© Masson, Paris, 2006. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:443-445

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EDITORIAL

Peut-on améliorer la couverture vaccinale contre l’hépatite B chez les malades infectés

par le VIH ?

Vincent DI MARTINO (1), Elisabeth MONNET (1, 2)

(1) Service d’Hépatologie et de Soins Intensifs, CHU Jean Minjoz ; (2) Département de Santé Publique, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Besançon.

es données épidémiologiques françaises [1] et américai-nes [2, 3] les plus récentes estiment à 7 % la séropréva-lence de l’hépatite B définie par la détection de

l’antigène HBs chez les malades infectés par le VIH, soit 12 foisplus élevée que dans la population générale. Quinze pourcentdes malades VIH positifs sont en outre porteurs d’anticorps anti-HBc de façon isolée dont 10 % ont une hépatite B occulte définiepar la détection d’ADN viral B dans le sérum [3]. Chez lesmalades coinfectés, l’hépatite B a été reconnue comme pouvantévoluer de façon particulièrement sévère, marquée par des réac-tivations fréquentes et une progression plus rapide vers la cir-rhose [4] et constitue un facteur de surmortalité précoce [5, 6].C’est la raison pour laquelle la vaccination contre l’hépatite B estrecommandée depuis plusieurs années chez les malades VIHpositifs lorsque l’état immunitaire est conservé ou a été restaurépar le traitement antirétroviral, comme cela a été rappelé lors dela conférence de consensus de 2005 [7]. Bien que la vaccinationcontre l’hépatite B soit moins efficace chez ces malades compa-rés aux malades VIH négatifs, particulièrement lorsque le taux delymphocytes CD4 est bas ou la charge virale VIH élevée [8, 9],une amélioration du taux de réponse est obtenue en augmentantle nombre d’injections [10], en doublant la dose [9], en privilé-giant la voie d’administration intradermique, ou en conjuguantau vaccin un stimulant de la réponse immunitaire [11]. Danscette population à risque, l’objectif devrait être de vacciner 90 %des sujets, c’est-à-dire l’ensemble des malades VIH positifsindemnes d’infection virale B documentée par la présence del’antigène HBs ou la détection de l’ADN viral B circulant.En effet, contrairement à ce qui est admis chez les malades VIHnégatifs [12] la présence isolée d’anticorps anti-HBc ne devraitplus être considérée comme un marqueur d’immunité protectricecontre le VHB chez les malades VIH positifs [13].

Dans le précédent numéro de Gastroentérologie Clinique etBiologique, Winnock et al. [14] ont rapporté les résultats d’uneenquête concernant la pratique de la vaccination contre l’hépa-tite B chez les malades VIH positifs de la cohorte Aquitaine vusentre novembre 2002 et juin 2003. Le principal résultat de cetteétude est préoccupant : le taux de couverture vaccinale ne seraitque de 22 %, bien inférieur aux 90 % attendus. Même si laméthodologie de l’étude (qui repose uniquement sur les déclara-tions des malades et ne confronte pas ces déclarations aux don-nées sérologiques) pouvait induire une sous-évaluation de cechiffre, il fait peu de doute que la couverture vaccinale des mala-des VIH positifs est largement insuffisante en France. Ces nouvel-les données confirment d’une part les résultats des enquêtesSofres médical réalisées à la demande des laboratoires GSK etcommuniquées en 2002, et l’expérience de Limoges d’autre partoù seuls 13,2 % des malades VIH positifs étaient vaccinés contre

l’hépatite B au moment de la découverte de leur séropositivitéentre 2000 et 2002 [15].

