UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

COALA DOCTORAL

PARTICULARITI ALE TRATAMENTULUI

BRONHODILATATOR LA PACIENII VRSTNICI CU

OBSTRUCIE BRONIC

REZUMAT TEZ

CONDUCTOR DE DOCTORAT

Prof. Univ. Dr. Florica POPESCU

STUDENT DOCTORAND

Sorin BERBECARU-IOVAN

CRAIOVA

2014

2

Cuprins Lista de abrevieri 3 Introducere 4

STADIUL CUNOATERII

4

Capitolul I. Probleme speciale de farmacologie la vrstnici 4 Capitolul II. Modificri ce apar la nivelul aparatului respirator legate de naintarea n vrst

5

Capitolul III. Aspecte particulare ale Bronhopneumopatiei Cronice Obstructive (BPOC) la vrstnici

5

Capitolul IV. Medicaia bronhodilatatoare 6

CONTRIBUII PERSONALE

Capitolul V. Aderena la tratamentul inhalator a pacienilor vrstnici cu boal obstructiv bronic

7

Introducere 7 Obiectivele studiului 8 Material i metod 8 Analiza statistic 9 Rezultate 9 Discuii 13 Concluzii 13

Capitolul VI. Eficiena bronhodilatatoarelor moderne la pacienii vrstnici cu boal obstructiv bronic

14

Introducere 14 Obiectivele studiului 15 Material i metod 15 Analiza statistic 16 Rezultate 16 Discuii 19 Concluzii 21

Bibliografie selectiv 22

3

Lista de abrevieri

ATS American Thoracic Society BADLA beta-2 agoniti cu durat lung de aciune BADSA beta-2 agoniti cu durat scurt de aciune BODE Index Body-mass index, airflow Obstruction, Dispneea, Excercise BPOC Bronhopneumopatie cronic obstructiv CAT testul de evaluare al BPOC (COPD assessement test) CPT capacitatea pulmonar total CRF capacitatea rezidual funcional C.V. coeficient de variaie CVF capacitatea vital forat DPI dispozitiv inhalator cu pulbere uscat (dry powder inhaler) ERS European Respiratory Society eNANC fibre nonadrenergice-noncolinergice excitatorii FEF 25-75% fluxul maximal ntre 25-75% din CV GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease IMC indicele de mas coporal iNANC fibre nonadrenergice-noncolinergice inhibitorii IP3 inozitoltrifosfat MDI dispozitiv inhalator presurizat cu eliberare controlat (metered dose inhaler) mMRC scala dispneei (dup modified Medical Research Council) PaCO2 presiunea parial a dioxidului de carbon n sngele arterial PaO2 presiunea parial a oxigenului n sngele arterial PEF fluxul expirator de vrf PIF fluxul inspirator de vrf PFV probe funcionale ventilatorii PImax presiunea inspiratorie maxim PKA proteinkinaza A Receptori M receptori colinergici muscarinici Receptor receptor adrenergic alfa Receptor receptor adrenergic beta SaO2 saturaia n oxigen a sngelui arterial TM6 testul de mers n 6 minute TNF- factorul de necroz tumoral T1/2 timp de njumtire VA/Q raportul ventilaie/perfuzie VEMS volumul expirator maxim pe secund VI volumul de nchidere VR volumul rezidual

4

Introducere

Media de vrst a populaiei crete la nivel mondial. n consecin, va crete proporional numrul de pacieni vrstnici cu patologie multipl n condiiile restrngerii resurselor de susinere datorit scderii numrului persoanelor apte de munc.

n ceea ce privete patologia obstructiv respiratorie a vrstnicului, prima problem care se pune este dac exist anumii factori care s acioneze, mai mult sau mai puin specific, asupra involuiei pulmonare. Modificrile produse la nivelul aparatului respirator odat cu naintarea n vrst se datoreaz deteriorrii progresive a esutului pulmonar, creterii rigiditii cutiei toracice i reducerii elasticitii musculaturii respiratorii. Pe lng aceste modificri intervin o serie de factori favorizani precum expunerea pe termen lung la atmosfera poluat (praf, gaze industriale, vapori, tutun) sau modificri structurale datorate bolilor pulmonare care evolueaz fr restitutio in integrum. Fumatul reprezint cauza cea mai important a dezvoltrii bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) prin leziunile distructive pe care le produce la nivel pulmonar datorit aciunii sale iritative pe termen lung.

