Otyłość wieku rozwojowego, Otyłość wieku rozwojowego,

zespół metabolicznyzespół metaboliczny

Beata PyrżakKatedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Otyłość - światowa epidemiaOtyłość - światowa epidemia

Slide 12 is “The Global Epidemic” 3D

projections graph which is too big to

store with this file: apologies. It is on

the disk as: project.wmf and can be

inserted as a picture on a slide. It can

also be accessed through our Web Site

and copied from there.

http:/www.rri.sari.ac.uk/iotf

IOTF/CDC 2006

Dynamika procesuDynamika procesu

Chiny wzrost o 8%/rok

(Raport BBC)

„Obecnie otyłe dzieci mogą być pierwszą generacją, której

oczekiwana długość życia będzie krótsza niż ich rodziców”

Richard Carmona MD, US Surgeon General

DefinicjaDefinicja

OtyłośćOtyłość jest stanem wynikającym

z zaburzenia homeostazy energii – energią dostarczaną z pożywieniem a wydatkowaną,

w miarę nasilania się tego procesu prowadząc do zwiększania się ilości tkanki tłuszczowej w organizmie oraz w miarę upływu czasu prowadząc do rozwoju zespołu metabolicznego.

KIELCE D: N-4,5%; O-0,1% Ch: N-3,2%; O-

4,8%

KATOWICE D: N-9,2%; O-3,4% Ch: N-

8,6%; O-2,5% KRAKÓW D: N-5,2%; O-1,8% Ch: N-7,6%; O-

3,3%

RZESZÓW D: N-6,9%; O-0,8% Ch: N-

3,9%; O-3,9%

WARSZAWA D: N-11,2%; O-

2,9% Ch: N-11,1%; O-4,4%

BIAŁYSTOK D: N-14,6%; O-

2,1% Ch: N-7,5%; O-2,5%

POZNAŃ D: N-8,9%; O-3,2%

Ch: N-5%; O-2,1%

SZCZECIN D: N-6,5%; O-

9,8% Ch: N-3%; O-0,1%

E. Małecka-Tendera i wsp. 2002

Otyłość i nadwaga u polskiej młodzieży Otyłość i nadwaga u polskiej młodzieży w wieku 13-15 lat (1995 vs. 2005)w wieku 13-15 lat (1995 vs. 2005)

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

1995 2005 1995 2005

chłopcy dziewczynki

9,9

11,9

4,1

6,2

7,8

10,2

3,5

4,9

Nadwaga Otyłość

Oblacińska, Jodkowska 2007

Czynniki biorące udział w rozwoju Czynniki biorące udział w rozwoju otyłościotyłości

Czynniki metaboliczne, hormonalne

Czynniki środowiskowe

Czynniki gentyczyne

Aktywność fizyczna

Mechanizmy regulujące równowagą energetyczną organizmuMechanizmy regulujące równowagą energetyczną organizmuPeptydy/hormonyPeptydy/hormony

Pobudzające apetytPobudzające apetyt Hamujące apetytHamujące apetyt

Neuropeptyd Y (NPY) Leptyna

Pre-prooreksyny, oreksyny A i B

CRH- corticotropin releasing hormon

MCH-melanin concentrating hormone

CART cocaine-amphetanine-regulated transcript

Endokannabinoidy (anandamid, 2-arachidonoilglicerol)

α -MSH-α-melanocyte stimulating hormone

Norepinefryna Cholecystokinina,

AGRP- agouti related protein

Glukagon

Galanina, Dopomina,

Opioidy Bombezyna.

Polipeptyd trzustkowy Grelina.

