Download pdf - PCSK9 Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der ... · Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der Hypercholesterolämie Anika Kempen*, Ines Telahr Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität,

9. Jahrgang, 6. Ausgabe 2015, 190-207

Primäre Hypercholesterolämie

LDL-Rezeptor-Regulation

PCSK 9 Protein

- - - Rubrik Neue Arzneimittel - - -

PCSK9

Ein neuartiger Aspekt

bei der Therapie der

Hypercholesterolämie

Bisherige Therapie

Evolocumab

Alirocumab

PCSK9 Antikörper bei Hypercholesterolämie - 191 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):190-207

PCSK9

Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der

Hypercholesterolämie

Anika Kempen*, Ines Telahr Fachbereich Pharmazie

Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

*Korrespondenzadresse Anika Kempen

Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold

Center of Endocrinology, Diabetes and Preventive Medicine University of Cologne,

Cologne, Germany

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html



Abstract

Familial hypercholesterolemia is one of the most common diseases worldwide. Many factors related to this disease have already been discovered. Thus, there are many therapies available to improve the patient´s lipid-profile. Usually statins are used for this purpose, but these drugs cannot induce the intended decrease of the LDL-level in every case. Just recent-ly, a new drug named Evolocumab has become available in Germany. It belongs to a new class of drugs acting via a com-pletely new mechanism of action. Anoth-er agent of this substance class is Aliro-cumab, which was approved in the EU in October this year. Both substances are monoclonal antibodies against PCSK9 (proproteinconvertase subtilisin/ kexin type 9). PCSK9 is involved in the lipid metabolism and has been shown to con-tribute to the development of arterioscle-rosis, as well as in subsequent cardio-vascular diseases. This relation was first observed in patients with a mutation inhibiting the function of PCSK9. The antibody Evolocumab was successfully tested for effectiveness and safety in several clinical studies. Within the OSLER-studies patients treated with Evo-locumab had a significant reduction in LDL-level of up to 60 % compared to the control group. Furthermore cardiovascu-lar incidents significantly decreased dur-ing the one year follow-up. This kind of pharmaceutical agents is well-tolerated and might lead to an innovative therapy of familial hypercholesterolemia in the near future.

Abstrakt

Bei der familiären Hypercholesterolämie handelt es sich weltweit um eine Mas-senerkrankung. Viele Faktoren, die diese Krankheit begünstigen sind schon ent-deckt und erforscht worden. Daher sind viele Therapiemöglichkeiten verfügbar, um das Lipidprofil der Patienten zu ver-bessern. Eines der wichtigsten Therapeu-tika sind dabei die Statine. Diese gelten zurzeit als Mittel der Wahl, erzielen je-doch nicht bei allen Patienten die ge-wünschte Senkung des LDL-Cholesterol-Spiegels. Jetzt wurde ein neues Medika-ment mit einem völlig anderen Wirkme-

chanismus in Deutschland in den Verkehr gebracht, das Evolocumab. Ein weiterer Arzneistoff dieser Klasse ist das Ali-rocumab, welches im Oktober 2015 die EU-Zulassung erhielt. Bei beiden Arz-neistoffen handelt es sich um monoklo-nale Antikörper gegen das PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9). Das PCSK9 nimmt eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel ein und ist an der Entstehung einer Arteriosklerose sowie den daraus folgenden kardiovas-kulären Erkrankungen beteiligt. Diesen Zusammenhang entdeckte man bei Pati-enten mit einer funktionsinhibierenden Mutation. In verschiedenen klinischen Studien, wie der OSLER-Studie, wurde der Antikörper Evolocumab auf seine Effektivität und Unbedenklichkeit ge-prüft. Die Patienten, die mit Evolocumab therapiert wurden, zeigten eine signifi-kante Reduktion des LDL-Cholesterol-Spiegels von etwa 60 % im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dazu konnte auch das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse schon nach einem Jahr deutlich gesenkt wer-den. Insgesamt ist diese neue Art von Wirkstoffen gut verträglich und stellt so eine innovative Bereicherung in der The-rapie der familiären Hypercholesterolä-mie dar.

Primäre Hypercholesterolämie

Zu den Formen der primären Hypercho-lesterolämie zählen die familiäre und die nicht familiäre Hypercholesterolämie, bei welcher aber auch polygenetische Ein-flüsse eine Rolle spielen. Die familiäre Hypercholesterolämie (FH) ist eine gene-tisch bedingte Störung des Lipidstoff-wechsels. Sie zählt zu den am häufigsten vorkommenden Erbkrankheiten. Insge-samt sind schätzungsweise 160.000 Menschen in Deutschland betroffen (Weblink 1), wobei die Erstmanifestati-on oftmals erst nach einem kardiovasku-lären Ereignis oder familiärer Häufung erfolgt. Die familiäre Hypercholesterolä-mie wird in heterozygote und homozygo-te familiäre Hypercholesterolämie unter-teilt. Bei der heterozygoten familiären Hypercholesterolämie, welche mit einer Inzidenz von 1:500 deutlich häufiger auftritt als die homozygote Form (1:1000000), ist nur ein Allel des Rezep-torgens von einer Mutation betroffen,



sodass meist eine „Low-Density-Lipoprotein“ (LDL) Rezeptor-Restfunktion vorhanden ist. Diese Restfunktion ist bei der homozygoten Form deutlich seltener vorhanden, da hier beide Allele mutiert sind. Hieraus ergeben sich im Blutplasma (oder Serum) 6-8-fach erhöhte LDL-Cholesterol-Spiegel (> 600 mg/dL). Im Vergleich dazu liegt die Konzentration des LDL-Cholesterols im Blutplasma bei Patienten mit heterozygoter Form bei 200–400 mg/dL was einer 2-3-fachen Erhöhung gegenüber Normalwerten ent-spricht (1).