Teza de doctorat cuprinde dou pri principale: partea general care trece n revist noiuni cunoscute despre farmacologia vrstnicului, modificrile la nivelul aparatului respirator legate de naintarea n vrst, aspectele particulare ale BPOC la pacientul geriatric, precum i o actualizare a noiunilor referitoare la medicamentele bronhodilatatoare; a doua parte a tezei de doctorat cuprinde cercetarea factorilor care contribuie la creterea aderenei la tratamentul bronhodilatator i evaluarea eficienei unor bronhodilatatoare moderne, cu durat lung i ultralung de aciune, la pacienii vrstnici cu obstrucie bronic. Cuvinte cheie: bronhopneumopatie obstructiv cronic, vrstnici, aderena la tratament, bronhodilatatoare moderne

STADIUL CUNOATERII

Capitolul I. Probleme speciale de farmacologie la vrstnici La pacienii vrstnici, datorit modificrilor parametrilor fiziologici

comparativ cu adultul tnr, apar modificri farmacocinetice i, indirect, sunt antrenate modificri ale rspunsului farmacoterapeutic i farmacotoxicologic [1].

5

Ca o consecin a profilului farmacocinetic diferit la vrstnic comparativ cu adultul tnr, apar modificri ale parametrilor definitorii pentru aciunea farmacodinamic: latena, durata, eficacitatea maxim, fiind influenate, de asemenea i frecvena i intensitatea reaciilor adverse [2].

Deoarece etapa de eliminare renal este cea mai influenat de naintarea n vrst, este necesar modificarea farmacografiei prin reducerea dozelor sau creterea intervalului ntre administrri pentru medicamentele care sunt eliminate renal nemetabolizate i care au un indice terapeutic mic [3].

Capitolul II. Modificri ce apar la nivelul aparatului respirator legate de naintarea n vrst

Lrgirea unitilor terminale respiratorii produs de naintarea n vrst alturi de scderea volumului de aer alveolar (suprafaa alveolar scznd cu 15% la 70 de ani) are drept consecin dezvoltarea emfizemului senil [4].

Studiul populaiei sntoase de vrste diferite relev diminuarea forei i a rezistenei musculaturii respiratorii odat cu naintarea n vrst.

Scderea complianei peretelui toracic la btrni duce la suprasolicitarea musculaturii respiratorii. Scderea masei musculare la vrstnici este asociat cu scderea perfuziei i a activitii oxidative la nivel muscular. Fora muscular scade cu aproximativ 2% pe an ntre 20 i 70 de ani [5].

Capitolul III. Aspecte particulare ale Bronhopneumopatiei Cronice Obstructive (BPOC) la vrstnici

BPOC este o afeciune asociat cu mortalitate i morbiditate important la pacienii vrstnici. Vrsta afecteaz structura, funcia i controlul aparatului respirator. Att parenchimul pulmonar ct i cutia toracic, inclusiv musculatura respiratorie sufer modificri care afecteaz funcia respiratorie [6].

Dezechilibrul sistemului imunitar nnscut i dobndit a fost descris n patogenia BPOC similar imunosenescenei legate de vrst. naintarea n vrst i BPOC sunt caracterizate de creterea unor citokine proinflamatorii precum interleukina (IL)-6 i factorul de necroz tumoral (TNF)- care sunt implicate n bolile inflamatorii legate de vrsta avansat, dar care se coreleaz i cu gradul de obstrucie n BPOC [7].

6

Simptomatologia BPOC la vrstnici este nespecific, fiind adesea mai dificil de recunoscut i diagnosticat cu ntrziere. Diagnosticul BPOC trebuie s se bazeze att pe prezena simptomelor ct i pe rezultatele testelor spirometrice [8]. BPOC este frecvent asociat cu prezena altor afeciuni sistemice, mai ales la pacienii vrstnici, legate de expunerea ndelungat la fumat sau de sindromul inflamator sistemic comun acestor pacieni. Sunt asociate afeciuni cardiovasculare, musculoscheletale (disfuncia muscular, osteoporoza, caexia) sau psihologice (anxietate i depresie) care complic evoluia BPOC [9]. Exacerbrile BPOC influeneaz istoria natural a bolii afectnd, pe termen scurt, calitatea vieii i, pe termen lung, funcia pulmonar. Pacienii cu exacerbri frecvente au anse mai mici de supravieuire pe termen lung, iar vrsta naintat reprezint un factor de risc pentru creterea frecvenei exacerbrilor [10].

Capitolul IV. Medicaia bronhodilatatoare Bronhodilatatoarele reprezint tratamentul de baz al

simptomatologiei determinat de obstrucia fluxului de aer n cadrul afeciunilor pulmonare obstructive conice [11].

Bronhodilatatoarele, fiind medicaie centrat pe simptome, se administreaz att la nevoie, ca medicaie de salvare, pentru combaterea simptomelor intermitente sau accentuate ct i regulat pentru prevenirea i combaterea simptomelor persistente [12].

Bronhodilatatoarele relaxeaz musculatura neted bronic fiind clasificate n funcie de mecanismul de aciune n: adrenomimetice, parasimpatolitice i musculotrope, putnd fi utilizate ca monoterapie sau n asociere [2].