Serotonina

Grelina

Dysregulacja sprzężenia zwrotnego pomiędzy bodźcami wzrokowo-smakowo-zapachowymi, enterohormonami uwalnianymi pod wpływem pożywienia, ośrodkami łaknienia i sytości w OUN, układem podwzgórzowo-przysadkowym, a czynnością przewodu pokarmowego oraz wątroby i trzustki

Zaburzenia w regulacji przemian metabolicznych

Zaburzenia kontroli ośrodków głodu i sytości

Zaburzenia stanu odżywienia /Hipoteza termostatyczna, hipoteza glukostatyczna,

hipoteza lipostatyczna, hipoteza hormonalna/

Okresy krytyczne rozwoju otyłościOkresy krytyczne rozwoju otyłościWczesny okres dzieciństwa

U dzieci u których otyłość rozwinęła się we wczesnym dzieciństwie do 4 r.ż. w ponad 70% pozostaną otyłymi w wieku dojrzałym

Okres dojrzewania Obniżenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych, wzrost stężeń insuliny i glukozy na czczo (zwiększenie stężenia GH, IGF-1 i IGF-2)

Dzieci u których otyłość rozwinęła się w okresie przed skokiem pokwitaniowym oraz w czasie skoku mają szansę pozostania szczupłymi /20% pozostaje otyłymi /

Tkanka tłuszczowa brunatna Tkanka tłuszczowa brunatna – regulator termogenezy– regulator termogenezy

1. Lokalizacja u dzieci2. Charakterystyczna budowa; duża ilość mitochondriów, mała ilość

lipidów, bogaty skład enzymatyczny, glikogenu, nienasyconych kwasów tłuszczowych cholesterolu i witamin. Gromadzi i syntetyzuje hormony steroidowe, ulega regulacji hormonalnej (androgeny, estrogeny)

3. Leptyna aktywuje brunatną tkankę tłuszczową poprzez aktywację systemu melanokortyny

4. Wpływa na syntezę lipidów, gospodarkę węglowodanową

Podlega kontroli układu nerwowego autonommicznegopoprzez aktywację receptorów β-adrenergicznych (β2 i β3 ). 1. Regulacja w trakcie gorączki, zimna, stresu, ćwiczeń fizycznych2. U osób otyłych wraz z wiekiem zmniejszona ilość tkanki brunatnej i

zmniejszona termogeneza (utrata wrażliwości na leptynę) 3. Dzieci są wrażliwsze na termogenezę

Biała tkanka tłuszczowaBiała tkanka tłuszczowa U dzieci w życiu płodowym pojawia

się w okolicy głowy i szyi następnie na tułowiu i kończynach, ok. 28 hbd. we wszystkich typowych obszarach

W okresie niemowlęcym bardziej otłuszczone są kończyny

Około 5. roku życia przesunięcie otłuszczenia w kierunku tułowia

Dymorfizm płciowy w okresie pokwitania

Adipocytokiny

1. Adipocytokiny produkowane przez adipocyty, makrofagi, komórki zrębu tkanki tłuszczowej, komórki endotelium, mięśnie szkieletowe i inne

2. Kluczowe znaczenie w utrzymaniu regulacji energetycznej organizmu, metabolizmie tłuszczów, węglowodanów, w angiogenezie, przebudowie naczyń, regulacji ciśnienia tętniczego

3. W otyłości występuje dysregulacja wydzielania adipocytokin w tkance tłuszczowej obwodowej i wisceralnej na skutek zaburzonej adipogenezy oraz dysfunkcja okołonaczyniowej tkanki tłuszczowej.

Biała tkanka tłuszczowa

Biała tkanka tłuszczowa

adiponektyna

OtyłośćMiażdżycaCukrzyca

Choroby reumatyczneChoroby wątroby

Nadciśnienie tętnicze

rezystyna

OtyłośćCukrzycaBezdechy nocnePrzewlekłe choroby nerekMiażdżycaZapalenie stawówStłuszczenie wątroby

leptyna

Oporność na insulinęZapalenie stawów

Choroby reumatyczneZapalenie wątrobyChoroby zapalne

przewodu pokarmowegoSepsa

Encefalopatia

wisfatyna

Cukrzyca 2 typuChoroby reumatoidalneSepsaChoroby płuc

ApelinaVaspinaOmentynahepcidina

IL-1IL-1RAIL-6TNFIL-10

PAI1NGFVEGF

Kwasy tłuszczoweCholesterolRetinolProstaglandynySteroidy płciowe

ChemokinyCCL2CXCL8CXCL10CCL5

    STĘŻENIE W SUROWICY U

OSÓB OTYŁYCH

 WPŁYW NA INSULINOWRAŻLIWOŚĆ

 WPŁYW NA ROZWÓJ

MIAŻDŻYCYLEPTYNA  ↑ ↓   ↑TNF-α  ↑  ↓  ↑INTERLEUKINA -6  ↑  ↓  ↑ADIPONEKTYNA  ↓  ↑  ↓ INHIBITOR AKTYWATORA PLAZMINOGENU-1 /PAI-1/

 ↑  ↓  ↑

ANGIOTENSYNOGEN /AGT/

 ↑  ↓  ↑

REZYSTYNA  ↑  ↓  ↑APELINA  ↑  ↑   ↑ ?WISFATYNA  ↑  ↑  ?