Es gibt drei Formen der familiären Hy-percholesterolämie: Sie kann durch eine LDL-Rezeptorgen-Mutation, eine Mutati-on des Apolipoproteins B-100 oder des PCSK9-Gens (Proproteinkonvertase Sub-tilisin/ Kexin Typ 9) ausgelöst werden. In 85-90% der Fälle ist jedoch eine Muta-tion des LDL-Rezeptorgens für die Ent-stehung der familiären Hypercho-lesterolämie verantwortlich. Hierbei han-delt es sich entweder um einen LDL-

Rezeptormangel und/oder um einen De-fekt, welcher teilweise oder vollständig vorliegen kann. Bei der Mutation des Apolipoproteins B-100 kann das LDL nicht an den LDL-Rezeptor binden. Han-delt es sich hingegen um eine Mutation des PCSK9-Gens („gain-of-function“-Mutation), so kommt es zum vermehrten Abbau des LDL-Rezeptors (Weblink 2). Aus allen drei Formen ergibt sich jeweils eine verminderte Aufnahme und Abbau von LDL-Cholesterol aus dem Blut sowie eine konsekutive Erhöhung der hepati-schen Synthese von Cholesterol. Folglich resultiert ein deutlich erhöhter LDL-Cholesterol-Spiegel, was wiederum extraplasmatische Ablagerungen des LDL-Cholesterols begünstigt. Hieraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko der Ent-stehung der Arteriosklerose, sodass be-reits in jungen Jahren die Gefahr kardi-ovaskulärer Ereignisse, wie eines Myo-kardinfarkts oder die Entstehung der koronaren Herzkrankheit wächst (Abb. 1).

Abb. 1: Familiäre Hypercholesterolämie. Das VLDL („very low density“ Lipoprotein) wird in der Leber gebildet und transportiert Triglyceride, Phospholipide und Cholesterol in das extrahepatische Gewebe. VLDL wird weiter über IDL (intermediate density lipoprotein) zu LDL (low density lipoprotein) umgewandelt. Dies bindet an den LDL-Rezeptor und wird nach Aufnahme in die Zellen zu Cholesterol abgebaut. Das HDL („high density“-Lipoprotein) nimmt Cholesterol aus den Zellen auf und transportiert es zurück in die Le-ber (Weblink 3). ABC G5/G8 („ATP binding cassettes“) sind Proteine in der Zellmembran der Leber, die überschüssiges Cholesterol und Phytosterine aus den Leberzellen pumpen (Weblink 4). Das Cholesterol wird dann in die Gallenblase und von dort aus weiter in den Dünndarm transportiert. Durch Defekte im Fettstoffwechselkreislauf wie ein ApoB-100 Ligandendefekt, ein LDL-Rezeptordefekt oder eine PCSK9-Gen-Mutation kann es zu er-höhten LDL-Werten im Plasma führen und so zu einer Arteriosklerose (Abb. modifiziert nach (33)).



Wichtig dabei ist jedoch, dass eine Sen-kung des Plasmalipid-Spiegels mit einer Reduktion von Morbidität und Mortalität einhergehen kann. Auf welche Konzent-ration der LDL-Cholesterol-Spiegel ge-senkt werden soll, ist individuell von Pa-tient zu Patient sehr unterschiedlich und hängt von seinem jeweiligen kardiovas-kulären Risiko ab, sodass heute keine klaren LDL-Zielwerte mehr definiert wer-den (2). Darüber hinaus bleibt zu beto-nen, dass für jede absolute Reduktion des LDL-Spiegels von 1 mmol/L das rela-tive Risiko eines kardiovaskulären Ereig-nisses um 20 % sinkt (3).

LDL-Rezeptor-Regulation

Der LDL-Rezeptor gehört zu der Gruppe der membranständigen Rezeptoren. Meist sind die Rezeptoren als Cluster in den „Coated Pits“ lokalisiert. Der LDL-Rezeptor unterliegt einem sogenannten Feedback-Mechanismus. Wenn das intra-zelluläre Cholesterol ansteigt, wird die Produktion von LDL-Rezeptoren redu-ziert. Kommt es jedoch zu einer Vermin-derung der intrazellulären Konzentration an Cholesterol, werden mehr LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von z.B. den Hepatozyten exprimiert und so kann mehr LDL-Cholesterol aus dem Plasma in Organe wie der Leber aufgenommen

werden. In cholesterolarmen Zellen wer-den SREBPs („sterol regulatory element binding proteins“) (4) zum Golgikomplex transportiert. Dort werden sie von zwei Proteasen prozessiert. Dadurch entsteht das lösliche Fragment SRE („sterol regu-latory element“), das den Nucleus pas-siert. Dieses aktiviert die Transkription und somit die mRNA-Expression von Ge-nen, die für die HMG-CoA-Reduktase sowie für alle weiteren Enzyme der Cho-lesterol-Biosynthese sowie den LDL-Rezeptor codieren (Abb. 2). An den auf der Zellaußenseite gelegenen Teil des Rezeptors bindet das Apolipoprotein-B-100 des LDLs spezifisch mit seiner Bin-dungsstelle. Anschließend folgt die LDL-Rezeptor-Regulation (Abb. 3).

PCSK 9 Protein

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9 (PCSK9) gehört zu der Fami-lie der sekretorischen Proproteinkonver-tasen. Diese Proproteinkonvertase ist eine Serinprotease, die Serin im aktiven Zentrum beinhaltet und Proteine spaltet (Weblink 5). Auf dem kleinen Arm von Chromosom lp 32.3 befindet sich das Gen für das PCSK9-Protein, welches et-wa 22 Kilo-Basenpaare groß ist und 12 Exons und 11 Introns beinhaltet (8). Es codiert für eine 692 Aminosäuren lange

Abb. 2: LDL-Rezeptor-Modulation. Durch verminderte Cholesterolkonzentration in der Zelle, kommt es zur vermehrten mRNA-Expression von Genen, die für den LDL-Rezeptor codieren. Die funktionelle Expression des LDL-Rezeptorproteins wird dabei durch die PCSK9 in der dargestellten Weise reguliert. Die Funktion von PCSK9 kann durch Mutatio-nen beeinflusst werden (LDL-R = Low denisity lipoprotein-Rezeptor; PCSK9 = Proprotein-konvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9).