Calea inhalatorie este de preferat deoarece confer bronhoselectivitate i eficacitate mrit i prezint avantajul administrrii dozelor mai mici i mai bine tolerate, precum i al efectelor adverse sistemice reduse comparativ cu celalalte ci de administrare (oral sau injectabil). Formele de administrarea inhalatorie sunt aerosoli sau pulbere, iar sistemele dozatoare care asigur un dozaj exact la o administrare (un puf) trebuie corect manevrate. Exist flacoane presurizate cu valv care necesit sincronizare ntre inspirul profund i emiterea unui puf de aerosoli. Dispozitivele MDI se utilizeaz cu spacer (camer de inhalare), iar dispozitivele cu pulbere i cele cu nebulizare umed sunt de preferat la

7

pacienii cu dificulti de atenie sau coordonare motorie (copii mici, vrstnici sau pacieni cu afeciuni psihice, reumatismale) [13].

Alegerea tipului de bronhodilatator sau a terapiei asociate (asociere de bronhodilatatoare cu mecanism diferit de aciune sau asociere de tip bronhodilatator-corticosteroizi) depinde de disponibilitatea medicamentului respectiv i mai ales de rspunsul individual dup monitorizarea gradului de reducere a simptomelor i apariia reaciilor adverse.

Un rol important n managementul astmului i BPOC l poate avea obinerea controlului simptomatologiei cu o singur administrare pe zi a medicaiei, asigurndu-se astfel creterea aderenei pacientului la tratament i creterea calitii vieii. Indacaterol, olodaterol sau vilanterol sunt adrenomimetice beta-2 selective cu durat ultralung de aciune care pot fi administrate pe cale inhalatorie o dat pe zi n BPOC. Exist sau sunt actualmente n studiu i bronhodilatatoare muscarincolinolitice cu durat lung de aciune care s-au dovedit eficiente n farmacoterapia de fond: tiotropium, aclidiniu, umeclidiniu (GSK573719), glicopironiu (NVA-237) [11].

Prin combinaii eficiente ale diverselor clase de bronhodilatatoare cu durat lung de aciune se ncearc simplificarea ct mai mult posibil a schemei de tratament, parte important a strategiei pentru a mbunti aderena pacientului la tratament i un deziderat important n managementul BPOC i astmului i anume controlul bolii cu o medicaie zilnic redusa la minimum necesar ca frecven i doz.

CONTRIBUII PERSONALE

CAPITOLUL V. Aderena la tratamentul inhalator a pacienilor vrstnici cu boal obstructiv bronic

Introducere Bronhopneumopatia cronic obstructiv (BPOC) reprezint cea de

a patra cauz de deces la nivel mondial, cu o prevalen, la pacienii peste 40 de ani, estimat ntre 5% i 16%, n funcie de ar [14].

Diagnosticul de BPOC trebuie luat n considerare la toi pacienii cu istoric de expunere la fum de igar sau la factori ocupaionali poluani care prezint tuse cronic, expectoraie sau dispnee [15]. Dispneea, la pacienii vrstnici, poate fi atribuit altor comorbiditi precum insuficiena cardiac congestiv, hipertensiunea arterial i unele afeciuni neurologice sau ca simptom fiziologic legat de vrsta naintat [16].

8

Probele funcionale ventilatorii (PFV) reprezint standardul de aur n diagnosticul BPOC. Volumele pulmonare scad odat cu vrsta chiar i la persoanele fr afeciuni respiratorii, ceea ce duce la interpretarea dificil a PFV la pacienii vrstnici.

Obiectivele studiului Scopul acestui studiu este de a identifica factorii care contribuie la

creterea aderenei la tratamentul inhalator i de a demonstra corelaia dintre aceti factori, evoluia obstruciei pulmonare i ameliorarea calitii vieii, exprimat prin testul de evaluare CAT, la pacienii vrstnici cu BPOC stabil.

Material i metod Am alctuit un lot de 36 de pacieni cu diagnostic confirmat de

BPOC internai n Clinica Medical II, Spitalul Clinic Municipal Filantropia Craiova ntre septembrie 2011 i septembrie 2012. Pentru includerea n studiu, pacienii au ndeplinit urmtoarele criterii: (1) vrsta peste 65 de ani; (2) pacieni confirmai n prealabil cu diagnostic de BPOC; (3) status de actual fumtor, fost fumtor sau nefumtor; (4) pacieni capabili s efectueze spirometrii valide; (5) tratament inhalator, iniiat de cel puin 12 luni, cu beta-2 agonist, corticosteroid inhalator sau antagonist muscarinic, fr modificri ale terapiei n ultimele 3 luni; (6) acceptarea de ctre pacieni a includerii n studiu, cu semnarea fiei de consimmnt informat i avizul Comisiei de Etic a UMF Craiova privind protejarea drepturilor paticipanilor la studiu;

n studiu au fost nrolai 36 de pacieni n vrst de peste 65 de ani, 11 pacieni de sex feminin i 25 de pacieni de sex masculin, 31 actual fumtori sau foti fumtori, n tratament inhalator de cel puin 12 luni.

