JOURNEES CLAUDE-BERNARD
Paludisme grave : de la physiopathologie auxnouveautés thérapeutiquesSevere malaria: Physiopathology to new therapies
N. Argy a,b, S. Houzé a,b,*
a Laboratoire de parasitologie, CNR du paludisme, hopital Bichat, AP—HP, 46, rue Henri-Huchard,75018 Paris, FrancebUMR 216, Mere et enfants face aux infections tropicales, faculte des sciences pharmaceutiqueset biologiques, universite Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France
MOTS CLÉSAccès palustre grave ;Plasmodium falciparum ;Cytoadhérence ;PfEMP1 ;Combinaisonsthérapeutiques àbase d’artémisinine ;Artésunate
Résumé L’évolution clinique de l’accès palustre à Plasmodium falciparum peut être fatale,caractérisée par une défaillance viscérale à prédominance cérébrale. Le principal élémentphysiopathologique est la cytoadhérence des hématies parasitées médiée par la protéinePfEMP1. L’artémisinine et ses dérivés sont actuellement les molécules de première ligne pourle traitement de l’accès palustre avec un avantage au traitement par l’artésunate intraveineuxpar rapport à la quinine dans l’accès palustre grave. La surveillance des résistances et larecherche de nouveaux traitements sont les enjeux de demain.# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDSSevere malaria;Cerebral malaria;Cytoadherence;PfEMP1;ACT;Artesunate;P. falciparum
Summary Plasmodium falciparum malaria could be fatal, characterized by organ failure withcerebral injury. The main pathophysiological feature is the cytoadherence of parasitizederythrocytes mediated by the PfEMP1 protein. Artemisinin and its derivatives are currentlythe first-line drugs for the malaria treatment with an advantage with intravenous artesunateversus quinine in severe malaria. Resistance survey and research for new antimalarial treatmentsare the challenges of tomorrow.# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Journal des Anti-infectieux (2014) 16, 13—17
Disponible en ligne sur
ScienceDirectwww.sciencedirect.com
Le paludisme est une infection parasitaire vectorielle essen-tiellement présente dans les régions tropicales et subtropi-cales d’Amérique du Sud, d’Afrique subsaharienne et d’Asiedu Sud-Est. Véritable fléau, l’OMS estime que 3,3 milliards de
* Auteur correspondant. Laboratoire de parasitologie, hôpital Bichat,
Adresse e-mail : [email protected] (S. Houzé).
2210-6545/$ — see front matter # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droihttp://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2014.01.002
personnes sont exposés au risque d’infection avec une inci-dence de 216 millions de cas d’accès palustre associé à655 000 décès par an [1,2]. Cinq espèces de Plasmodiumsont pathogènes pour l’homme (Plasmodium falciparum,
AP—HP, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.
ts réservés.
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Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariaeet Plasmodium knowlesi) mais seule l’infection àP. falciparum est associée à un risque élevé de mortalitéde 5—20 % selon les régions.
L’accès palustre à P. falciparum se présente dans lagrande majorité des cas par un tableau infectieux nonspécifique d’aspect pseudogrippal caractérisé par de lafièvre, des frissons et des douleurs abdominales. Néan-moins, dans certaines populations avec des facteurs derisque associés (âge extrême, malnutrition, immunodépres-sion) ou considérées comme non immunes vis-à-vis du para-site (enfants < 5 ans, femme enceinte et voyageurs),l’infection par P. falciparum peut conduire à un accèspalustre grave défini par un ensemble de critères cliniqueset/ou biologiques tels que l’atteinte neurologique, l’état dechoc, une détresse respiratoire aiguë, l’hypoglycémie,l’acidose métabolique, l’anémie sévère (Hb < 5 g/dL),l’hémoglobinurie, l’insuffisance rénale (créatinine séri-que > 265 mmol/L), un saignement spontané ou la présenced’un hyperparasitisme [3]. Ces critères représentent à lafois des facteurs pronostiques et d’urgences pour la prise encharge du patient.