Abb. 3: LDL-Rezeptor-Regulation. Nach Endocytose des LDL/LDL-Rezeptor-Komplexes schnüren sich die Coated Pits von der Plasmamembran ab und werden so zu Coated Vesicles, welche extrazelluläre Flüssigkeit und den LDL/LDL-Rezeptor-Komplex in die Zel-len hineinschleusen. Diese Vesikel sind von einem stabilisierenden Clathrinmantel umge-ben. Nachdem diese Partikel sich zu einem Endosom weiterentwickelt haben, zerfällt die nun nicht mehr benötigte Clathrinhülle. In dem Endosom kommt es zu einem kontinuier-lichen Abfall des pH-Wertes während der Reifung des Endosoms, bis sich schließlich das LDL vom LDL-Rezeptor abtrennt. Dieses Stadium wird als CURL (“Compartment for Un-coupling of Receptor and Ligand”) bezeichnet. Der LDL-Rezeptor kann nun recycelt oder abgebaut werden. Im Fall des Rezeptor-Recyclings wird der dissoziierte LDL-Rezeptor an die Oberfläche der Hepatozyten transportiert und es läuft der zuvor beschriebene Zyklus erneut ab (5). Kommt es hingegen zum LDL-Rezeptorabbau, so fusionieren nun im Cyto-plasma die LDL-haltigen Endosomen mit Lysosomen zu sekundären Lysosomen, in wel-chen die LDL-Partikel enzymatisch gespalten und somit abgebaut werden (6). Die Cho-lesterolester werden durch eine lysosomale saure Lipase hydrolisiert, sodass Cholesterol und freie Fettsäuren entstehen, während die Proteinbestandteile durch Proteasen in Ami-nosäuren zerlegt werden (LDL-C= Low-density-lipoprotein-Cholesterol, LDLR = LDL-Rezeptor) (7).

Proteinase K-like Serinprotease PCSK9. Das Proprotein selber ist 72 kDa groß. Dieses wird im endoplasmatischen Reti-kulum autokatalysiert, was zur Entste-hung des ungefähr 63 kDa großen Pro-teins führt (9). PCSK9 beinhaltet ein 30 Aminosäuren langes Signalpeptid (AS 1-30), eine Propeptid- inhibitorische Do-mäne (AS 31-152), eine katalytische Domäne (AS 153–404), eine Hinge-Region (AS 405–454) sowie eine C-terminale Cystein- und Histidin-reiche Domäne (10).

Wirkungsmechanismus Zwischen PCSK9 und seinem hemmenden Proseg-ment existiert keine kovalente Bindung, sondern es wird als ein Komplex sezer-niert. Der Komplex ist enzymatisch inak-tiv, weil das Prosegment die aktive Seite der Protease besetzt, welche somit vor dem Angriff anderer Substrate geschützt ist. Im endoplasmatischen Retikulum

wird das Signalpeptid abgespalten und das PCSK9 weiter zum Golgi-Apparat transportiert. Der genaue Mechanismus mit dem das PCSK9 das ER verlässt ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. Von dort aus gelangt es in weitere Organellen oder wird sezerniert. Erst nach der Ab-spaltung, kann das PCSK9 mit seiner katalytischen Untereinheit an die EGF-A-Domäne („epidermal growth factor-A“) des LDL-Rezeptors binden (8). Im Unter-schied zu anderen Konvertasen bleibt das N-terminale Prosegment der PCSK9 auch nach einer zweiten autokatalyti-schen Spaltung fest an der katalytischen Domäne gebunden, was zu einer en-zymatischen Inaktivierung des PCSK9 führt (9).

Hauptsächlich wird PCSK9 von den He-patozyten synthetisiert und in die Leber sezerniert, zudem auch in geringeren Mengen in weitere Organe, wie den



Dünndarm und die Niere (7). Als biologi-sche Funktion von PCSK9 gilt die Degra-dation von LDL-Rezeptoren und folglich die Regulation der Homöostase von Cho-lesterol. Durch intrazellulären Mangel an Cholesterol in den Hepatozyten entste-hen auf der Oberfläche vermehrt LDL-Rezeptoren und PCSK9. Die PCSK9-Genexpression wird durch die gleichen Transkriptionsfaktoren angeregt wie das LDL-Rezeptorgen (Abb. 4). Die Degrada-tion der Rezeptoren erfolgt durch die direkte Bindung des extrazellulären PCSK9 an die EGF-A Domäne des LDL-Rezeptors (11). Durch das Binden an den Rezeptor kommt es zu einer Clathrin-vermittelten Internalisierung des Rezep-tors inklusive Protein (12). Nach der En-dozytose fällt der pH-Wert im Endosom ab und es folgt der lysosomale Abbau des Rezeptors (Abb. 5) (13). Normaler-weise kann der LDL-Rezeptor entweder recycelt oder abgebaut werden. Durch intrazelluläres PCSK9 wird das Rezeptor-recycling jedoch gehemmt, denn PCSK9 bindet an die LDL-Rezeptoren im Gewe-be, die für das Recyceln zur Verfügung stehen. So können die Rezeptoren nicht wieder an die Oberfläche treten. Folglich reduziert sich die LDL-Rezeptordichte an der Oberfläche der Hepatozyten. Durch die verminderte Dichte an Rezeptoren kann weniger LDL an die Rezeptoren binden und somit wird weniger LDL-Cholesterol aus dem Plasma in die Leber aufgenommen. Dadurch steigt der LDL-Spiegel im Plasma an und es kommt vermehrt zu Ablagerungen und so zur Entstehung der Arteriosklerose. Ein wei-terer Weg im Hinblick auf die Inhibition von PCSK9 wäre ein PCSK9-

Synthesehemmer. Wenn kein PCSK9 mehr gebildet werden kann, werden die LDL-Rezeptoren nicht mehr degradiert, sondern können wieder recycelt werden (8). Diese Art von Arzneistoff ist derzeit noch in der Prüfung.