Pacienii utilizau dispozitive inhalatorii cu pulbere uscat (DPI) de tip Turbuhaler (cu asocierea beta-2 agonist cu durat lung de aciune i corticosteroid formoterol fumarat/budesonid), Diskhaler (cu asocierea beta-2 agonist cu durat lung de aciune i corticosteroid salmeterol/propionat de fluticazon) sau HandiHaler (cu antagonist muscarinic cu durat lung de aciune Tiotropium), precum i dispozitive presurizate cu eliberare controlat (MDI) cu beta-2 agonist cu durat scurt de aciune (Salbutamol).

La 19 dintre cei 36 de pacieni (52,7%) au fost prezentate instruciuni referitoare la tehnica inhalatorie precum i reguli de utilizare ale dispozitivelor inhalatorii. Tuturor celor 19 pacieni le-au fost verificate abilitile tehnicii inhalatorii i au fost instruii s inhaleze corect n funcie de caracteristicile specifice fiecrui dispozitiv inhalator n parte. S-au

9

prezentat att instruciuni verbale ct i demonstraii practice ale tehnicii inhalatorii. Nici un pacient nu a beneficiat de instruciuni scrise n afara celor care sunt n mod obinuit livrate din farmacii mpreun cu medicamentul i cu dispozitivul de inhalat.

Analiza statistic Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul Microsoft Excel

(Microsoft Corp., Redmond, WA, USA), mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Frana) i programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

Rezultate Scorul aderenei la tratament

Tabel 1: Evaluare la 8 sptmni - sumar Total Aderena la tratament Bun Slab Numrul pacienilor 36 19 17 Vrsta (ani) 71 72 69 Sex (masculin) 25 15 10 Actual fumtori 6 5 1 Perioada de utilizare a dispozitivelor inhalatorii (ani)

3 3 3

Frecvena de utilizare a dispozitivelor inhalatorii (pe zi)

2.361.02 2.531.07 2.180.95

DPI 13 7 6 MDI 11 6 5

Tipul dispozitivului inhalator

DPI + MDI

12 6 6

Instruciuni primite despre tehnica inhalatorie

19 14 5

I 9 4 5 II 20 11 9 III 5 3 2

Stadiul GOLD

IV 2 1 1 Scor CAT iniial 16.946.11 17.746.33 16.065.92 Scor CAT dup instruciuni 15.865.85 15.475.70 16.296.16 VEMS (% din valoarea prezis) medie 61.6413.03 59.9512.86 63.5313.35 VEMS (% din valoarea prezis) final 62.9213.05 62.3212.91 63.5913.58 VEMS/CVF % - medie 59.896.16 59.636.54 60.185.90 VEMS/CVF % - final 60.61 6.01 60.686.33 60.535.81 Media scorului de aderen 3.990.70 4.61 0.30 3.31 0.19

10

Media general a scorului de aderen a fost de 3.99 (Tabel 1). Din

totalul de 36 de pacieni, 19 (52.7%) s-a considerat c au prezentat o aderen bun la terapia inhalatorie (scor cel puin 4), pe cnd 17 pacieni (47,3%) au prezentat diferite niveluri de aderen slab la tratament (cu un scor mai mic de 4).

Nivel de aderen Instruii Neinstruii Total

Adereni 14 5 19 Neadereni 5 12 17

Total 19 17 36

p Fisher exact 0.009522 - S OR 6.72 - S I.incredere 1.560856 28.93182

Figura 1: Aderena la tratament n funcie de instruciuni

Exist o legatur puternic ntre instruirea pacienilor i aderena lor la tratament, peste 70% dintre pacienii instruii fiind adereni i doar sub 30% dintre cei neinstruii dovedindu-se adereni la tratamentul inhalator (p test Fisher exact = 0,0095 < 0,05). Acest lucru este susinut i de rezultatul calculat prin raportul anselor, OR=6,72 (interval de ncredere de 95% = 1,56-28,93 - semnificativ statistic, deoarece nu include valoarea

11

1, care ar indica lipsa unei legturi), deci probabilitatea ca un pacient instruit sa fie aderent este de 6,72 de ori mai mare fa de un pacient neinstruit (Figura 1). Evoluia VEMS n funcie de aderena la tratament

Aderena Adereni Neadereni

VEMS % Iniial Final Iniial Final Media 59.95 62.32 63.53 63.59

Dev.std. 12.86 12.91 13.35 13.58 C.V. (%) 21.45% 20.72% 21.01% 21.35% Rezultat p Wilcoxon= 0.000103 p Wilcoxon= 0.763

Figura 2: Evoluia VEMS n funcie de aderena la tratament Comparaia iniial a celor dou loturi arat c pacienii care au fost

adereni au avut iniial valori semnificativ mai mici ale VEMS fa de pacienii neadereni (p Mann-Whitney = 0.0274 < 0,05), ns, la final, diferenele au fost minime, nesemnificative statistic (p Mann-Whitney = 0.657 > 0,05). mbuntirea aderenei la tratamentul inhalator a dus la

12

creterea valorilor medii ale VEMS la lotul aderent cu peste dou procente (Figura 2).