D’un point de vue physiopathologique, l’accès graveserait associé à un phénomène de séquestration des globulesrouges parasités qui adhèrent aux cellules endothéliales del’hôte (cytoadhérence) ou aux globules rouges non parasités(rosetting) via des structures appelées « knobs » situées à lasurface du globule rouge parasité [4]. Au cours du cycle intra-érythrocytaire, la prolifération et la maturation des formesparasitaires sont accompagnées par la production de pro-téines parasitaires (RESA, KAH-RP, MESA) qui interagissentavec des structures membranaires de l’érythrocyte (actine,spectrine) pour former des protubérances à la surface duglobule rouge appelées « knobs » [5,6]. Ces complexesprotéiques parasitaires permettent aux stades matures deP. falciparum d’échapper à la clairance splénique parséquestration dans les capillaires et veinules post-capillairesde différents organes de l’hôte mais principalement auniveau cérébral. Ce phénomène de séquestration parasi-taire, lié à la cytoadhérence, a pour conséquence l’activa-tion d’une cascade de phénomènes biologiques à l’origine dela pathogenèse de l’atteinte cérébrale de l’accès palustregrave. La cytoadhérence à l’endothélium ainsi que le rosett-ing réduisent la lumière des capillaires entraînant une occlu-sion du flux sanguin tissulaire et une hypoperfusiond’organes. L’hypoxie tissulaire et la diminution de l’élimina-tion des produits métaboliques qui en résulte provoquent uneatteinte d’organe ainsi qu’une augmentation de la lactacté-mie à l’origine de l’état de choc et de l’acidose métabolique[2,7]. L’obstruction des capillaires et la production de toxi-nes parasitaires (glycophosphoinositol [GPI]) induisentégalement une réaction inflammatoire locale liée au recru-tement et à l’activation de polynucléaires neutrophiles,monocytes et plaquettes. La production par ces cellulesimmunitaires de médiateurs pro-inflammatoires tels quele TNF-a, l’IL-1 et l’IL-6 participe à la pathogenèse del’accès grave via l’augmentation de l’expression de récep-teurs endothéliaux impliqués dans la séquestration parasi-taire et par l’altération du métabolisme du monoxyded’azote qui joue un rôle dans l’homéostasie de la barrièrehémato-encéphalique [2,7]. Enfin, l’activation des cellulesendothéliales après cytoadhérence parasitaire est un autre
mécanisme physiopathologique de l’accès grave. L’activa-tion des plaquettes, la libération de facteurs tissulairesendothéliales et la sécrétion de granules de Weibel-Paladecontenant du facteur de von Willebrand et de l’angioten-sine-2 résultent de l’activation de l’endothélium et favori-sent un état procoagulant et l’altération de l’hémostasequi menace l’intégrité de la barrière endothéliale [2].Par conséquent, l’obstruction du flux sanguin des capillairesissue de la séquestration des formes matures parasitairesinduit une hypoxie tissulaire à l’origine de l’atteinteviscérale lors d’un accès palustre grave. La réactioninflammatoire locale engendrée accompagnée par unealtération de l’hémostase amplifie l’atteinte d’organes enperturbant l’homéostasie de la barrière hémato-encépha-lique qui se rompt suite à l’apoptose des cellules endothé-liales. Ce mécanisme physiopathologique de l’accès graveest retrouvé lors de l’atteinte cérébrale par P. falciparum[2].