Mutationen Bei Patienten mit PCSK9 „loss-of-function“-Mutationen wurde eine erhöhte Anzahl an LDL-Rezeptoren fest-gestellt. Diese Patienten zeigten einen 28% geringeren LDL-Cholesterolspiegel was zu einer Reduktion des kardiovasku-lären Risikos um 88% führte (14). Diese Mutation tritt besonders bei Afro-Amerikanern auf. Da Patienten mit die-ser Mutation eine lebenslange drastische Senkung des LDL-Spiegels erfahren, gab dies den Anstoß zur Entwicklung der PCSK9-Antikörper (15). Eine „gain-of-function“-Mutation führt zu einer ver-stärkten Aktivität des PCSK9-Proteins und somit zu einer geringeren Menge an LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten. Hieraus ergibt sich eine erhöhte LDL-Cholesterol-Konzentration im Plasma. Zudem steigt die Gefahr der Hypercho-lesterolämie (Weblink 6).

PCSK9 Synthese An der Transkription von PCSK9 sind die SREBPs beteiligt, besonders das SREBP 2 (16). Koregula-tor stellt ein Enzym der Cholesterol-Synthese, die 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-Co-A) Reduk-tase dar (10). Dies ist unter der Berück-sichtigung der Wichtigkeit der Statin-therapie bei der Hypercholsterolämie von besonderer Bedeutung. Durch Gabe die-ser LDL-Cholesterol-Spiegel senkenden Arzneimittel kommt es zu einer Erhö-hung der Expression von PCSK9.

Abb. 4: Beziehung zwischen Statinen und PCSK9-Inhibitoren. Statine greifen in die Cho-lesterol-Biosynthese ein, indem sie die HMG-CoA-Reduktase hemmen. Daraus resultiert eine Aktivierung der sterol regulatory element binding protein (SREBP) abhängigen Tran-skription des LDL-Rezeptors (LDLR) und des PCSK9 (Proprotein Konvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9). Das PCSK9 wiederum fördert den Abbau der LDL-Rezeptoren, was sich in einer erniedrigten LDL-Rezeptordichte widerspiegelt. Deswegen kann der durch Statine hervorgerufenen Zunahme an LDL-Rezeptoren entgegengewirkt werden. Durch PCSK9-Inhibitoren resultiert somit eine erhöhte Dichte an LDL-Rezeptoren, sodass der Plasma LDL-Spiegel gesenkt werden kann (10).



Abb. 5: PCSK9-Wirkmechanismus. Durch Bindung des LDL (low density lipoproteine) an den LDL-R (low density lipoproteine Receptor) kommt es erst zur Endozytose des Rezep-tors und danach entweder zum Rezeptorrecycling oder zur Degradation. Wenn jedoch extrazelluläres PCSK9 daran bindet, erfolgt immer eine lysosomale Degradation des Re-zeptors. Intrazelluläres PCSK9 kann auch an den LDL-Rezeptor, der recycelt werden soll, binden und so bei diesem zur Degradation führen (Abb. modifiziert nach (34)).

Unter Berücksichtigung dieser Tatsache könnte dies der mögliche Grund einer unzureichenden Senkung der LDL-Cholesterol-Spiegel bei Patienten, die mit Statinen therapiert werden, sein (7) (Abb. 4). SREBPs gehören zu der Fami-lie von Transkriptionsfaktoren. SRE ist die bindende Seite der SREBPs, welche spezifisch an die SRE-Sequenzen der DNA bindet. Durch diese Bindung erfolgt die mRNA-Expression von Genen, die für die Biosynthese von Steroiden, Triglyce-riden, Fettsäuren, Phospholipiden und dem Protein PCSK9 codieren (17). Ein weiterer wichtiger Modulator der PCSK9-Genexpression ist der Hepatozyten Nuk-lear Faktor (HNF) 1 alpha (18), der an eine hoch spezifische Sequenz von SRE an das PCSK9 Gen bindet und so die Transkription in gleicher Weise mit SREBPs stimuliert (7).

In den Hepatozyten kann das PCSK9-Protein eine proteolytische Spaltung durch Proproteinkonvertasen, wie dem Furin erfahren (19, 20). An der Position R218 kommt es durch das Furin zu einer

Spaltung des Proteins, sodass eine ver-kürzte Form des PCSK9-Proteins ent-steht. Dies führt zu einer verminderten Affinität von PCSK9 gegenüber dem LDL-Rezeptor (21). Da Menschen mit einer gain-of-function Mutation R218 und F216L unter schwerer Hypercho-lesterolämie leiden, liegt die Vermutung nahe, dass die Verhinderung der Spal-tung des PCSK9-Proteins durch Furin bei dieser Mutation zu einer erhöhten Aktivi-tät von PCSK9 führt (10).