Evoluia scorului CAT n funcie de aderena la tratament

Aderena Adereni Neadereni

Scor CAT Iniial Final Iniial Final Media 17.74 15.47 16.06 16.29

Dev.std. 6.33 5.70 5.92 6.16 C.V. (%) 35.70% 36.83% 36.87% 37.82% Rezultat p Wilcoxon =

0.000139 p Wilcoxon = 0.437

Figura 3: Evoluia scorului CAT n funcie de aderena la tratament Iniial, lotul pacienilor adereni are un scor CAT ceva mai mare

comparativ cu lotul pacienilor neadereni, ns, in final, lucrurile se inverseaz, cei adereni nregistrnd scoruri ale CAT mai sczute dect

13

ceilali. Diferenele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic nici la nceput (p Mann-Whitney = 0.219 > 0,05), nici la final (p Mann-Whitney = 0.588 > 0,05) comparnd cele dou loturi (Figura 3).

Discuii BPOC este o afeciune progresiv i ireversibil, a crei evoluie

depinde de declinul anual al VEMS, de rata exacerbrilor, de renunarea la fumat i de aderena corespunztoare la tratament. Asukai, n 2013, concepe un model predictiv prin care afirm c pacienii care prezint disfuncionaliti n administrarea tratamentului vor avea valori ale VEMS mai mici dect cele prevzute, similare cu cele ale pacienilor care nu beneficiaz de tratament inhalator [17].

Analiznd datele a 4951 de pacieni din 28 de ri, Jones i colaboratorii afirm c tratamentul corect al BPOC mbuntete semnificativ calitatea vieii evaluat cu ajutorul chestionarului St George la nivelul tuturor celor 3 scoruri: simptome, activitate i impact. Calitatea vieii se deterioreaz mai rapid la pacienii n stadiile III i IV GOLD fa de cei aflai n stadiul II. O deteriorare rapid a scorului total al chestionarului St George a fost remarcat la pacienii vrstnici (peste 65 de ani) independent de modificrile VEMS [18].

ntr-un studiu din 2011 au fost analizate rspunsurile a 1817 pacieni la cele 8 domenii CAT, iar media scorurilor CAT a artat c deprecierea strii de sntate este legat de severitatea obstruciei aeriene i c fiecare stadiu GOLD este corelat cu o valoare a scorului CAT (stadiul I: 16.28.8; stadiul II: 16.37.9; stadiul III: 19.38.2; stadiul IV: 22.38.7). De asemenea, scorurile au fost semnificativ mai bune la pacienii cu boal stabil (17.28.3) dect la pacienii cu exacerbare actual (21.38.4). Prezena a trei sau mai multe comorbiditi a fost asociat cu o stare de sntate semnificativ mai precar, cu un scor CAT mai nalt comparativ cu pacienii cu mai puine comorbiditi [19]. CAT i VEMS sunt complementare att n evaluarea i managementul BPOC, ct i n evaluarea rspunsului la tratament i n aprecierea progresiei severitii bolii.

Concluzii 1. Cercetarea noastr demonstreaz legtura existent ntre

primirea instruciunilor referitoare la tratamentul inhalator, aderena la tratamentul inhalator i calitatea vieii la pacienii vrstnici cu BPOC.

14

2. Identificarea i managementul factorilor legai de aderena la tratament amelioreaz starea de sntate a pacienilor cu BPOC.

3. Exist o legatur puternic ntre instruirea pacienilor i aderena lor la tratament, peste 70% dintre pacienii instruii dovedind aderen bun, pe cnd mai puin de 30% dintre cei neinstruii dovedindu-se adereni la tratamentul inhalator.

4. Pacienii care folosesc dispozitive inhalatorii de mai puin timp, sub 2 ani, tind s adere la tratamentul inhalator n mai mare msur fa de pacienii aflai n tratament inhalator de o perioad mai lung de timp.

5. n cazul pacienilor adereni, am constatat o mbunataire nalt semnificativ a VEMS ntre valorile iniiale i cele finale, demonstrnd importana aderenei la tratament. n cazul pacienilor neadereni la tratament diferenele valorilor VEMS au fost aproape nule.

6. Pentru raportul VEMS/CVF am identificat o diferen semnificativ ntre iniial i final, la pacienii adereni. Prin urmare, dei diferenele au fost mai mici, creterea cu puin peste 1% este semnificativ din punct de vedere statistic, pentru c s-au nregistrat creteri ale raportului VEMS/CVF la toi cei 19 pacieni adereni la tratamentul inhalator.