L’étude de Winnock et al. [14] a le mérite d’avoir fourni deséléments d’explication de ce phénomène, en tentant de distin-guer les causes relevant de la responsabilité des malades et cel-les relevant des médecins. Les malades anciens toxicomanes ouayant eu un comportement sexuel à risque constituent une popu-lation peu réceptive aux actions médicales de prévention [16].Dans l’étude de Winnock et al. [14], la méconnaissance d’un ris-que d’hépatite B était observée chez 44 % des malades suivispour leur infection VIH. Ce chiffre est probablement plus élevédans la population des malades VIH positifs « tout venant », nonrestreinte aux malades inclus dans une filière de soins. L’informa-tion la plus intéressante (et la plus courageuse) fournie par lesauteurs a été la mise en évidence d’une insuffisance de prise encharge médicale, comme l’indiquaient l’absence de propositionde vaccination à 65 % des malades, et l’absence de contrôlesérologique de l’efficacité vaccinale chez près de 80 % des rarespersonnes vaccinées, alors que ce contrôle est recommandé chezles malades VIH positifs. La mise en évidence des causes relevantde la responsabilité des médecins dans le défaut de vaccinationcontre l’hépatite B chez les malades VIH positifs constitue à lafois une mauvaise et une bonne nouvelle : mauvaise nouvelle,bien sûr, car elle peut constituer une perte de chance pour lesmalades concernés ; bonne nouvelle car cela indique qu’uneamélioration de la participation des médecins à la prévention del’hépatite B devrait entraîner une augmentation tangible ou, quisait, spectaculaire de la couverture vaccinale contre l’hépatite Bchez les malades infectés par le VIH. C’est donc en direction desmédecins généralistes, infectiologues ou internistes impliquésdans la prise en charge de l’infection VIH que doivent se concen-trer les efforts d’information et de sensibilisation. La connais-sance préalable des freins à la vaccination anti-hépatite B est,dans cette perspective, très utile.

Dans l’enquête de Winnock et al. [14], les freins à la vacci-nation contre l’hépatite B exprimés par les médecins interrogéspouvaient être regroupés en trois principaux éléments : i) l’oublide la vaccination contre l’hépatite B, favorisé par la mobilisationde l’attention et de l’énergie pour le contrôle de l’infection VIHii) la volonté (injustifiée) de réserver la vaccination aux « sujetsles plus à risques » alors que le vaccin est indiqué chez tous lesmalades monoinfectés par le VIH, iii) un défaut d’évaluation durapport bénéfice/risque de la vaccination anti-VHB. Il est aussipossible que certains médecins en charge de l’infection VIHsous-estiment les risques liés à l’hépatite B, compte tenu de l’exis-tence de plusieurs molécules antirétrovirales efficaces contre leVHB. Ce dernier point n’a pas été abordé dans cette enquête.

L’« oubli » de la vaccination semble l’élément le plus impor-tant quantitativement et le plus difficile à corriger. Il n’est spécifi-que ni de la région Aquitaine, ni des malades VIH positifs, nid’une spécialité médicale. On le retrouve en effet pour d’autresgroupes à risque qui nécessitent une prise en charge spécialiséepar des médecins non directement confrontés à l’hépatite B,

Tirés à part : V. DI MARTINO, Service d’hépatologie, CHU Jean Minjoz, 25000 Besançon.E-mail : vdimartino@chu-besancon.fr1

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V. Di Martino, E. Monnet

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comme les transplantés cardiaques (Pitié-Salpêtrière, donnéesnon publiées) ou rénaux [17]. Une couverture vaccinale insuffi-sante contre l’hépatite B a aussi été rapportée chez les maladescirrhotiques dont seuls 25,8 % étaient vaccinés dans une étudeaméricaine [18]. Plusieurs actions pourraient être proposéespour remédier à ces oublis : l’organisation de prise en chargemultidisciplinaire des malades VIH positifs, impliquant si possibleun hépatologue ou tout autre médecin entraîné à prévenirl’hépatite B, la diffusion de systèmes informatiques de rappel aumoment de la prescription « reminders » [19].