Bisherige Therapie

Die Medikation zur Therapie der Hyper-cholesterolämie geht mit unterschiedli-chen Arzneimitteln zur Lipidsenkung ein-her. Zu dieser Therapie zählen Statine, Fibrate, Anionenaustauscherharze, Nico-tinsäurederivate, der Cholesterolresorp-tionshemmer Ezetimib, Lomitapid und die Lipidapherese (22, 23). Die Statin-therapie gilt bisher als Mittel der Wahl bei familiärer Hypercholesterolämie, ob-



wohl bei etwa 10–20 % der Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (10), wie Rhabdomyolyse bzw. Myalgien auftreten. Zudem wird bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercho-lesterolämie trotz hoher Dosierung nur eine mittlere Senkung des LDL-Wertes von etwa 10% beobachtet. Weisen Pati-enten eine vollständige LDL-Rezeptor-Defizienz auf, so könnte ein Grund der geringen Statinwirkung eine Verminde-rung der hepatischen VLDL-Sekretion sein, welche durch eine Hemmung der Cholesterol de-novo Synthese entsteht (24, 25). Auch bei Patienten mit hetero-zygoter Form werden zum Teil die benö-tigten LDL-Cholesterol-Spiegel nicht er-reicht. Desweiteren benötigen Patienten mit einem überdurchschnittlich hohen kardiovaskulären Risiko eine intensivere cholesterolsenkende Therapie. Mit der Zulassung der PCSK9-Antikörper kann diese Problematik umgangen werden. Diese werden bei Patienten mit Statinun-verträglichkeit als Monotherapie oder bei Patienten, die unter einer Statintherapie eine unzureichende Senkung des LDL-Cholesterol-Spiegels erfahren als Kom-bitherapie verabreicht (Weblink 7).

Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, wodurch die Cholesterolsyn-these gehemmt wird. Daraufhin erfolgt eine Reduktion der intrazellulären Cho-lesterolkonzentration. (Abb. 4) (7). Die Lipidapherese dient als extrakorporales Plasmareinigungsverfahren der Entfer-nung von LDL-Cholesterol aus dem Blut (22, 23). Sie gilt als Therapie der Wahl bei homozygoter familiärer Hypercho-lesterolämie mit ungenügendem Anspre-chen auf diätische Maßnahmen, Bewe-gung und andere Lipidsenker. Ebenso kann bei homozygoter Form der Arz-neistoff Lomitapid angewendet werden. Dieser hemmt das mikrosomale Triglyce-rid Transferprotein (MTP) (Weblink 1).

Evolocumab

Mit Entdeckung des Proteins PCSK9 im Jahre 2003 wurde der Grundstein zur Einführung der PCSK9-Antikörper gelegt (10). Im Juli dieses Jahres erhielt Evo-locumab (Repatha®) durch die Europäi-sche Kommission die Zulassung zur Be-handlung primärer Hypercholesterolä-mie, homozygoter familiärer Hypercho-

lesterolämie und gemischter Dyslipidä-mie:

„Evolocumab wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie (hetero-zygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet:

• in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-Cholesterol-Ziele nicht erreichen, oder

• allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Des Weiteren ist Evolocumab bei Er-wachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit homozygo-ter familiärer Hypercholesterolämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien indiziert.“ (Weblinks 8, 9).

Unter „anderen lipidsenkenden Thera-pien“ sind alle Arzneimittel, die zu einer Reduktion der LDL-Cholesterinspiegel führen, anzusehen (siehe oben).

Evolocumab wird als Injektionslösung, welche 140 mg des humanen monoklo-nalen IgG2-Antikörpers Evolocumab ent-hält mittels Fertigpen subkutan injiziert. Dabei wird in das Abdomen, den Ober-schenkel oder den Oberarm injiziert, wo-bei ein regelmäßiger Wechsel der Injek-tionsstelle erfolgt. Es kann entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg ein-mal monatlich injiziert werden. Die Do-sierung bei einer monatlichen Gabe er-folgt durch drei Fertigspritzen, welche binnen 30 Minuten nacheinander gege-ben werden. Bei der familiären homozy-goten Form gilt jedoch eine Anfangsdosis von 420 mg monatlich als wirksam, die nach einer dreimonatigen Behandlung auf 420 mg im zwei Wochen Rhythmus erhöht werden muss, wenn nur ein unzu-reichendes Ansprechen der Patienten auf diese Therapie erfolgt. Bei Apheresepati-enten kann diese Therapie ebenfalls an-gewendet werden. Hier erfolgt eine Gabe von 420 mg alle 2 Wochen (Weblink 9). Da es durch pharmakokinetische Effekte zu einem Wirkstoffabbau im Körper



kommt, ist die Dosis bei einer einmal monatigen Injektion höher zu wählen als bei einer Zweiwöchigen.

Die neuartige Wirkweise der PCSK9-Antikörper beruht auf einer selektiven Bindung des Evolocumabs an das PCSK9-Protein. Als Folge dessen bleibt die Bindung von zirkulierendem PCSK9 an den LDL-Rezeptor aus (Abb. 6). Bis-her ist dieser Wirkmechanismus jedoch nur nachgewiesen, wenn eine Restfunk-tion des LDL-Rezeptors vorhanden ist. Leiden die Patienten unter einem voll-ständigen LDL-Rezeptor-Funktionsverlust ist die Wirkung der PCSK9-Antikörper nicht belegt (Weblink 10).