Stężenia adipocytokin u osób z otyłością i ich wpływ na insulinowrażliwość i rozwój miażdżycy

Metody pomiaru insulinooporności Insulina na czczo ≥15 mU/ml, lub pik

insuliny w trakcie OGTT ≥150 mU/ml

HOMA Glu(mmol/l) x Ins 0 min(µU/ml) -------------------------------------------------------------

22,5

Metody pomiaru insulinooporności Quicki 1 ----------------------------------------

log (Ins 0 min) +log (Glu 0 min)

Belfiore 2 -------------------------------------------------

(AUC insulin x AUC glucose) +1

Przyczyny otyłościPrzyczyny otyłościInternational Obesity TaskForce Childhood Obesity Group Report 2004 rok1. Zmniejszenie aktywności fizycznej poprzez wzrost motoryzacji

np. dowożenie dzieci do szkół2. Wzrost częstości uprawiania form rekreacji biernej3. Zwiększenie oglądalności TV w wolnym czasie4. Zwiększenie kaloryczności jedzenia, zwiększenie ilości spożywania

wysokokalorycznych przekąsek5. Promocja za pośrednictwem mediów wysokokalorycznych przekąsek, łatwy i

szeroki dostęp do żywności wysokokalorycznej 6. Częstsze korzystanie z barów szybkiej obsługi i restauracji7. Większe porcje jedzenia za tę samą cenę – reklamy fast- foodów8. Jedzenie przy każdej okazji; np. wyprawa na majówkę, grilowanie przy okazji

spotkań towarzyskich9. Znaczny wzrost spożywania napojów słodzonych

Przyczyny związane z rozwojem Przyczyny związane z rozwojem otyłości - badania w Polsceotyłości - badania w Polsce

1. „Piramida żywienia” reklam skierowanych dzieciom w Polsce2. Stołówki szkolne / brak kontroli jakości, normy a skład posiłków/ 3. Sklepiki szkolne, dostępność maszyn sprzedających żywność w

szkołach4. Droga do szkoły /ponad 80% dzieci dowożonych jest jeżeli droga

jest dłuższa niż 1 km)5. Uczęszczanie na zajęciach WF /zbyt częste zwalnianie dzieci z

zajęć/6. Czas spędzany aktywnie po zajęciach w szkole 7. Media w dziecięcym pokoju /brak tylko w ok. 7%)8. Opieka medyczna w szkołach9. Czas jaki poświęcają lekarze otyłemu dziecku w poradniach D

umiejętność korzystania z siatek centylowych BMI

Niska masa urodzeniowa13 milionów dzieci rodzi się z niską masą ciała13 milionów dzieci rodzi się z niską masą ciała

W USA od 5-6% w grupie rasy kaukaskiej i 10-12,5%

w rasie czarnej. Ogółem dzieci z SGA -2,5%

W krajach europejskich około 2,3-2,5% dzieci z SGA

Liczba urodzeń dzieci z masą ciała 500-2499g w latach 1999-2008 wg GUS

23100 2310422447

22047

2301123741 23891

24892 2506524396

20000

21000

22000

23000

24000

25000

26000

11999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

POLSKA

SGA /small for gestational age/

WHO 1961 - niska masa urodzeniowa to dzieci z masą ciała poniżej 2500 g. SGA to dzieci urodzone z masą ciała poniżej 10c w stosunku do wieku ciążowego.

