte im Serum Anstieg von AHO Gsα-Protein Vererbung(unbehandelt) PcAMP/

UcAMP imCa P PTH PTH-Test

Ia ↓ ↑ ↑ ↓ + ↓ ad

Ib ↓ ↑ ↑ ↓ – n ad

Ic ↓ ↑ ↑ ↓ + n ?

II ↓ ↑ ↑ n – n –

Normokalz- n n Meist ↑ ↓ Je nach ämischer PHP PHP-Typ

(s. oben)

Pseudo-PHP n n n n + ↓ ad

Deletion von

Chromosom 2q37 n n n n + n –

Tabelle 9

Therapie des Hypoparathyreoidis-mus (HP) und Pseudohypopara-thyreoidismus (PHP)

Akuttherapie 1–2 ml 10% Ca-Glukonat/kg i.v.

Dauertherapie 0,5–1 g Ca per os50 µg/kg Vitamin D3 oder50 ng/kg 1,25(OH)2D3 per os

ZielSerum-Ca ~ 2 mmol/l (8 mg/dl) bei HP

~ 2,5 mmol/l (10 mg/dl) bei PHP

Urin-Ca <0,1 mmol/kg (4 mg/kg)/24 h<0,7 mmol/mmol Cr (0,25 mg/mg)

Abb. 10 c Abhängigkeit der Kreatinin-bezogenen Kalziumausscheidung (UCa/Cr)im morgendlichen Nüchternurin von der gleichzeitig gemessenen Serum-

kalziumkonzentration bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus (HP, obererTeil) und Pseudohypoparathyreoidismus (PHP, unterer Teil). Dargestellt sind die

Werte von 21 unbehandelten Patienten mit HP (23 Untersuchungen) und 16 unbehandelten Patienten mit PHP (19 Untersuchungen) sowie von 8 Patien-ten mit HP (19 Untersuchungen) und 7 Patienten mit PHP (23 Untersuchungen)

während einer Behandlung mit Vitamin D3. Beachte die logarithmische Skala fürUCa/Cr. Der Normalbereich der Serumkalziumkonzentration und die obere

Grenze der Urinkalziumausscheidung sind markiert, Kruse et al. [69]&/fig.c:

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1277

unnötig, da sich der Serumphosphat-spiegel durch die Normokalzämieselbst normalisiert.

Bei Patienten mit HP soll derSerumkalziumspiegel wegen der Ten-denz zur Hyperkalzurie nur in den unte-ren Normbereich (2–2,25 mmol/l bzw.8–9 mg/dl) angehoben werden. In ei-nigen Fällen kann die Hyperkalzurietrotzdem so ausgeprägt sein, daß dieGefahr der schweren Nierenschädi-gung mit Nephrokalzinose und/oderNephrolithiasis droht. In diesen Fällensollte die Diagnose einer ADH (s. oben)erwogen werden und beim Vorliegendieser Anomalie evtl. sogar von einerBehandlung ganz Abstand genommenwerden. Bei den anderen HP-Typensollte bei einer stärkeren Hyperkalzurieeine zusätzliche Behandlung mit Hy-drochlorothiazid (1–2 mg/kg Körperge-wicht täglich in 2–3 Einzeldosen) inVerbindung mit natriumarmer und ka-liumreicher Kost erwogen werden, umdie renale Hyperkalzurie einzuschrän-ken. Bei fortbestehender Hyperkalzurietrotz niedrig-normaler Serumkalzium-spiegel ist bei Patienten mit sympto-matischer Hypokalzämie ein Behand-lungsversuch mit menschlichem PTHangezeigt, allerdings liegen diesbezüg-lich noch kaum klinische Erfahrungenvor [119, 132], darüber hinaus steht jaderzeit kein PTH zur Verfügung.

Bei Patienten mit PHP bestehtkeine Tendenz zur relativen Hyperkalz-urie: Wie in Abb. 10 dargestellt ist,liegen die Kalzium-Kreatinin-Quotien-ten auch unter Behandlung mit ei-nem Vitamin-D-Präparat im Norm-bereich, da die PTH-Wirkung auf dieKalziumrückresorption im distalenNierentubulus offenbar nicht aufgeho-ben ist.

Um den sich ungünstig auswir-kenden sekundären Hyperparathyreo-idismus möglichst zu supprimieren,soll der Serumkalziumspiegel in denoberen Normbereich (2,25–2,5 mmol/lbzw. 9–10 mg/dl) angehoben werden[67, 69].

Bei Patienten mit HP und PHPmuß in Abständen von mindestens3 Monaten auch die Urinkalziumaus-scheidung kontrolliert werden. Diesesollte <0,1 mmol bzw. 4 mg/kg Körper-gewicht im 24-h Urin oder <0,7 mmolKalzium/mmol Kreatinin bzw. 0,25 mgKalzium/mg Kreatinin im 24-h Urinoder Spontanurin liegen.