7. Scderea cu mai mult de 2 uniti a scorului CAT la pacienii adereni se dovedete a fi nalt semnificativ din punct de vedere statistic, dovedind c pacienii care prezint aderen la tratament au o calitate a vieii ameliorat. Dimpotriv, la pacienii neadereni la tratament, scorul CAT a crescut, chiar dac nesemnificativ din punct de vedere statistic. 8. nsuirea unei tehnici inhalatorii corecte crete aderena la tratamentul inhalator, ameliornd semnificativ calitatea vieii pacienilor vrstnici cu BPOC.

Capitolul VI. Eficiena bronhodilatatoarelor moderne la

pacienii vrstnici cu boal obstructiv bronic Introducere Medicaia bronhodilatatoare reprezint principala linie de tratament

a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) [20]. Doar pacienii din stadiul I GOLD, cu simptomatologie uoar i risc sczut de exacerbare, beneficiaz de tratament inhalator cu bronhodilatatoare cu durat scurt de aciune [21]. Pentru pacienii cu BPOC aflai n stadii mai avansate de boal, se prefer utilizarea bronhodilatatoarelor cu durat lung de aciune (BADLA).

15

Actual sunt disponibile dou clase de bronhodilatatoare cu durat lung de aciune cu administrare inhalatorie: beta2-agoniti cu durata lung de aciune i antagoniti muscarinici cu durat lung de aciune. n timp ce beta2-agonitii cu durata lung de aciune induc bronhodilataia direct, producnd relaxarea musculaturii netede a cilor aeriene prin stimularea beta-2 adrenoreceptorilor, antagonitii muscarinici cu durat lung de aciune previn bronhoconstricia prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor muscarinici [11].

Datorit rolului central al BADLA n tratamentul BPOC, n ultima perioad a crescut interesul cercettorilor pentru descoperirea unor ageni bronhodilatatori cu administrare singular pe zi n vederea simplificrii tratamentului la pacienii cu BPOC moderat-sever. Se tie c un rol important n simplificarea managementului BPOC i n mbuntirea aderenei la tratament l constituie reducerea frecvenei administrrii dozelor. Indacaterolul este primul beta-2 agonist cu durata ultra lung de aciune care are un efect bronhodilatator de 24 de ore, cu administrare ntr-o singur doz zilnic [22], recent aprut n Romnia, iar comparaia cu Tiotropium, un bronhodilatator cu durat lung de aciune consacrat, poate arta exact locul Indacaterolului n tratamentul actual al BPOC.

Obiectivele studiului n studiul de fa am urmrit evaluarea eficienei

bronhodilatatoarelor moderne, cu durat lung i ultralung de aciune administrate ntr-o singur doz zilnic, asupra funciei pulmonare, a scorului CAT, a scalei mMRC a dispneei i asupra indexului BODE la pacienii vrstnici cu boal pulmonar obstructiv cronic.

Material i metod Protocolul studiului: studiul a fost iniiat pe un grup de 24 de

pacieni cu vrsta peste 65 de ani, internai n Clinica Medical II, Spitalul Clinic Municipal Filantropia Craiova, n perioada mai 2013 iulie 2014, cu diagnostic de BPOC stabil, tratai n prealabil astfel: - 8 (opt) pacieni urmau tratament cu tiotropium, capsule cu 18 g pulbere de inhalat prin intermediul dispozitivului HandiHaler; - 11 (unsprezece) pacieni urmau tratament cu combinaia budesonid/formoterol n doz de 320/9 g pulbere inhalatorie administrat prin dispozitivul Turbuhaler; - 5 (cinci) pacieni urmau tratament cu combinaia fluticazon/salmeterol n doz de 50/500 g pulbere inhalatorie administrat prin intermediul dispozitivului Diskus. Dup evaluarea iniial, pacienii au fost repartizai n trei loturi:

16

- cei 8 pacieni care primeau deja tiotropium au devenit grupul III (martor); - ceilali 16 pacieni au fost mprii aleator n dou grupuri a cte 8 pacieni:

primul grup a primit tratament de novo cu indacaterol capsule cu administrare inhalatorie de 150 g, o doz pe zi, utiliznd dispozitivul Breezhaler, numit n continuare grupul I (indacaterol);

al doilea grup a primit tiotropium de novo, 18 g, o doz pe zi, administrat cu dispozitivul de inhalat HandiHaler, numit n continuare grupul II (tiotropium).