International SGA Advisory Board Panel 2001, w 2007 roku uznane przez ISPE i GHRS

SGA to dzieci urodzone z masą i/lub długością poniżej -2SD w stosunku do wieku ciążowego

Management of the Child Born Small for Gestational Age through to Adulthood: A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinologyand the

Growth Hormone Research SocietyP. E. Clayton, S. Cianfarani, P. Czernichow, G. Johannsson, R. Rapaport and A. Rogol

Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 2007

IUGR

IUGR /intrauterine growth restriction/ zaburzenia wzrastania płodu, dotyczy również noworodków z SGA, u których stwierdzono istnienie czynników genetycznych lub

środowiskowych ograniczających wzrastanie płodu

Nie każde dziecko z SGA ma IUGR Nie każde dziecko urodzone z IUGR ma SGA

IUGR jest heterogenną grupą, w której występują różne warianty zaburzeń wzrastania. Klasyfikacja i rozpoznanie IUGR nadal jest nieścisłe, z powodu braku ujednoliconych norm. Rozróżnia się symetryczną i asymetryczną postać IUGR.

Czynniki sprzyjające rozwojowi otyłości Czynniki sprzyjające rozwojowi otyłości dziecięcejdziecięcej

Dzieci urodzone z ciąży powikłanej cukrzycąDzieci z rodzin obciążonych zespołem

metabolicznym /cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością i dyslipidemią/

Dzieci z SGA/IUGRNiska masa urodzeniowa

Szybki przyrost masy ciała i wzrostu po urodzeniu

Choroby wieku dorosłego

W 1986 roku ogłosił hipotezę „oszczędnego genotypu”. Hipoteza zakładała, że intrauterine growth restriction (IUGR)–na skutek niedożywienia i deprywacji we wczesnych okresach życia prowadzi do późnych powikłań jak CHD, nadciśnienie tętnicze i cukrzyca 2 typu. Hipoteza poparta była badaniami u mężczyzn którzy zmarli z powodu CHD. Osoby te były szczupłe z niskim poziomem cholesterolu i nie paliły papierosów.

„Od tego czasu udowodniono, że nie tylko CHD, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca 2 typu ale także otyłość, astma, obturacyjna choroba płuc, niektóre nowotwory piersi, jajników, prostaty, osteoporoza, zespół pco, schizofrenia, depresja rozwijają się już w okresie płodowym „

konsultant i dyrektor Medical Research Council Environmental Epidemiology Unit w Southampton.

Prof. David Barker

Hipoteza programowania insulinowrażliwości zakłada, że niedobór glukozy w życiu płodowym prowadzi do celowego wzrostu oporności mięśni szkieletowych na insulinę w celu zmniejszenia poboru glukozy w tym narządzie doprowadzając do lepszego zaopatrzenia organów życiowo niezbędnych- mózgu i serca /poprzez redukcję liczby i/lub funkcji transportera glukozy GLUT4 w mięśniach szkieletowych/

Jeżeli insulinooporność utrwali się przestaje być pożądanym zjawiskiem adaptacyjnym a zaczyna być podłożem rozwoju zaburzeń metabolicznych. Hattersley et al.

Około 1/3 osób urodzonych Około 1/3 osób urodzonych z SGA jest w grupie z SGA jest w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju zwiększonego ryzyka rozwoju insulinoopornościinsulinooporności

Przyczyny płodowe Przyczynymatczyne

Przyczynyłożyskowe

Przyczynydemograficzne

Nieprawidłowości kariotypu-Trisomia 21 (zespół Downa)-Trisomia 18 (zespół Edwardsa)-Monosomia X (zespół Turnera)-Trisomia 13 (dysgenezja gonad)

Chromosomopatie-Delecje-Chromosomy pierścieniowe

Choroby genetyczne-Achondroplzja-Zespół Blooma

Wrodzone anomalie-Zespół Pottera-Wady serca

Choroby matki-Nadciśnienie tętnicze-Choroby nerek-Cukrzyca-Choroby układowe tkanki łącznej-Przewlekłe niedotlenienie: choroby serca, anemia, choroby płuc

Infekcje-TORCH-Malaria-AIDS-Inne

Stan odżywienia-Niska przedciążowa masa ciała-Niska masa ciała w czasie ciąży i niskie przyrosty masy ciała w trakcie ciąży

Używki i leki-Palenie papierosów -Alkohol-Niektóre leki

Nieprawidłowości budowyłożyska-Jedna tętnica pępkowa-Błoniasty przyczep pępowiny-Łożysko dwupłatowe-Naczyniaki łożyska-Martwica, zmiany ogniskowe