12. Bilous RW,Muty G,Parkinson DB,Thakker RV,

Coulthard MG,Burn J,Mathias D,Kendall-Taylor

P (1992) Autosomal dominant familialhypoparathyroidism, sensorineuraldeafness and renal dysplasia.N Engl J Med 327:1069–1074

13. Bourne HR, Kaslow HR, Brickman AS, Farfel Z

(1981) Fibroblast defect in pseudo-hypoparathyroidism, type I: reducedactivity of receptor-cyclase couplingprotein. J Clin Endocrinol Metab 53:634–640

14. Boynton JR, Pheasant TR, Johnson BL, Levin DB,

Streeten BW (1979) Ocular findings inKenny’s syndrome. Arch Ophthalmol

97:896–900

15. Breslau NA, Moses AM, Pak CYC (1983)

Evidence for bone remodeling but lack ofcalcium mobilization to parathyroidhormone in pseudohypoparathyroidism.J Clin Endocrinol Metab 57:638–644

16. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M,

Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J,

Herbert SC (1993) Cloning and characterisa-tion of an extracellular Ca2+-sensingreceptor from bovine parathyroid.Nature 366:575–580

17. Campbell R, Gosden CM, Bonthron DT (1994)

Parental origin of transcription fromthe human GNAS1 gene.J Med Genet 31:607–614

18. Carlson HE, Brickman AS, Bottazo GF (1977)

Prolactin deficiency in pseudohypopara-thyroidism. N Engl J Med 296:140–144

19. Carter A, Bardin C, Collins R, Simons C, Bray P,

Spiegel A (1987) Reduced expression ofmultiple forms of the alpha subunit ofthe stimulatory GTP-binding protein inpseudohypoparathyroidism typ Ia.Proc Natl Acad Sci USA 84:7266–7269

20. Chandra RK, Jolyekar S, Antonio Z (1978)

Deficiency of humoral immunity andhypoparathyroidism associated withHallerman-Streiff syndrome.J Pediatr 93:892–893

21. Chase LR, Melson GL, Aurbach GD (1969)

Pseudohypoparathyroidism: defectiveexcretion of 3’, 5’-AMP in response to para-thyroid hormone. J Clin Invest 48:1832–1844

22. Chattopadhyay N, Mithal A, Brown EM (1996)

The calcium-sensing receptor: a windowinto the physiology and pathophysiologyof mineral ion metabolism.Endocr Rev 17:289–307

23. Connors MH, Irias JJ, Golabi M (1977) Hypo-hypoparathyroidism: evidence for adefective parathyroid hormone.Pediatrics 60:343–348

24. Costello JM, Dent CE (1963) Hypo-hyper-parathyroidism. Arch Dis Child 38:397–407

25. Dahlberg PJ, Borer WZ, Newcomer KL,Yutuc WR

(1983) Autosomal or X-linked recessivesyndrome of congenital lymphedema,hypoparathyroidism, nephropathy, pro-lapsing mitral valve and brachytele-phalangy. Am J Med Genet 16:99–104

26. Davies SJ, Hughes HE (1993) Imprinting inAlbright’s hereditary osteodystrophy.J Med Genet 30:101–103

Während einer längerdauerndenImmobilisierung, z.B. postoperativ odernach Frakturen, muß die Vitamin-D-oder Rocaltrolbehandlung vorüberge-hend abgesetzt oder deutlich reduziertwerden, um einer sonst drohenden Hy-perkalzämie vorzubeugen.

Assoziierte Endokrinopathien, wieMorbus Addison beim HP oder Hypo-thyreose und Hypogonadismus beimPHP müssen substituiert werden.

Literatur1. Albright F, Burnett CH, Smith PH (1942)

Pseudohypoparathyroidism: an exampleof “Seabright-Bantam syndrome”.Endocrinology 30:922–932

2. Albright F, Forbes AP, Henneman PH (1952)

Pseudopseudohypoparathyroidism.Trans Assoc Am Physicians 65:337–350

3. Aaltonen J, Bjorses P, Sandkuijl L, Perheentupa

J, Peltonen L (1994) An autosomal locuscausing autoimmune disease: auto-immune polyglandular disease type 1assigned to chromosome 21.Nat Genet 8:83–87

4. Ahn TG, Antonarakis SE, Kronenberg HM,

Igarashi T, Levine MA (1986) Familialisolated hypoparathyroidism: a mole-cular genetic analysis of 8 families with23 affected persons. Medicine (Baltimore)

65:73–81

5. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J

(1990) Clinical variation of autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ecto-dermal dystrophy (APECED) in a series of68 patients. N Engl J Med 322:1829–1836

6. Arnold A, Horst SA, Gardella TJ, Baba H, Levine

MA, Kronenberg HM (1990) Mutation of thesignal peptide-encoding region of the pre-proparathyroid hormone gene in familialisolated hypoparathyroidism.J Clin Invest 86:1084–1087