Klinische Effektivität Wie Kurzzeitstu-dien zeigten, senkte der monoklonale Antikörper Evolocumab sehr effektiv den LDL-Cholesterol-Spiegel. Die darauf fol-genden Phase-3-Studien hatten zum Ziel, Daten im Hinblick auf Unbedenk-lichkeit, Nebenwirkungen, LDL-Cholesterol-Spiegel und kardiovaskuläre Ereignisse zu sammeln. Von Oktober 2011 bis Juni 2014 wurden 4465 Patien-ten in die OSLER-Studien eingeschlos-sen. Hierbei handelte es sich um zwei open-label, randomisierte Versuchsrei-hen, an denen Patienten teilnahmen, die entweder eine von 12 Phase 2 oder Pha-se 3 Studien (Vorläuferstudien) abge-

schlossen hatten. Diese Patienten reprä-sentierten 74,1% der geeigneten Patien-ten aus Vorläuferstudien. Die durchge-führten OSLER-Studien waren unterteilt in OSLER-1 und OSLER-2. Für die Teil-nahme an der OSLER-1-Studie wurde eine erfolgreiche Teilnahme an einer von fünf zuvor durchgeführten Phase-2-Studien vorausgesetzt. Sie wurde an 190 Zentren mit 1324 Patienten erhoben. Die OSLER-2-Studie wurde an 305 Zentren mit insgesamt 3141 Patienten durchge-führt, die zuvor an einer von 7 Phase-3-Studien partizipiert hatten. Gesponsert wurde diese Studie von AMGEN, die auch verantwortlich für die Datensammlung und die Analyse der Daten war (26).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Evaluierung der therapeutischen Sicher-heit. In diesem Zusammenhang wurden zusätzliche Ereignisse ausgewertet die zu einer diskontinuierlichen Einnahme, Sen-kung des Kreatinkinase-Spiegels, Leber-funktionstests und der Bildung von bin-denden und neutralisierenden Antikör-pern gegen Evolocumab führten. Der sekundäre Endpunkt beinhaltete die pro-zentuale Änderung des LDL-Cholesterol-Spiegels. Darüber hinaus wurden Werte von Non- HDL, HDL, Gesamtcholesterol, Triglyceriden, Apolipoprotein A1 und B und Lipoprotein a gemessen.

Abb. 6: Wirkmechanismus der PCSK9-Antikörper. Durch Bindung des PCSK9-Antikörpers (mAb) an das PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin/ Typ 9) kann dieses nicht mehr an den LDL-Rezeptor (LDL-R) binden, sodass ein LDL-Rezeptor-Recycling (LDLR Recycling) stattfinden kann (LDL-C= LDL-Cholesterol).



Des Weiteren war die Auswertung des Auftretens nachgewiesener kardiovasku-lärer Ereignisse im Studienprotokoll vor-gesehen. Dazu zählten Tod, koronare Ereignisse wie Myokardinfarkt, instabile Angina, die eine Klinikeinweisung erfor-derte oder koronare Revaskularisation, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacken und Herzinsuffizienz, welche eine Klinikeinweisung erforderte. Zusätz-lich wurden alle kardiovaskulären Ereig-nisse mit Ausnahme der Herzinsuffizienz in einer post hoc- Analyse zu schwerwie-genden kardiovaskulären Nebenwirkun-gen zusammengefasst und statistisch ausgewertet.

Das mittlere Alter der Studienteilnehmer war 58 Jahre; 80,4% Dieser wiesen min-destens einen kardiovaskulären Risiko-faktor auf und 70,1% wurden zu Stu-dienbeginn mit Statinen behandelt. Die restlichen 30% der Teilnehmer, die keine Statintherapie bekamen, erhielten eine Therapie mit anderen Lipidsenkern, wie Fibraten etc. Es wurde nicht erwähnt welcher Lipidsenker und in welcher Do-sierung dieser eingesetzt wurde. In den Studien erhielt die eine Patientengruppe die Standardtherapie plus Evolocumab (2976 Patienten), die andere Gruppe erhielt weiterhin nur die Standardthera-pie (1489 Patienten). Es erfolgte keine Therapie mit Placebo. Das Verhältnis dieser Patientengruppen war 2:1.

In der OSLER-1-Studie wurde den Pati-enten subcutan 420 mg Evolocumab monatlich verabreicht, während in der OSLER-2-Studie entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg pro Monat, je nach Wahl des Patienten injiziert wur-den. Über ca. 11 Monate wurden die Pa-tienten im Hinblick auf ihre Lipidprofile, Unbedenklichkeit und kardiovaskulären Ereignissen in vorgegebenen Abständen untersucht (Tag 1, Woche 12, Woche 24, Woche 36 und Woche 48). Zu diesen Zeitpunkten wurden die Patienten der Evolocumabgruppe zum Arzt einbestellt, während die Patienten der Standardthe-rapiegruppe nur telefonischen Kontakt erhielten.

Zu den Ausschlusskriterien für die OS-LER-Studien zählten Ereignisse die zu einer diskontinuierlichen Einnahme führ-ten, ein instabiler medizinischer Zustand oder eine Umstellung von lipidregulie-renden Mitteln während der 12 Wochen

der Studie. Nach 56 Wochen war die randomisierte OSLER-1-Studie beendet und nach 48 Wochen die randomisierte OSLER-2. Danach erhielten alle Patienten (nicht randomisiert, open label) für einen längeren Zeitraum Evolocumab, um die Effektivität und Unbedenklichkeit über eine längere Behandlungsdauer besser einschätzen zu können.

Als Hauptresultat der Studie, unabhängig von der Dosierung des Evolocumabs, ist der starke Abfall des LDL-Cholesterols zu nennen, der um 61% im Gegensatz zur Standardtherapie gesunken ist. Der ab-solute LDL-Mittelwert reduzierte sich bereits ab der 12. Behandlungswoche von 120 mg/dl auf 48 mg/dl (Abb. 7). Weitere Lipidprofile wie das Non-HDL (Minderung um 52,0 %), das Apolipopro-tein B (Minderung um 47,3 %), das Ge-samtcholesterol (Minderung um 36,1 %), Triglyceride (Minderung um 12,6 %) und Lipoprotein a (Minderung um 25,5 %) wurden im Vergleich zur Standardthera-pie vermindert. Die Werte von HDL (Er-höhung um 7,0 %) und Apolipoprotein A1 (Erhöhung um 4,2 %) hingegen stie-gen an. Ein weiteres wichtiges Resultat der Studie ist die signifikant niedrigere Rate an kardiovaskulären Nebenwirkun-gen ab dem ersten Therapiejahr. So wie-sen in der Evolocumabgruppe lediglich 0,95% der Patienten kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf, während in der Standardtherapiegruppe 2,18% der Pati-enten betroffen waren (27). Die Validität dieses Ergebnisses wird in einer derzeit laufenden Phase-3-Studie prospektiv analysiert (ClinicalTrial.gov Nummer NCT01764633), wobei die oben genann-ten Ereignisse den kombinierten pri-mären Endpunkt bilden (Weblink 11), (Abb. 8).