Niewydolny macicznołożyskowy przepływ krwi

Łożysko przodujące

Łożysko nisko położone

Przedwczesne odklejaniełożyska

Wiek matki Bardzo młody wiek Wiek zaawansowany

Wzrost matki

Masa ciała matki

Przynależność etniczna

Urodzenie dziecka z SGA

Inne czynnikiCiąża mnoga /zepołyzwiązane ze wspólnymkrążeniem/

Rola glikokortykoidów. Ochronna rola 11-βHSD2

Poziom kortyzolu u matki jest wyższy niż u płodu 5-10x

1. Rola układu enzymatycznego dehydrogenazy 11-β hydroksysteroidowej typu 2

- 11- βHSD2 kortizol→kortyzon , 11- βHSD1 kortyzon→kortizol- 11- βHSD2 jest regulowana przez hormony płciowe oraz tlen

U płodów z IUGR występuje zmniejszenie aktywności enzymatycznej 11- βHSD2

/Matki leczone dexamethasonem oraz u których stwierdzone niskie spożycie białka w diecie stwierdzono obniżenie aktywności 11- βHSD2/

Niekorzystne czynniki matczyne

Podwyższony poziom matczynych glikokortykoidów

Obniżenie płodowej aktywności11β-HSD2

Płodowa odpowiedź na glikokortykosterydy

Zmiany w strukturze narządówEkspresji genów

Czynniki epigenetyczneAdaptacja płodu

Choroby wieku dorosłego

Narażenie na glikokortykoidy

Hamowanie aktywności11β-HSD2

Czynniki genetyczne

Czynniki zewnętrzne: palenie, otyłość

Uwarunkowania genetyczne Uwarunkowania genetyczne otyłościotyłości

Formy monogenowe Formy wielogenowe

W formach monogenowych występują rzadkie mutacje szlaku leptyny i melanokortyny, prowadząc do powstawania otyłości już w okresie wczesnego dzieciństwa

Genetyczna mapa otyłości / 2005 r./ liczba genów, wskaźników i regionów w obrębie chromosomów związanych z występowaniem fenotypu otyłości wynosiła 426.

Do najbardziej znanych mutacji monogenowych dziedziczonych autosomalnie recesywnie wg Mendla należą: Zespół Pradera-Willego (delecja chromosomu 15q11.2, 15q11-q13) Zespół Alstroma (2p13.1)Zespół Bardeta Biedla (mutacje dotyczą co najmniej 11 loci) Zespół Berardinelli-Seipa – lipodystrofie 1,2Zespół Cohena, Fanconi-Bickel, Carney, Angelmana, lipodystrofie Dunningana i inne.

Mutacje w genie kodujacym leptynę Mutacje w genie kodujacym leptynę i receptorze leptynowymi receptorze leptynowym

1. Niedobór leptyny; wykryto u 6 pacjentów. Pacjenci charakteryzowali się ogromną hiperfagią, otyłością olbrzymią od najwcześniejszych okresów dzieciństwa, hiperinsulinemią, zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu, obniżonym poziomem IGF-1 i IGFBP3, hypotyroidyzmem pochodzenia podwzgórzowego, u dorosłych pacjentów występuje hipogonadyzm hipogonadotropowy

2. Niedobór receptora leptyny udokumentowano u trojga dzieci spokrewnionych rodziców pochodzenia algierskiego. Osoby z niedoborem receptora leptyny mają podobny fenotyp oraz zaburzenia hormonalne do tych z niedoborem leptyny.

Inne warianty : rzadkie mutacje w kodonie V110M, polimorfizmy C(-188)A w regionie promotorowym genu, polimorfizm w regionie promotorowym exonu 1 (A19G).

Polimorfizmy w genie adiponektyny1. Wpływ polimorfizmów SNPs

i poziomu adiponektyny na występowanie cukrzycy 2 typu, choroby niedokrwiennej serca /badania kohortowe/

+45 T>G exon 2, +276 G>T intron 2, -11377 C>G , 11391G>A,

2. Wpływ na składowe zespołu metabolicznego

(HDL-chol, Tg), RR, BMI, HOMA-IR.