7. Balachandar V, Pahuj J, Maddaiah VT, Collipp PJ

(1975) Pseudohypoparathyroidismwith normal serum calcium level.Am J Dis Child 129:1092–1095

8. Barakat AY, D’Albora JB, Martin MM; Jose PA

(1977) Familial nephrosis, nerve deafnessand hypoparathyroidism. J Pediatr

91:61–64

9. Barrett D, Breslau NA,Wax PB, Molinoff PB,

Downs Jr RW (1989) A new form of pseudo-hypoparathyroidism with abnormalcatalytic adenylate cyclase.Am J Physiol 257:E277–E283

10. Bosset JHD,Thakker RV (1995) Moleculargenetics of disorders of calcium homeo-stasis. Baillieres Clin Endocrinol Metab

9:581–608

11. Belohradsky BH (1985) Thymusaplasie und -hypoplasie mit Hypoparathyreoidismus,Herz- und Gefäßmißbildungen (DiGeorge-Syndrom). Ergeb Inn Med Kinderheilkd

54:35–105

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1278

27. Deuxchaisnes CN de, Fischer JA, Dambacher

MA, Devogelaer JP, Arber CE, Zanelli JM,

Parsons JA, Loveridge N, Bitensky L, Chayen J

(1981) Dissociation of parathyroidhormone bioactivity and immuno-reactivity in pseudohypoparathyroidismtype I. Clin Endocrinol Metab 53:1105–1109

28. DeLuca F, Mancilla EE,Winer KK, Cutler Jr GB,

Baron J (1996) Ca2+-sensing receptor muta-tions in sporadic hypoparathyroidism.Pediatr Res 39:87A

29. Dionisi-Vici C, Garavaglia B, Burlina AB, Bertini E,

Saponara J, Sabetta G,Taroni F (1996) Hypo-parathyroidism in mitochondrialtrifunctional protein deficiency.J Pediatr 129:159–162

30. Downs RW, Levine MA, Drezner NK, Burch WM,

Spiegel AM (1983) Deficient adenylatecyclase regulating proteins in renalmembranes form a patient with pseudo-hypoparathyroidism.

J Clin Invest 71:231–235

31. Downs RW, Sekura RD, Levine MA, Spiegel AM

(1985) The inhibitory adenylate cyclasecoupling protein in pseudohypopara-thyroidism. J Clin Endocrinol Metab

61:351–354

32. Drezner MK, Burch WM (1978) Alteredactivity of the nucleotide regulatory sitein the parathyroid hormone-sensitiveadenylate cyclase from the renal cortex ofa patient with peudohypoparathyroidism.J Clin Invest 62:1222–1227

33. Drezner MK, Haussler MR (1979) Normo-calcemic peudohypoparathyroidism.Am J Med 66:503–508

34. Drezner MK, Neelon FA, Haussler M, McPherson

HT, Lebovitz HE (1976) 1,25-Dihydroxychole-calciferol deficiency: the probable causeof hypocalcemia and metabolic bonedisease in pseudohypoparathyroidism.J Clin Endocrinol Metab 42:621–628

35. Drezner MK, Neelon FA, Lebovitz HE (1973)

Pseudohypoparathyroidism type II: a pos-sible defect in the reception of the cyclicAMP signal. N Engl J Med 280:1056–1060

36. Dunlay R, Hruska K (1990) PTH receptorcoupling to phospholipase C is an alter-nate pathway of signal transduction inbone and kidney. Am J Physiol

258:F223–F231

37. Fanconi S, Fischer JA,Wieland P, Atares M,

Fanconi A, Giedion A, Prader A (1986) Kennysyndrome: evidence for idiopathic hypo-parathyroidism in two patients and forabnormal parathyroid hormone in one.J Pediatr 109:469–475

38. Farfel Z, Abood ME, Brickman AS, Bourne HR

(1982) Deficient activity of receptor-cyclase coupling protein in transformedlymphoblasts of patients with pseudo-hypoparathyroidism, type I. J Clin

Endocrinol Metab 55:113–117

39. Farfel Z, Brothers VM, Brickman AS, Conte F,

Neer R, Bourne HR (1982) Pseudohypo-parathyroidism: inheritance of deficientreceptor-cyclase coupling activity.Proc Natl Acad Sci USA 78:3098–3102

54. Ikeda K, Sakurada T, Sasaki Y,Takasaka T, Fu-

rukawa Y (1988) Clinical investigation ofolfactory and auditory function in type Ipseudohypoparathyroidism: participationof adenylate cyclase system. J Laryngol

Otol 102:1111–1114

55. Ish-Shalom S, Rao LG, Levine MA, Fraser D, Kooh

SW, Josse RG, McBroom R,Wong M-M, Murray

TM (1996) Normal parathyroid hormoneresponsiveness of bone-derived cellsfrom a patient with pseudohypopara-thyroidism. J Bone Miner Res 11:8–14