Alirocumab

Alirocumab (Praluent®) ist ein weiterer PCSK9-Antikörper, welcher der Wirkwei-se des Evolocumabs gleicht. Auch dieser PCSK9-Antikörper wurde in einer Phase III Studie, der „Odyssey long term trial“ klinisch geprüft und ist nun im Oktober dieses Jahres in der EU zugelassen wor-den (Weblink 12). An der randomisier-ten, doppelblinden, Placebo-kontrol-lierten Studie nahmen 2341 Patienten mit einem hohen Risiko kardiovaskulärer



Abb. 7: LDL-Cholesterol-Spiegel. Die LDL (low density lipoproteine)-Cholesterol-Spiegel wurden in beiden OSLER-Studien in Woche 12, 24 und 48 gemessen, in der OSLER-1-Studie in Woche 4 und 36. In der Grafik werden die Mittelwerte mit einem 95%igen Kon-fidenzintervall dargestellt. Die Anfangswerte des LDL-Cholesterols wurden vor der Rand-omisierung dokumentiert. Man sieht, dass in der 12. Woche der Studie eine prozentuale Reduktion von 60,9 % des LDL-Spiegels in der Evolocumab-Therapie im Vergleich zur Standardtherapie erreicht wurde (Abb. modifiziert nach (26)).

Abb. 8: Kumulative Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse. In der Grafik des Kaplan-Meier Plots ist die kardiovaskuläre Ereignisrate in der Zeit von 365 Tagen dargestellt. Hierbei erkennt man, dass in der Standardtherapiegruppe mit 2,18% signifikant mehr Patienten an kardiovaskulären Nebenwirkungen litten als in der Evolocumabgruppe (0,95%). (KI=Konfidenzintervall, P=Probability value, Abb. nach (26)).



Ereignisse und einem LDL-Cholesterolspiegel von mindestens 70 mg/dL teil. Die Patienten, ab einem Min-destalter von 18 Jahren wurden mindes-tens vier Wochen vor der Studie mit der höchsten tolerierbaren Dosis an Statinen therapiert. Darüber hinaus bekamen manche Patienten noch eine weitere Lip-idsenkungstherapie. Das Verhältnis zwi-schen den Patienten, die Alirocumab inji-ziert bekamen und denen die nur das Placebo erhielten war 2:1 (1553 beka-men Alirocumab, 788 bekamen Placebo). Die Dosis von Alirocumab betrug 150 mg. Der primäre Endpunkt war die pro-zentuale Veränderung des LDL-Spiegels ab der 24. Woche. Ab dieser Woche sank der LDL-Spiegel in der Alirocumab-Gruppe im Gegensatz zur Placebogruppe um 62 %. Der sekundäre Endpunkt schließt die prozentuale Änderung des LDL-Wertes und anderer Lipidwerte in den Wochen 12 und 24 ein (28).

Bei Betrachtung der Subgruppenanalyse zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied in der LDL-Cholesterol-Senkung zwischen Patienten, die mit Statinen und Alirocumab oder nur mit Alirocumab therapiert wurden (29). Dies spricht erst einmal gegen die Annahme eines synergistischen Wirkprinzips von Statinen und PCSK9-Antikörpern (siehe PCSK9 Synthese).

Meta- Analyse

Es wurde eine umfassende Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien durchgeführt um die derzeit ver-fügbaren Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von PCSK9-Antikörpern zu vergleichen bzw. zu bewerten. Zwölf der 25 Studien prüften den PCSK9-Antikörper Evolocumab. Die restlichen 13 Studien dienten der Analyse von Ali-rocumab. Die Veröffentlichung oder Prä-sentation dieser Studien erfolgte zwi-schen 2012 und 2014. Hierbei wurden folgende Informationen zu den Studien dokumentiert: Studienname, Autor, Jahr der Veröffentlichung, Anzahl an Patien-ten, Nachbeobachtung, Alter, Ge-schlecht, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, PCSK9-Spiegel sowie alle Ausgangs-Lipidprofile. Außerdem wurden die Patienten-Profile, die bisherige The-rapie zur Lipidsenkung sowie die Be-

handlung und die Dosis jeder durchge-führten Studie berücksichtigt. Das durchschnittliche Alter erstreckte sich von 31 bis 62 Jahren und der Großteil der Teilnehmer war Kaukasier.

Der primäre Endpunkt war definiert als Reduktion der LDL- Konzentration durch eine PCSK9-Antikörper-Therapie. Als sekundären Endpunkt wählte man eine weitere Verminderung der LDL-Konzentration nach der 52. Woche. Be-züglich der Wirksamkeit verglich man die Lipid-Profile der Patienten aus der PCSK9-Antikörper-Gruppe mit der Ezeti-mib- und Statingruppe. Die PCSK9-Antikörper wurden in verschiedenen Do-sierungen verabreicht. Die beste Wir-kung zeigte sowohl die Dosierung von 420 mg einmal monatlich als auch eine Gabe von 140 mg alle zwei Wochen. Das Hauptresultat der Meta-Analyse war die Senkung des LDL-Cholesterol-Spiegels um etwa 55 bzw. 60 % gegenüber Pla-cebo ab der 12. Behandlungswoche. Es handelt sich um eine absolute Reduktion von etwa 79 bzw. 82 mg/dL. Im Ver-gleich zur Ezetimib-Gruppe wurde der LDL-Spiegel nur um einen geringeren Wert gesenkt (36 %). Der HDL-Spiegel und der Apolipoprotein A1-Spiegel der Patienten der Evolocumab-Gruppe stieg hingegen. Desweiteren sanken die Kon-zentrationen von Apolipoproteinen B, Triglyceriden, Apo-B7-Apo-A1 sowie des PCSK9. Als Schlussfolgerung ergibt sich im Hinblick auf die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit eine positive Nutzen-Risiko-Relation sowohl für Evolocumab als auch für Alirocumab. Beide neutrali-sierenden Antikörper senken den LDL-Cholesterol-Spiegel um mehr als 50 % bei zeitgleicher Erhöhung des HDL-Spiegels (30).