Cele 3 grupuri au fost reevaluate dup 60 de zile. Analiza statistic Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul Microsoft Excel

(Microsoft Corp., Redmond, WA, USA), mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Frana) i programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

Rezultate Evaluarea comparativ a parametrilor lotului I

Tabel 2: Caracteristicile pacienilor lotului I (Indacaterol)

Caracteristici Lot I iniial Dup Indacaterol p-value Numr pacieni 8 Vrsta medie 74.6254.78 Sex masculin 6 IMC kg/m2 31.373.96

Stadiu GOLD II III

5 3

Previous medication Budesonid-Formoterol Fluticasone-Salmeterol

4 4

VEMS % 52.3755.63 55.256.63 0.016 VEMS/CVF % 59.505.21 60.755.70 0.037 SaO2 % 94.8751.46 96.250.89 0.022 mMRC 2.6250.52 2.3750.52 0.187 Index BODE 4.751.04 3.751.04 0.021 Medicaie de salvare la nevoie 1.251.04 0.6250.74 0.057

Dup 60 de zile de tratament de novo cu indacaterol, capsule de

150 g, administrate inhalator prin dispozitivul Breezhaler ntr-o singur

17

doz zilnic, s-au remarcat: aprecierea semnificativ a valorilor medii ale VEMS, care ajung pn la 55.256.63% din valoarea ideal (p Wilcoxon=0,016

18

VEMS, care ajung pn la 53.1258.13% din valoarea ideal (p WIlcoxon=0,0290,05), dar care depete totui 1%, aprecierea semnificativ a SaO2 pn la 96.751.49% (p Wilcoxon=0,0360,05), indexul BODE se amelioreaz semnificativ pn la 4.001.77 (p WIlcoxon=0,0310,05), aprecierea nesemnificativ a SaO2 pn la 96.3751.85% (p WIlcoxon=0,180>0,05), scorul mMRC al

19

dispneei rmne nemodificat la 2.1250.64, indexul BODE rmne nemodificat la 4.002.39, la fel ca i necesarul de doze de Salbutamol utilizat ca medicaie de salvare (1.751.28). Se remarc aceleai valori ale parametrilor de monitorizare la pacienii vrstnici cu BPOC care au continuat tratamentul inhalator cu un antagonist colinergic cu durat lung de aciune (Tiotropium) i cu administrare ntr-o singur doz zilnic (Tabel 4).

Discuii

Indacaterol

VEMS % Initial Final Numr cazuri 8 8 Media 52.38 55.25 Deviaia standard 5.63 6.63 C.V. (%) 10.75% 12.00% p Wilcoxon 0.0160 -S

Figura 4: Compararea valorilor VEMS la lotul I (Indacaterol) Pentru pacienii tratai cu indacaterol de novo am observat o

diferen semnificativ (p Wilcoxon=0,016

20

Majoritatea pacienilor cu BPOC, mai ales cei care continu s fumeze, sufer un declin accelerat al funciei pulmonare n comparaie cu indivizii fr obstrucie bronic. Datorit modului facil de msurare, precum i prin reproductibilitate, VEMS reprezint parametrul cel mai utilizat pentru aprecierea declinului funciei pulmonare i pentru monitorizarea managementului adecvat al pacienilor cu BPOC [23]. ntr-un studiu randomizat pe 52 de sptmni, toi cei 366 pacieni care au primit indacaterol o dat pe zi, 150 g sau 300 g, au avut creteri semnificative ale VEMS de cel puin 170 ml, nalt semnificativ comparativ cu placebo [24]. O alt cercetare, efectuat pe 90 de pacieni tratai cu 300 g indacaterol o dat pe zi timp de 3 sptmni, demonstreaz o cretere a VEMS de 250 ml, nalt semnificativ comparativ cu placebo [25].

Tiotropium 1

VEMS % Iniial Final Numr cazuri 8 8 Media 50.75 53.13 Deviaia standard 9.53 8.13 C.V. (%) 18.77% 15.31% p Wilcoxon 0.0290 -S

Figura 5: Compararea valorilor VEMS la lotul II (Tiotropium de novo)

21

n cazul pacienilor care au primit tratament de novo cu tiotropium s-a constatat ameliorarea semnificativ (p WIlcoxon=0,029

22

5. Se constat mbuntirea tuturor parametrilor de monitorizare la pacienii vrstnici cu BPOC care au primit tratament inhalator de novo cu indacaterol n locul combinaiilor de beta-2 agonist cu durat lung de aciune i corticoid inhalator: diferena semnificativ ntre valorile VEMS iniiale i finale; diferena semnificativ ntre valorile VEMS/CVF iniiale i finale; diferena semnificativ ntre SaO2 iniial i cea final; valorile mMRC s-au ameliorat, dar nesemnificativ; diferena semnificativ ntre valorile scorului BODE iniiale i finale; scderea nesemnificativ a numrului de utilizri zilnice ale medicaiei de salvare.

6. Se constat mbuntirea tuturor parametrilor de monitorizare la pacienii vrstnici cu BPOC care au primit tratament inhalator de novo cu tiotropium n locul combinaiilor de beta-2 agonist cu durat lung de aciune i corticoid inhalator: diferena semnificativ ntre valorile VEMS iniiale i finale; ameliorarea nesemnificativ a valorilor VEMS/CVF cu peste 1%; diferena semnificativ ntre SaO2 iniial i cea final; valorile mMRC s-au ameliorat nesemnificativ; diferena semnificativ ntre valorile scorului BODE iniiale i finale; scderea semnificativ a numrului de utilizri zilnice ale medicaiei de salvare.