Le second élément témoigne de la non prise en compte desrecommandations concernant la vaccination contre l’hépatite Bgénéralisée à l’ensemble des malades VIH positifs. L’argumentqui peut être avancé est qu’au moment de la prise en charge del’infection par le VIH, un facteur de risque majeur d’infection parle VHB, comme la toxicomanie intraveineuse, peut avoir disparu.D’autres modes de contamination restent néanmoins possibles,ce qui justifie la vaccination. La non prise en compte des recom-mandations risque aussi de provenir de la rapide évolution deces dernières, aboutissant à une certaine confusion. Les recom-mandations concernant la vaccination contre l’hépatite B chezsujets VIH positifs porteurs d’anticorps anti-HBc de façon isoléeen sont l’exemple caricatural. Dans l’édition 2004 du rapportDelfraissy [20], il était écrit que « toute personne infectée par leVIH sans aucun marqueur du VHB doit être vaccinée contre leVHB » et il n’était pas mentionné d’exception pour l’anticorpsanti-HBc isolé. Un an après, la conférence de consensus euro-péenne a recommandé de vacciner les sujets porteurs d’anti-corps anti-HBc de façon isolée [7].

La sous-estimation du rapport bénéfice risque relève à lafois d’une sous-estimation de l’efficacité de la vaccination et dela crainte excessive des effets secondaires. Les progrès récentsobtenus en terme d’efficacité de la vaccination contre l’hépatiteB chez les malades VIH positifs méritent donc d’être rappelés etdétaillés. Il est clair que le protocole standard de vaccination(20 µg administés par voie intramusculaire à M0, M1, et M6)appliqué aux sujets VIH positifs fournit des résultats décevants,même lorsque le chiffre de lymphocytes CD4 est supérieur à350/mm3. C’est ce qu’a montré une étude randomisée récenteoù un tel protocole n’entraînait que 39,3 % de réponses [9].Ce protocole doit donc être abandonné au profit de protocolesrenforcés : double dose (64,3 % de réponses dans la mêmeétude [9]), ou injections répétées, permettant dans le meilleurdes cas (6 injections chez des malades ayant plus de500 lymphocytes CD4/mm3) un taux de réponse de l’ordre de90 % [10]. Dans un avenir proche, ces protocoles de vaccina-tion renforcée devraient inclure des adjuvants stimulateurs de laréponse immunitaire auxiliaire. Une étude randomisée en dou-ble aveugle contre placebo a récemment évalué cette attitude enutilisant, couplée à une double dose de vaccin (40 µg) adminis-trée à M0, M1, M2, la molécule CPG7909, agoniste des toll-like récepteurs 9 et puissant activateur de la réponse Th1.Le taux de réponse était de 100 % dès la 10ème semaine et étaitmaintenu jusqu’à la 48e semaine (fin de l’étude), alors que dansle groupe 40 µg + placebo, le taux de réponse ne dépassait pas89 %, et diminuait à partir de la 12ème semaine pour n’être plusqu’à 63 % à la 48e semaine [11]. La vaccination contre l’hépa-tite B sera donc dans un avenir proche aussi efficace chez lesmalades VIH positifs immunocompétents que chez les maladesVIH négatifs.

La crainte des effets secondaires du vaccin contre l’hépatiteB, largement alimentée par la polémique française sur les casd’atteintes démyélinisantes du système nerveux central à la fin dusiècle dernier, a une dimension irrationnelle. Elle ne peut êtrecombattue au quotidien que par une attitude bienveillante,modeste, et respectueuse de l’autonomie des malades que nousavons le devoir d’informer de la façon la plus complète possible