P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1)semble jouer un rôle clé dans le phénomène de cytoadhé-rence parasitaire et constitue donc une cible thérapeutiquepotentielle dans le traitement de l’accès grave [8]. Cetteprotéine parasitaire de 300—500 kDa, exprimée dansles « knobs » à la surface du globule rouge parasité, interagitavec des récepteurs spécifiques des cellules de l’hôte lors dela séquestration parasitaire. À l’heure actuelle, une dou-zaine de récepteurs de l’hôte ont été identifiés commeintervenant dans la séquestration parasitaire : héparanesulfate (HS), récepteur de complément 1 (CR1), antigènedu groupe sanguin (ABO), chondroitine sulfate (CSA),PECAM/CD31, ICAM-1, CD36, thrombospondine (TSP),VCAM-1, E-sélectine, immunoglobuline non immune (Ig) etle récepteur à la protéine C (EPCR) [7,9]. Même si l’ensemblede ces récepteurs ont été décrits dans l’accès grave,P. falciparum ne possèdent pas un phénotype d’adhésionpour tous ces récepteurs et, par conséquent, ils n’ont pastous la même importance en fonction de la présentationclinique et biologique de l’accès palustre. Alors que lesrécepteurs HS et CSA ont plus particulièrement été décritsdans le paludisme gestationnel, ABO, CR1 et Ig semblentimpliqués dans le phénomène de rosetting. CD36 est unrécepteur constitutif de l’endothélium dont le rôle estcontroversé [7]. ICAM-1 et plus récemment EPCR sont actuel-lement, d’après les résultats de récentes études in vitro, lesrécepteurs potentiellement impliqués dans l’accès grave etplus particulièrement dans l’atteinte cérébrale chez l’enfantde moins de 5 ans en Afrique subsaharienne [7,9]. L’identifi-cation du récepteur impliqué dans la survenue d’un accèsgrave permettrait de développer de nouvelles thérapeuti-ques contre la séquestration parasitaire.
Dans le génome de P. falciparum, la protéine PfEMP1 estcodée par une soixantaine de gènes appartenant à la familledes gènes var. Ce groupe de gènes, principalement situédans les régions subtélomériques du chromosome, estcaractérisé par une fréquence élevée de recombinaisongénique à l’origine d’une grande diversification du réper-toire des gènes var. La conséquence directe de ce polymor-phisme génique est une grande variation antigénique dePfEMP1 qui permet au parasite d’échapper au systèmeimmunitaire de l’hôte et d’avoir un grand nombre de phéno-type d’adhésion associé à la séquestration parasitaire [7].Cette variation antigénique et phénotypique de PfEMP1 est
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associée à la composition variable du domaine d’adhésionde la protéine en N-terminal composé d’une succession dedomaines protéiques tels que les domaines duffy binding-like (DBL) et les régions inter-domaine riche en cystéine(CIDR). De par leur localisation génomique, leur sens detranscription et leur nombre, les gènes var ont été classés endifférents groupes : A, B, C, B/A, B/C, var1, var2csa, var3 etvar4 [10]. Des études de terrain en zone d’endémie et desétudes in vitro ont mis en évidence l’implication des gènesvar du groupe A, B et B/A dans le neuropaludisme en zoned’endémie [11—13]. Dans différents génomes de souches deP. falciparum, des études d’alignement de 399 séquencesprotéiques de PfEMP1 des différents groupes citésprécédemment ont mis en évidence 23 domaines protéiquesconservées appelés domaine cassette (DC) [14] dont cer-tains comme DC8, DC13, DC4 et DC5 sont devenus descandidats potentiels pour l’élaboration d’un vaccin[9,15—20].