PLoS Genet. 2009

A genome-wide association study reveals variants in ARL15 that influence adiponectin levels.

Uwarunkowania genetyczne Uwarunkowania genetyczne otyłościotyłości

Gen FTOGen FTO fat mass and obesity associated gene (badania GWA Genome-Wide-Association)

Rola:Centralne działanie FTO poprzez zwiększanie Insulinowrażliwości w korze mózguW tkance tłuszczowej mRNA FTO zwiększa się wraz z BMI, a nosiciele allelu ryzyka maja zmniejszoną aktywność lipolityczną, niezależnie od BMI

FTO jest dużym genem zlokalizowanym na 16 chromosomie Polimorfizmy (SNP-y; około 40) zidentyfikowane u osób otyłych znajdują się

w pierwszym intronie genu. Wykazano związek polimorfizmów w FTO z BMI, masą ciała, poziomami leptyny, ilością podskórnej tkanki tłuszczowej, obwodami pasa i bioder.

Warianty INSIG2 (insulin induced gene 2) genu- zależność z otyłością u dzieci i dorosłych (badania Herberta A. et al. Science 2006 rok)

Zespół metabolicznyThe IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome

Worldwide definition for use in clinical practiceThe new International Diabetes Federation (IDF) definitionAccording to the new IDF definition, for a person to be defined as having the metabolic syndrome they must

have: Central obesity (defined as waist circumference ≥ 94cm for Europid men and ≥ 80cm for Europid women, with ethnicity

specific values for other groups)plus any two of the following four factors:• raised TG level: ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L), or specific treatment for this lipid abnormality• reduced HDL cholesterol: < 40 mg/dL (1.03 mmol/L*) in males and < 50 mg/dL (1.29 mmol/L*) in females, or specific treatment for this lipid abnormality• raised blood pressure: systolic BP ≥ 130 or diastolic BP ≥ 85 mm Hg, or treatment of

previously diagnosed hypertension• raised fasting plasma glucose (FPG) ≥ 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or previously diagnosed

type 2 diabetes

If above 5.6 mmol/L or 100 mg/dL, OGTT is strongly recommended but is not necessary to define presence of the syndrome.* These values have been updated from those originally presented to ensure consistency with ATP III cutpointsWhile the pathogenesis of the metabolic syndrome and each of its components iscomplex and not well understood, central obesity and insulin resistance are acknowledged as important causative factors.1–

5

6-9 lat6-9 lat 10-15 lat10-15 lat > 16 lat> 16 latObwód talii ≥ 90 percentyla

zespół metaboliczny nie może być zdiagnozowany, ale konieczna jest obserwacja w grupach ryzyka

≥ 90 percentyla Kryteria IDF dla dorosłych

Triglicerydy ≥ 1,7 mmol/l ≥ 150 mg/dl

HDL-C < 1,03 mmol/l< 40 mg/dl

Ciśnienie tętnicze Skurczowe ≥ 130 mm Hg lub rozkurczowe ≥ 85 mm Hg

Glukoza na czczo lub rozpoznana cukrzyca

≥ 5,6 mmol/l≥ 100 mg/dllub rozpoznana cukrzyca typu 2

Zespół metaboliczny-kryteria IDF 2007Zespół metaboliczny-kryteria IDF 2007

W Polsce u około 33-45% dzieci otyłych występuje większość składowych zespołu metabolicznego

Co zapobiega rozwojowi otyłościCo zapobiega rozwojowi otyłościKarmienie piersią- korzyści1. Niższe BMI2. Niższe poziomy cholesterolu3. Rola protekcyjna w rozwoju cukrzycy 2 typu oraz

chorób autoimmunologicznych w tym cukrzycy 1 typu i chorób alergicznych

Prawidłowo zbilansowana dieta zależna od wieku i płciAktywność fizyczna

Leczenie otyłościLeczenie otyłości Wieloetapowe leczenie dietetyczne Modyfikacja trybu życia poprzez wdrażanie

zaleceń dotyczących zwiększenia aktywności fizycznej

Leczenie farmakologiczne zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej

Terapia psychologiczna

Dziękuję za uwagę