7. Nu s-au remarcat modificri ale parametrilor de monitorizare la pacienii lotului martor.

8. n studiul nostru putem afirma c, prin utilizarea bronhodilatatoarelor cu durat lung de aciune, cu administrare ntr-o singur doz zilnic, am obinut ameliorarea funciei pulmonare, ameliorarea toleranei la efort i ameliorarea calitii vieii la pacienii vrstnici cu boal obstructiv bronic.

Bibliografie selectiv 1. Hurjui I. Geriatrie selectiv, Edict, Iai;2009. 2. Cristea A.N. Farmacologie general, ed a II-a. Editura didactic i pedagogic, Bucureti;2009. 3. Brunton L., Parker K., Blumenthal D., Buxton I. Goodman and Gilmans Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill, New York; 2008, p. 1-43. 4. Fillit H.M., Rockwood K., Woodhouse K. Brocklehursts Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology, 7th Ed, Saunders Elsevier, Philadelphia; 2010, p. 97-100; 138-144; 362-375; 880-885. 5. Knudson R.J. Physiology of the aging lung. In Crystal R.G., West J.B. The lung: Scientific foundation. New York; Raven 1991:1749-1760.

23

6. Hanania N.A., Gulshan Sharma M.S., Sharafkhanek A. COPD in the elderly patient. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:596-606. 7. Sharma G., Hanania N.A., Shim Y.M. The aging immune system and its relationship to the developement of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2009;6:573-580. 8. Hardie J.A., Vollmer W.M., Buist A.S., Bakke P., Morkve O. Respiratory symptoms and obstructive pulmonary disease in a population aged over 70 years. Respir Med 2005;99:186-195. 9. Coultas D.B., Davis K. Hidden realities of COPD among the very old. Eur Respir Mon 2009;43:77-89. 10. McGhan R., Radcliff T., Fish R., Welsh C., Make B. Predictors of rehospitalization and death after a severe exacerbation of COPD. Chest 2007;132:1748-1755. 11. Cazzola M., Page C.P., Calzetta L., Matera M.G. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev 2012;64:450-504. 12. Cristea A. sub red. Tratat de Farmacologie. Ed Medical, Bucureti 2005. 13. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated Pharmacology, 3rd edition, Mosby Elsevier 2006; p. 438441. 14. National Institute of Health. NHLBI/WHO Workshop Report: National Institute of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Update 2008. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Bethesda, MD: National Institute of Health 2008. 15. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(5):1256-1276. 16. Yeo J, Karimova G, Bansal S. Co-morbidity in older patients with COPD - its impact on health service utilization and quality of life, a community study. Age Aging 2006;35(1):33-37. 17. Asukai Y., Baldwin M., Fonseca T., Gray A., Mungapen L. Improving Clinical Reality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Economic Modelling. PharmcoEconomics 2013;31:151-161. 18. Jones P.W., Anderson J.A., Calverley P.M., Celli B.R., Ferguson G.T. Health status in TORCH study of COPD: treatment efficacy and other determinants of change. Respir Res 2011;12:71-79.

24

19. Jones P.W., Brussele G., DalNegro R.W., Ferrer M., Kardos T, Levy M.L. Properties of the COPD assessment test in a cross-sectional European study. Eur Respir J 2011;38:29-35. 20. OReilly J, Jones M.M., Parnham J., Lovibond K., Rudolf M. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care: summary of upddated NICE guidance. BMJ 2010;340:c3134. 21. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2014. 22. Cazzola M., Proietto A., Matera M.G. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Drugs Today (Barc) 2010;46:139-150. 23. Westwood M., Bourbeau J., Jones P.W., Cerulli A., Capkun-Niggli G. Relationship between FEV1 chande and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review. Respir Res 2011;12:40-49. 24. Chapman K.R., Rennard S.I., Dogra A., Owen R., Lassen C., Kramer B. Long-term safety and efficacy of indacaterol, a long-acting beta-2 agonist, in subjects with COPD: a randomized, placebo-controled study. Chest 2011;140:68-75. 25. ODonnell D.E., Casaburi R., Vinken W. Effect of indacaterol on exercise endurance and lung hyperinflation in COPD. Respir Med 2011;105:1030-1036. 26. Moita J., Barbara C., Cardoso J., Costa R, Sousa M., Ruiz J. Tiotropium improves FEV1 in patients with COPD irrespective of smoking status. Pulm Pharmacol Ther 2008;21(1):146-151. 27. Gunnar J., Lindberg A., Romberg K, Nordstrom L, Gerken F., Roquet A. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008;17(3):169-175.