Le paludisme à P. falciparum est une urgence médicaledont la prise en charge doit être la plus rapide possible. Deuxmolécules sont disponibles actuellement en France en pre-mière ligne pour le traitement de l’accès grave : la quinine etl’artésunate, dérivé de l’artémisinine. L’artémisinine futisolée pour la première fois au début des années 1970 àpartir du qinghaosu de la pharmacopée chinoise. Par la suite,des dérivés de l’artémisinine tel que l’artémether, l’artésu-nate et la dihydroartémisinine, aux propriétés pharmacolo-giques plus puissantes, furent développés. Ces dérivés, dontla structure chimique est composée d’un pharmacophoresuperoxyde avec un pont peroxyde, sont activés en présenced’hème ferrique ou d’ion ferrique libre libérés après diges-tion de l’hémoglobine et forment un radical hautementréactif qui tue les formes parasitaires en endommageantles lipides de la paroi et de la membrane de la vacuoledigestive, en inactivant les protéines parasitaires, enalkylant les molécules d’hème et en interférant avec lacristallisation de l’hème [21]. L’ensemble de ces ciblesthérapeutiques permet aux dérivés de l’artémisinine,contrairement à la quinine, d’avoir un large spectre d’actionsur les formes parasitaires intra-érythrocytaires allant dustade ring au stade schizonte jeune. Cette large activitépharmacologique notamment sur les formes jeunes circu-lantes permet d’obtenir un effet parasiticide rapide entraî-nant une forte réduction de la parasitémie et limitant ainsi laséquestration parasitaire des formes matures [21,22]. Cettediminution de la séquestration parasitaire est égalementfavorisée par le phénomène de pitting ou « épépinage »qui facilite l’élimination des formes parasitaires mortes parla rate [23]. Afin de confirmer la supériorité de l’artésunatesur la quinine dans le traitement des formes graves àP. falciparum, 2 études ont été menées en 2005 et 2010 res-pectivement en Asie du Sud-Est et en Afrique pour comparerl’efficacité de ces 2 traitements notamment sur la réductionde la mortalité [24,25]. L’étude SEAQUAMAT réalisée en Asiedu Sud-Est révèle une mortalité de 15 % dans le bras artésu-nate contre 22 % dans le bras quinine [24]. Par la suite,l’étude AQUAMAT réalisée en Afrique confirmera les résul-tats précédents avec une mortalité de 8,5 % dans le brasartésunate contre 10,9 % de mortalité pour le bras quinine[25]. La supériorité du traitement par artésunate sur letraitement par la quinine pour la prise en charge des accèspalustres à P. falciparum est confirmée par Sinclair et al., en
2012 dans le cadre d’une revue Cochrane qui met enévidence l’avantage de l’utilisation du traitement par arté-sunate avec une réduction de la mortalité et la diminutiondes épisodes d’hypoglycémie au cours du traitement [26].Néanmoins, la proportion de séquelles neurologiques aprèstraitement est plus élevée dans le groupe artésunate quedans le groupe quinine ce qui pourrait s’expliquer par le faitque le traitement par artésunate permet de traiter effica-cement des patients avec une atteinte neurologique avancéecontrairement à la quinine. Dans le cadre du paludismed’importation, de nombreuses études cliniques ont étémenées en Europe afin d’évaluer l’avantage du traitementpar artésunate pour les accès graves. Ces études montrentune mortalité de 5,4 % et l’apparition d’effets secondairestels que l’hémolyse dont l’imputabilité du traitement n’a paspu être prouvée. L’artésunate intraveineux (IV) est en Francele traitement de première intention du paludisme grave àP. falciparum chez l’adulte et chez l’enfant (< 15 ans),recommandé par le Haut Conseil de la santé publique[27]. Disponible dans le cadre d’une autorisation temporaired’utilisation (ATU), l’artésunate IV ou Malacef1 est admi-nistré, chez l’adulte comme chez l’enfant, à la posologie de2,4 mg/kg à H0, H12 et H24 puis toutes les 24 heures. Dans lamesure du possible, un relais par voie orale doit être effectuéaprès 3 doses minimum avec un traitement par une combi-naison thérapeutique à base d’artémisinine (CTA) ou paratovaquone—proguanil (Malarone1) en cas de contre-indi-cation au traitement par CTA. Dans le cas où le relais parvoie orale n’est pas possible, le traitement par artésunateIV peut être continué mais ne doit pas dépasser 9 doses soit7 jours de traitement consécutifs. Le traitement par arté-sunate IV nécessite une surveillance particulière pouridentifier rapidement l’apparition d’effets secondairesdont le plus fréquent est l’anémie hémolytique. La sur-veillance au cours du traitement associe une surveillanceclinique du patient et une surveillance parasitologique àj3, j7 et j28, et une surveillance biologique de l’hémolyseà j3, j7, j14, j21 et j28. Hormis l’utilisation de l’artésunateen IV pour le traitement de l’accès palustre grave àP. falciparum, d’autres dérivés de l’artémisinine sontutilisés en relais du traitement par artésunate ou en pre-mière intention dans les accès palustres simples. Cesdérivés (artémether, dihydroartémisinine) de demi-viecourte sont utilisés en bithérapie avec des molécules anti-paludiques à longue demi-vie (amodiaquine, méfloquine,luméfantrine, pipéraquine). Cette association, désignéesous le terme générique de CTA, permet de maintenirune efficacité thérapeutique tout en limitant l’émergencede résistance [21].