56. Isotani H, Fukumoto Y, Kawamura H, Furukawa

K, Oshawa N, Goto Y, Nishino I, Nonaka I (1996)

Hypoparathyroidism and insulin-depen-dent diabetes mellitus in a patient withKearns-Sayre-syndrome harbouring amitochondrial DNA deletion.Clin Endocrinol 46:637–641

57. Izraeli S, Metzker A, Horev G, Karmi D, Merlob P,

Farfel Z (1992) Albright hereditary osteo-dystrophy with hypothyroidism, normo-calcemia, and normal Gs protein activity.Am J Med 43:764–767

58. Jüppner H, Abou-Samra AB, Freeman M,

Kong XF, Schipani E, Richards J, Kolakowski Jr LF,

Hock J, Potts Jr JT, Kronenberg HM, Segre GV

(1991) A G protein-liked receptor for para-thyroid hormone and parathyroidhormone-related peptide.Science 254:1024–1026

59. Kaartinen JM, Käär M-L, Ohisalo JJ (1994)

Defective stimulation of adipocyte adeny-late cyclase, blunted lipolysis, and obesityin pseudohypoparathyroidism 1a.Pediatr Res 35:594–597

60. Kalam MA, Hafeez W (1992) Congenitalhypoparathyroidism, seizure, extremegrowth failure with developmental delayand dysmorphic features – another case ofthis new syndrome. Clin Genet 42:110–113

61. Kidd GS, Schaaf M, Adler RA, Lassman MN,

Wray HL (1980) Skeletal responsiveness inpseudohypoparathyroidism. A spectrumof clinical disease. Am J Med 68:772–781

62. Koch T, Lehnhardt E, Bottinger H, Pfeuffer T,

Palm D, Fischer B, Radeke H, Hesch RD (1990)

Sensorineural hearing loss owing to defi-cient G proteins in patients with pseudo-hypoparathyroidism: results of a multi-centre study. Eur J Clin Invest 20:416–421

63. König R (1997) CATCH 22. Kinderarzt 28:43–48

64. König R, Kessel E, Schönberger W (1985)

Partial monosomy 10p syndrome.Ann Genet 28:173–176

65. Kolb FO, Steinbach HL (1962) Pseudo-hypoparathyroidism with secondaryhypoparathyroidism and osteitis fibrosa.J Clin Endocrinol Metab 22:59–64

66. Kruse K (1995) Disorders of calcium andbone metabolism. In: Brook CGD (ed) Clini-cal paediatric endocrinology, 3rd edn.

Blackwell, Oxford London, pp 735–778

67. Kruse K (1988) Hypoparathyroidismus undPseudohypoparathyreoidismus. NeueAspekte in der Pathogenese, Diagnoseund Therapie. Monatsschr Kinderheilkd

136:652–666

40. Farfel Z, Friedman E (1986) Mental deficiencyin pseudohypoparathyroidism type I isassociated with Ns-protein deficiency.Ann Intern Med 105:197–199

41. Faull CM,Welbury RR, Paul B, Kendall Taylor P

(1991) Pseudohypoparathyroidism: itsphenotypic variability and associated dis-orders in a large family. QJM 78:251–264

42. Finegold DN, Armitage MM, Galiani M, Matise

TC, Pandian MR, Perry YM, Deka R, Ferrell RE

(1994) Preliminary localization of a genefor autosomal dominant hypopara-thyroidism to chromosome 3q13.Pediatr Res 36:414–417

43. Fitch N (1982) Albright’s hereditaryosteodystrophy: a review. Am J Med Genet

11:11–29

44. Greenberg F,Valdes C, Rosenblatt HM, Kirkland

JL, Ledbetter DH (1986) Hypoparathyroidismand T cell immune defect in a patientwith 10 p deletion syndrome. J Pediatr

109:489–492

45. Habener JF, Rosenblatt M, Potts JT Jr (1984)

Parathyroid hormone: biochemicalaspects of biosynthesis, secretion, actionand metabolism. Physiol Rev 64:985–1053

46. Hall FM, Segall-Blank M, Genant HK, Kolb FO,

Hawes LE (1981) Pseudohypopara-thyroidism presenting as renal osteo-dystrophy. Skeletal Radiol 6:43–46

47. Hansen KK, Latson LA, Buehler BA (1987)

Silver-Russell syndrome with unusualfindings. Pediatrics 79:125–128

48. Hanukoglu T, Chalew S, Kowarski A (1988)

Late-onset hypocalcemia, rickets andhypoparathyroidism in an infant of amother with hypoparathyroidism.J Pediatr 112:751–754

49. Heath III H, Odelberg S, Jackson CE,Teh BT,

Hayward N, Larsson C, Buist NRM, Krapcho KJ,

Hung BC, Capuano JV, Garett JE, Leppert MF

(1996) Clustered inactivating mutationsand benign polymorphisms of the calciumreceptor gene in familial bening hypo-calciuric hypercalcemia suggest receptorfunctional domains. J Clin Endocrinol Metab