[21]. Dans l’enquête Baromètre santé 2000, qui explore les com-portements de santé des français sur un échantillon représentatif,le vaccin contre l’hépatite B se situait au second rang des vaccinsles plus contestés (23,6 % des sondés), derrière le vaccin contrela grippe (23,7 %), et devant « toutes les vaccinations » (21 %).La même enquête avait identifié les facteurs significativementassociés à une opinion défavorable vis-à-vis du vaccin anti-VHBen analyse multivariée : le sexe féminin, le fait d’avoir consultéun acupuncteur ou un homéopathe dans les 12 derniers mois, lacrainte des vaccinations en général, et la remise en question del’innocuité de certains médicaments [22]. Dans la cohorte deWinnock et al. [14], dont les caractéristiques n’ont pas été rap-portées en détail, le taux de refus du vaccin contre l’hépatite Bétait tout à fait comparable (21 %). Cela suggère que l’opinionconcernant le vaccin contre l’hépatite B n’est probablement pasdifférente chez les malades infectés ou non par le VIH. Parmi lescauses de refus, les craintes exprimées vis-à-vis des effets secon-daires du vaccin étaient fréquentes tant chez les malades (58 %)que les médecins (31,6 %). Bien que ces craintes n’aient pas étérapportées ni par les malades, ni par les médecins comme lacause principale de non vaccination, ces chiffres élevés auregard de la faible fréquence et de la bénignité des effets secon-daires réellement imputables au vaccin contre l’hépatite B, méri-tent quelques commentaires. Le premier est que les médecins sontvraisemblablement guidés par un principe de précaution qui pri-vilégie le court terme (risque hypothétique d’affection démyélini-sante dans les mois qui suivent la vaccination) au détriment de laprévention du risque beaucoup plus avéré d’hépatopathie sévèrequi a l’inconvénient de survenir à plus long terme. Ils ne sont pasnon plus à l’abri de réactions irrationnelles et il est aussi possibleque certains médecins ne sont pas assez convaincus par lesarguments scientifiques qui défendent la vaccination. Cela a uneconséquence immédiate car 42 % des malades non vaccinésétaient favorables à la vaccination. Le second est que le pourcen-tage de 31,6 % pourrait être considéré comme un indicateur del’impact délétère sur la pratique médicale de la polémique sur lavaccination contre l’hépatite B mesuré 5 ans après. On peut eneffet supposer que l’opinion de la majorité des médecins del’enquête de Winnock et al. [14] était plus neutre que celle deshépatologues alertés par leur sociétés savantes sur le risque derecrudescence d’hépatite fulminante B, des neurologues sensibili-sés au risque de sclérose en plaque, ou des pédiatres confrontésaux angoisses des parents. Ils auront probablement entendu lespropos médiatisés des ligues antivaccinales, auront appris ladécision politique de supprimer la vaccination en milieu scolaire,et auront probablement souffert de la trop longue absence puisde la diffusion trop confidentielle de données scientifiques réfu-tant les accusations portées à l’encontre du vaccin contre l’hépa-tite B. Il serait intéressant de connaître l’évolution de la craintedes effets secondaires exprimée par les mêmes médecins audécours des conférences de consensus de 2003 et de 2005.Mais quel que soit le résultat, il y a probablement une largeplace pour de nouvelles campagnes d’information.

En résumé, la couverture vaccinale contre l’hépatite B est trèsinsuffisante dans la population à risque des malades VIH positifs.Cela résulte essentiellement de la faible implication des médecinsdans cette action essentielle de prévention, favorisée par ledéfaut d’image du vaccin, la persistance de cloisonnement entreles spécialités médicales, une probable sous-estimation del’importance pronostique des hépatites virales chez les maladescoinfectés, et peut-être une confiance exagérée envers les médi-caments analogues nucléos(t)idiques. La prise de consciencesalutaire que permet l’enquête de Winnock et al. [14] doit nousencourager à retrousser nos manches pour améliorer cette situa-tion. Bien qu’aucune mesure spécifique n’ait été proposée pourles malades VIH positifs parmi les propositions d’action ducomité stratégique du programme national hépatites virales [22],la dynamique créée par ce programme devrait nous y aider.

Couverture vaccinale contre l’hépatite B et VIH

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