Cependant, des diminutions de sensibilité à ces dérivéscaractérisées par une augmentation du temps de clairanceparasitaire ont été décrites notamment dans les régionsOuest du Cambodge [21,28,29]. Ce retard de clairance para-sitaire peut être à l’origine d’une recrudescence de l’infec-tion plasmodiale.
Ces dérivés de l’artémisinine très efficaces sont désor-mais largement utilisés en zone d’endémie et dans le cadredu paludisme d’importation ; ils représentent actuellementla dernière ligne de traitement vis-à-vis des souches plasmo-diales résistantes aux autres antipaludiques. Mais leur avenirest fragile, ce qui relance l’intérêt de chercher de nouvellessubstances et cibles thérapeutiques. Ainsi des analogues de
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synthèse des dérivés de l’artémisinine ont été développéset certaines molécules sembleraient prometteuses commela molécule candidate OZ439 qui est en essai de phase 2.D’autres cibles thérapeutiques sont également en coursd’évaluation comme certaines protéines kinases plasmo-diales ou certaines protéines de mérozoïtes impliquéesdans l’invasion du globule rouge. Enfin, des moléculescandidates inhibitrices de la cytoadhérence parasitairesaux récepteurs CD36 sont aussi en cours d’évaluationcomme le lévamisole [21]. Le vaccin antiplasmodial estégalement envisagé pour limiter la survenue d’un accèsgrave et semblerait prometteur notamment dans le cadredu paludisme gestationnel où un antigène plasmodial a étéclairement identifié (var2csa). De nombreuses recherchessont en cours pour identifier une protéine cible impliquéedans l’accès grave chez l’enfant en zone d’endémie (DC8,DC13, DC4 ou DC5). Le développement de thérapeutiqueadjuvante aux traitements parasiticides est un nouvel axede recherche pour essayer de diminuer la mortalité asso-ciée à l’accès grave. Les cibles de ces nouvelles thérapeu-tiques sont nombreuses et interviennent principalementdans le métabolisme de la coagulation (protéine C activé,activateur de la protéase ADAMTS 13) ou dans l’homéos-tasie de la barrière endothéliale (inhibiteur de l’angioten-sine-2, érythropoïétine, monoxyde d’azote). Ces nouvellesstratégies sont actuellement en cours d’évaluation enzones d’endémie [2]. L’identification de facteurs généti-ques d’hôte favorisant la survenue d’un accès grave estégalement en cours pour optimiser la prise en charge despatients.
L’accès palustre grave à P. falciparum représente encoreune cause importante de mortalité en zone intertropicalenotamment chez les enfants de moins de 5 ans. Même si desmoyens thérapeutiques efficaces comme les dérivés del’artémisinine ont été développés et mis en place, la menacede l’émergence et de la propagation de résistance à cestraitements plane toujours et incite à maintenir l’effort pourdévelopper de nouvelles stratégies thérapeutiques vis-à-visde cette infection.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.
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