81:1312–1317

50. Henkin RI (1968) Impairment of olfactionand of the tastes of sour and bitterin pseudohypoparathyroidism. J Clin

Endocrinol Metab 28:624–628

51. Hershkovitz E, Shalitin S, Levy J, Leiberman E,

Weinshtock A,Varsano I, Gorodischer R (1995)

The new syndrome of congenital hypo-parathyroidism associated with dys-morphism growth retardation, anddevelopmental delay – a report of sixpatients. Isr J Med Sci 31:293–297

52. Herve J,Warnet JF, Jeaneau-Bellego E, Portnoi

MF,Taillemitte JL, Herve F (1984) Monosomiepartielle du bras court d’un chromosome10, associee a un syndrome de Rieger ata un deficit immunitaire partiel, type DiGeorge. Ann Pediatr 31:77–80

53. IIri T, Herzmark P, Nakamoto JM,Van Dop C,

Bourne HR (1994) Rapid GDP release fromGsα in patients with gain and loss of func-tion. Nature 371:164–168

Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97 | 1279

68. Kruse K, Kracht U (1987) A simplified dia-gnostic test in hypoparathyroidism andpseudohypoparathyroidism type I withsynthetic 1-38 fragment of human para-thyroid hormone. Eur J Pediatr 146:373–377

69. Kruse K, Kracht U,Wohlfahrt K, Kruse U (1989)

Biochemical markers of bone turnover,intact serum parathyroid hormone andrenal calcium excretion in patients withpseudohypoparathyroidism and hypo-parathyroidism before and during vitaminD treatment. Eur J Pediatr 148:535–539

70. Lermon-Sagie T, Merlob P, Shuper A, Kauli R,

Kozakaro Z, Grunebaum M, Mimouni M (1990)

New findings in a patient with Dubowitzsyndrome: velopharyngeal insufficiencyand hypoparathyroidism.Med Genet 37:241–243

71. Levine MA (1996) Pseudohypopara-thyroidism. In:Bilezikian JP,Raisz LG,Rodan GH

(eds) Principles of bone biology. Academic

Press,San Diego,pp 853–876

72. Levine MA, Ahn TG, Klupt SF, Kaufman KD,

Smallwood PM, Bourne HR, Sullivan KA,

Van Dop C (1988) Genetic deficiency of thealpha subunit of the guanine nucleotide-binding protein Gs as the molecular basisfor Albright hereditary osteodystrophy.Proc Natl Acad Sci USA 85:617–621

73. Levine MA, Downs JR RW, Moses AM, Lasker SJ,

Rizzoli RE, Aurbach GD, Spiegel AM (1983)

Resistance to multiple hormones in pa-tients with pseudohypoparathyroidism.Association with deficient activity ofguanine nucleotide regulatory protein.Am J Med 74:545–556

74. Levine MA,Eil C,Downs Jr RW,Spiegel AM

(1983) Deficient guanine nucleotide regula-tory unit activity in cultured fibroblastmembranes from patients with pseudo-hypoparathyroidism type I. A cause of im-paired synthesis of 3’,5’-cyclic AMP by intactand broken cells. J Clin Invest 72:316–324

75. Levine MA, Jap TS, Hung W (1985) Infantilehypothyroidism in two sibs: an unusualpresentation of pseudohypoparathyroi-dism type Ia. J Pediatr 107:919–922

76. Levine MA, Jap TS, Mauseth RS, Downs Jr RW,

Spiegel AM (1986) Activity of the stimula-tory guanine nucleotide-binding protein isreduced in erythrocytes from patients withpseudohypoparathyroidism and pseudo-pseudohypoparathyroidism: biochemical,endocrine, and genetic analysis of Alb-right’s hereditary osteodystrophy in sixkindreds. J Clin Endocrinol Metab 62:497–502

77. Levine MA,Modi WS,O’Brien SJ (1991) Map-ping of the gene encoding the alpha sub-unit of the stimulatory G protein ofadenylyl cyclase (GNAS1) to 20q13.2–q13.3in human by in situ hybridization.Genomics 11:478–479

78. Lin CK, Hakakha MJ, Nakamoto JM, Englund AT,

Brickman AS, Scott ML,Van Dop C (1992)

Prevalence of three mutations in the Gsalpha gene among 24 families withpseudohypoparathyroidism type Ia.Biochem Biophys Res Commun 189:343–349

91. Patten JL, Johns DR,Valle D, Eil C, Gruppuso PA,

Steele G, Smallwood PM, Levine MA (1990)

Mutation in the gene encoding the stimu-latory G protein of adenylate cyclase inAlbright’s hereditary osteodystrophy.N Engl J Med 322:1412–1419

92. Patten JL, Levine MA (1990) Immunochemi-cal analysis of the α-subunit of the stimu-latory G-protein of adenylyl cyclase inpatients with Albright’s hereditary osteo-dystrophy. J Clin Endocrinol Metab