Nebenwirkungen und

Kontraindikationen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zäh-len Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Rückenschmerzen, Arthralgie, Influenza und Übelkeit. Zu-dem treten Reaktionen an der Einstich-stelle auf, wie Erytheme, Schmerzen und Hämatome, die zu den typischen Wir-kungen einer Injektion gehören (Weblink 9). In den OSLER-Studien kam es in beiden Gruppen gleicherma-



ßen zu Nebenwirkungen. Lediglich die neurokognitiven Ereignisse und die In-jektionsreaktionen wurden vermehrt in der Evolocumab-Gruppe beobachtet. Desweiteren stellte man bei 0,3 % der Patienten neue Evolocumab-bindende Antikörper fest, dies ermittelte man so-wohl bei der Evolocumab-Gruppe als auch bei der Standardtherapiegruppe. Unspezifische Nebenwirkungen traten häufiger in der Evolocumab-Gruppe auf. Die Autoren der Studie wiesen darauf hin bei der Ergebnisauswertung zu beachten, dass die Studien open-label vollzogen wurden. Sie vermuten, dass diejenigen, die Evolocumab injiziert bekamen und persönlich betreut wurden, häufiger un-spezifische Nebenwirkungen angaben als die Standardtherapiegruppe (26).

Bei der Odyssey long term Studie wur-den bei Alirocumab Nebenwirkungen wie Injektionsreaktionen, Myalgien, Neuro-kognitive Ereignisse und ophthalmische Reaktionen dokumentiert (28). Als Er-gebnis der Meta-Analyse zeigte das Auf-treten von Nebenwirkungen keinen signi-fikanten Unterschied zwischen PCSK9-Antikörpern, der Placebo- oder Ezetimib-Gruppe. Lediglich Alirocumab wies eine reduzierte Rate im Hinblick auf die To-desfälle auf.

Des Weiteren kam es zu einer Erhöhung des Kreatin-Kinase-Spiegels um das 5-fache und zu einer Aspartat Aminotrans-ferase/Alanin Aminotransferase- Erhö-hung um das 3-fache. Skelettmuskel- sowie Bindegewebsstörungen traten bei 9,8 % der Patienten auf, was keinen sig-nifikanten Unterschied gegenüber Place-bo oder Ezetimib darlegt. Lokale Injekti-onsreaktionen wurden bei lediglich 2,2 %

der Patienten in der Evolocumabgruppe festgestellt, während in der Alirocumab-gruppe vermehrt auftretende lokale In-jektionsreaktionen im Vergleich zur Pla-cebo-Gruppe zum Vorschein kamen (30).

Als Kontraindikation des neutralisieren-den Antikörpers gilt eine Überempfind-lichkeit gegen Arzneistoff und Hilfsstoffe.

Fazit

Bei den PCSK9-Antikörpern Evolocumab und Alirocumab handelt es sich nach dem derzeitig noch begrenzten Kenntnis-stand um eine gut verträgliche Wirk-stoffklasse. Diese Arzneistoffe wiesen nur wenige spezifische Nebenwirkungen auf, beispielsweise lokale Injektionsreak-tionen. Sie bieten Patienten mit einer Statinunverträglichkeit oder Patienten, die unter einer Statintherapie nur eine unzureichende Senkung ihrer LDL-Cholesterol-Spiegel erfahren, eine gute Alternative.

Bemerkenswert sind die signifikante Senkung des LDL-Levels bereits ab der 12. Behandlungswoche sowie die Hinwei-se auf eine Reduktion des kardiovaskulä-ren Risikos nach nur einem Jahr. Nach-teilig ist die parenterale Verabreichung, was zu einer schlechteren Patienten-Compliance gegenüber der Therapie mit Statinen führen kann. Ein oral verfügba-rer Arzneistoff stellt für viele Patienten, besonders für Ältere, eine einfachere Anwendung dar. Die sich derzeit noch in der Prüfung befindlichen PCSK9-Synthesehemmer scheinen somit ein größeres Potential zu haben Statine als Mittel der Wahl zu ergänzen (31, 32).



Erklärung zu Interessenkonflikten Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte.

Weblinks

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Ines Telahr

Ines Telahr wurde am 19.10.1988 in Versmold geboren. Ihr Abitur absol-vierte sie im Jahr 2008 an dem Gymnasium Harsewinkel. Im Frühjahr 2011 schloss sie erfolgreich ihre Ausbildung zur pharmazeutisch-technischen Assistentin (PTA) an der Völker-Schule in Osnabrück ab, woraufhin sie ein Jahr in der Damian Apotheke am Sand in Hamburg-

Harburg als PTA arbeitete. Seit April 2012 studiert sie Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf.

Anika Kempen

Frau Anika Kempen wurde am 01.01.1992 in Aachen geboren. Dort ab-solvierte sie 2011 ihr Abitur am Einhard-Gymnasium. Seit 2012 studiert sie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Pharmazie.



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8) Webseite der ABDA-Datenbank, Evolocumab, Zugriff am 02.08.2015, (ABDATA-Meldung, 28.08.2015) (kostenpflichtig) http://www.pharmazie.com/

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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html