71:1208–1214

93. Pausova Z, Bourdon J, Clayton D, Mattei M-G,

Seldin MF, Janicic N, Rivière M, Szpirer J, Levan

G, Szpirer C, Goltzman D, Hendy GN (1994)

Cloning of a parathyroid hormone/para-thyroid hormone-related peptide receptor(PTHR) cDNA from a rat osteosarcoma(UMR 106) cell line: chromosomal assign-ment of the gene in the human, mouse,and rat genomes. Genomics 20:20–26

94. Pearce SHS, Bai M, Quinn SJ, Kifor O, Brown E,

Thakker RV (1996) Functional characteriza-tion of calcium-sensing mutations expres-sed in human embryonic kidney cells.J Clin Invest 98:1860–1866

95. Pearce SHS, Coulthard M, Kendall-Taylor P,

Thakker RV (1995) Autosomal dominanthypocalcaemia associated with a muta-tion in the calcium-sensing receptor.J Bone Miner Res 10:176

96. Pearce SHS,Williamson C, Kifor O, Bai M, Coult-

hard MG, Davies M, Lewis-Barned N, McCredie

D, Powell H, Kendall-Taylor P, Brown EM,

Thakker RV (1996) A familial syndrome ofhypocalcemia with hypercalciuria due tomutations in the calcium-sensing recep-tor. N Eng J Med 335:1115–1122

97. Pearce SHS,Trump D,Wooding C, Besser GM,

Chew SL, Grant DB, Heath DA, Hughes IA,

Paterson CR,Whyte MP,Thakker RV (1995)

Calcium-sensing receptor mutations infamilial benign hypercalcaemia and neo-natal hyperparathyroidism. J Clin Invest

96:2683–2692

98. Peden VH (1960) True idiopathic hypo-parathyroidism as a sex-linked recessivetrait. Am J Hum Genet 12:323–337

99. Perry YM, Finegold DN, Armitage MM, Ferrell RE

(1994) A missense mutation in the Ca-sensing receptor gene causes familialautosomal dominant hypopara-thyroidism. Am J Hum Genet 55:A79

100. Phelan MC, Rogers RC, Clarkson KB, Bowyer FP,

Levine MA, Estabrooks LL, Severson MC, Dobyns

WB (1995) Albright hereditary osteody-strophy and del(2)(q37.3) in four unrelatedindividuals. Am J Med Genet 58:1–7

101. Pollak MR, Brown EM, Chou YH, Herbert SC,

Marx SJ, Steinmann B, Levi T, Seidman CE,

Seidman JG (1993) Mutations in the humanCa(2+)sensing receptor gene causefamilial hypocalciuric hypercalcemia andneonatal severe hyperparathyroidism.Cell 75:1297–1303

79. Loveridge N, Fischer JA, Nagant de Deuxc-

haisnes C, Dambacher MA,Tschopp F,Werder E,

Devogelaer JP, De Meyer R, Bitensky L, Chayen J

(1982) Inhibition of cytochemical bio-activity of parathyroid hormone byplasma in pseudohypoparathyroidismtype I. J Clin Endocrinol Metab 54:1274–1275

80. Løvlie R, Eiken HG, Sørheim JJ, Boman H (1996)

The Ca2+-sensing receptor gene (PCAR1)mutation T151M in isolated autosomaldominant hypoparathyroidism.Hum Genet 98:129–133

81. Luttikhuis ME,Wilson LC, Leonard JV,Trembath

RC (1994) Characterization of a de novo 43-bp deletion of the Gs alpha gene(GNAS1) in Albright hereditary osteo-dystrophy. Genomics 21:455–457

82. Mallet E, Carayon P, Amr S, Brunelle P, Duca-

stelle T, Basuyau JP, Menibus CH de (1982)

Coupling defect of thyrotropin receptorand adenylate cyclase in a pseudohypo-parathyroid patient. J Clin Endocrinol Metab

54:1028–1032

83. Mallette LE, Kirkland JL, Gagel RF, Law Jr WM,

Heath H III (1988) Synthetic humanparathyroid hormone-(1-34) for thestudy of pseudohypoparathyroidism.J Clin Endocrinol Metab 67:964–972

84. Marsden D, Nykan WL, Sakati NO (1994) Syn-drome of hypoparathyroidism, growthhormone deficiency, and multiple minoranomalies. Am J Med Genet 52:334–338

85. Miric A,Vechio JD, Levine MA (1993) Hetero-geneous mutations in the gene encodingthe alpha subunit of the stimulatoryG protein of adenylyl cyclase in Albrighthereditary osteodystrophy. J Clin Endo-

crinol Metab 76:1560–1568

86. Moseley JM, Martin TJ (1996) Parathyroidhormone – related protein, physiologicalactions. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA

(eds) Principles of bone biology. Academic

Press, San Diego, pp 363–376

87. Murray TM, Rao LG,Wong MM;Waddell JP,

McBroom R,Tam CS, Rosen F, Levine MA (1993)

Pseudohypoparathyroidism with osteitisfibrosa cystica: direct demonstration ofskeletal responsiveness to parathyroidhormone in cells cultured from bone.J Bone Miner Res 8:83–91

88. Nusynowitz ML, Klein MH (1973) Pseudo-idiopathic hypoparathyroidism withineffective parathyroid hormone.Am J Med 55:677–689

89. Parkinson DB, Shaw NJ, Himsworth RL,Thakker

RV (1993) Parathyroid hormone geneanalysis in autosomal hypopara-thyroidism using an intragenic tetra-nucleotide (AAAT)n polymorphism.Hum Genet 91:281–284

90. Parkinson DB,Thakker RV (1992) A donorsplice site mutation in the parathyroidhormone gene is associated with au-tosomal recessive hypoparathyroidism.Nat Genet 1:149–152

| Monatsschrift Kinderheilkunde 12·97

Übersicht

1280

102. Pollak MR, Brown EM, Estep HL, McLaine PN, Ki-

for O, Park J, Hebert SC, Seidman CE, Seidman

JG (1994) Autosomal dominant hypo-calcaemia caused by a Ca2+-sensingreceptor mutation. Nat Genet 8:303–307

103. Pollak MR, Seidman CE, Brown EM (1996)

Three inherited disorders of calciumsensing. Medicine (Baltimore) 75:115–123

104. Richardson RJ, Kirk JMW (1990) Short stature, mental retardation, and hypo-parathyroidism: a new syndrome.Arch Dis Child 65:1113–1117

105. Ringel MD, Schwindinger WF, Levine MA (1996)

Clinical implications of genetic defects inG proteins. The molecular basis ofMcCune-Albright syndrome and Albrighthereditary osteodystrophy. Medicine

(Baltimore) 75:171–184

106. Rude RK, Oldham SB, Signer FR (1976) Func-tional hypoparathyroidism and para-thyroid hormone end-organ resistance inhuman magnesium deficiency.Clin Endocrinol 5:209−224

107. Sanjad SA, Sakati NA, Abu-Osba YK, Kaddoura

R, Milner RDG (1991) A new syndrome ofcongenital hypoparathyroidism, severegrowth failure, and dysmorphic features.Arch Dis Child 66:193–196

108. Schipani E,Weinstein LS, Bergwitz C, Iida-Klein

A, Kong XF, Stuhrmann M, Kruse K,Whyte MP,

Murray T, Schmidtke J,Van Dop C, Brickman AS,

Crawford JD, Potts Jr JT, Kronenberg HM, Abou-

Samra AB, Segre GV, Jüppner H (1995) Pseudo-hypoparathyroidism type Ib is not causedby mutations in the coding exons of thehuman parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor gene. J Clin Endo-

crinol Metab 80:1611–1621

108a. Schipani E, Kruse K, Jüppner H (1995) Aconstitutively active mutant PTH-PTHrPreceptor in Jansen-type metaphysealchondrodysplasia. Science 268:98–100

109. Schmidtke J, Kruse K, Pape B, Sippell G (1986)

Exclusion of close linkage between theparathyroid hormone gene and a mutantgene locus causing idiopathic hypo-parathyroidism. J Med Genet 23:217–219

110. Schuster V, Eschenhagen T, Kruse K, Gierschik P,

Kreth HW (1993) Endocrine and molecularbiological studies in a German family withAlbright hereditary osteodystrophy.Eur J Pediatr 152:185–189

111. Schuster v, Kress W, Kruse K (1994) Paternaland maternal transmission of pseudo-hypoparathyroidism type Ia in a familywith Albright hereditary osteodystrophy:no evidence of genomic imprinting(letter). J Med Genet 31:84

112. Schwindinger WF, Francomano CA, Levine MA

(1992) Identification of a mutation in thegene encoding the alpha subunit of thestimulatory G protein of adenylyl cyclasein McCune-Albright syndrome. Proc Natl

Acad Sci USA 89:5152–5156

124. Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ,

Friedman E, Spiegel AM (1991) Activatingmutations of the stimulatory G protein inthe McCune-Albright syndrome.N Engl J Med 325:1688–1695

125. Whyte MP,Weldon VV (1981) Idiopathichypoparathyroidism presenting withseizures during infancy: X-linked recessiveinheritance in a large Missouri kindred.J Pediatr 99:608–611

126. Whyte MP, Kim GS, Kosanovich M (1986)

Absence of parathyroid tissue in sex-linked recessive hypoparathyroidism.J Pediatr 109:915

127. Wijn EM de, Steendijk R (1982) Growth andmaturation in pseudohypoparathyroi-dism, a longitudinal study in patients.Acta Endocrinol 101:223–226

128. Willichowski E, Grüters A, Kruse K, Rating D,

Beetz R, Korenke GC, Ernst BP, Christen H-J,

Hanefeld F (1997) Hypoparathyroidism anddeafness associated with large scale re-arrangements of the mitochondrial DNA:a clinical and moleculargenetic study offour children with Kearns-Sayre syn-drome. Pediatr Res 41:193–200

129. Wilson LC. Leverton K, Oude Luttikhuis ME, Oley

CA, Flint J,Wolstenholme J, Duckett DP, Barrow

MA, Leonard JV, Read AP,Trembath RC (1995)

Brachydactyly and mental retardation: anAlbright hereditary osteodystrophy-likesyndrome localized to 2q37. Am J Hum

Genet 56:400–407

130. Wilson LC, Oude Luttikhuis ME, Clayton PT,

Fraser WD,Trembath RC (1994) Parentalorigin of Gs alpha gene mutations inAlbright’s hereditary osteodystrophy.J Med Genet 31:835–839

131. Wilson LC,Trembath RC (1994) Albright’shereditary osteodystrophy (review).J Med Genet 31:779–784

132. Winer KK,Yanovski JA, Cutler Jr GB (1996)

Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treat-ment of hypoparathyroidism. Results of ashort-term randomized crossover trail.JAMA 276:631–636

133. Winter WE, Silverstein JH, Maclaren NK, Riley

WJ, Chiaro JJ (1983) Autosomal dominanthypoparathyroidism with variable, age-dependent severity. J Pediatr 103:387–390

134. Ziegler R, Deutsche U, Raue F (1984) Calci-tonin in human pathophysiology.Horm Res 20:65–73

135. Zupanc ML, Moraes CT, Shankse S, Langman CB,

Ciafaloni E, DiMauro S (1991) Deletion ofmitochondrial DNA in patients with com-bined features of Kearns-Sayre and MELASsyndromes. Ann Neurol 29:680–683

113. Schwindinger WF, Miric A, Zimmerman D,

Levine MA (1994) A novel Gsα mutant in apatient with Albright hereditary osteo-dystrophy uncouples cell surface recep-tors form adenylyl cyclase. J Biol Chem

169:25387–25391

114. Segre GV (1996) Receptors for parathyroidhormone and parathyroid hormone-related protein. In: Bilezikian JP, Raisz LG,

Rodan GA (eds) Principles of bone biology.Academic Press, San Diego, pp 377–403

115. Shaw NJ, Haigh D, Lealmann GT, Karbani G,

Brocklebank JT, Dillon MJ (1991) Autosomalrecessive hypoparathyroidism with renalinsufficiency and development delay.Arch Dis Child 66:1191–1194

116. Shenker A,Weinstein LS, Moran A, Pescovitz

OH, Charest NJ, Boney CM,Van Wyk JJ, Merino

MJ, Feuillan PP, Spiegel AM (1993) Severeendocrine and nonendocrine manifesta-tions of the McCune-Albright syndromeassociated with activating mutations ofstimulatory G protein Gs. J Pediatr

123:509–518

117. Shenker A,Weinstein LS, Sweet DE, Spiegel AM

(1994) An activating Gsα mutation ispresent in fibrous dysplasia of bone inMcCune-Albright syndrome. J Clin Endo-

crinol Metab 79:750–755

118. Shima M, Nose O, Shimizu K, Seino Y,Yabuuchi

E, Saito T (1988) Multiple associated endo-crine abnormalities in a patient withpseudohypoparathyroidism type 1a.Eur J Pediatr 147:536–538

119. Stögmann W, Bohrn E,Woloszczuk W (1990)

Erste Erfahrungen in der Substitutionsbe-handlung des Hypoparathyreoidismus mitsynthetischem humanen Parathormon.Monatsschr Kinderheilkd 138:141–146

120. Suarez F, Lebrun JJ, Lecossier D, Escoubet B,

Coureau C, Silve C (1995) Expression andmodulation of the parathyroid hormone(PTH)/PTH-related peptide receptor mess-enger ribonucleic acid in skin fibroblastsfrom patients with type Ib pseudo-hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol

Metab 80:965–970

121. Thakker RV, Davies KE,Whyte MP,Wooding C,

O’Riordan JLH (1990) Mapping the genecausing X-linked recessive idiopathichypoparathyroidism to Xq26-Xq27 bylinkage studies. J Clin Invest 86:40–45

122. Weinstein LS,Gejman PV,Friedman E,Kadowaki

T,Collins RM,Gershon ES,Spiegel AM (1990)

Mutations of the Gs alpha-subunit gene inAlbright hereditary osteodystrophy detect-ed by denaturing gradient gel electropho-resis. Proc Natl Acad Sci USA 87:8287–8290

123. Weinstein LS, Gejman PV, Mazancourt P de,

American N, Spiegel AM (1992) A hetero-zygous 4-bp deletion mutation in the Gsαgene (GNAS1) in a patient with Albrighthereditary osteodystrophy.Genomics 13:1319–1321