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Page 1: Réponses immunes de l'hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave

Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Réponses immunes de l’hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme

grave

DRAME Papa MakhtarEtudiant-Chercheur,Centre IRD de Dakar, SENEGAL

Paludisme Grave

Dr Simon RAKOTONDRAZAFYMédecin EntomologistePNLCP MADAGASCAR

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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Plan

Généralités sur le paludisme grave

Les ligands parasitaires impliqués et rôles

Réponses immunes de l’hôte contre ces ligands

Applications offertes par la connaissance des ligands

Conclusion

Bibliographie

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Accès pernicieux palustre

«forme suraiguë de paludisme à Plasmodium

falciparum susceptible de tuer rapidement le malade

en 36-72 heures si un traitement spécifique n’est

pas rapidement et correctement institué»

(A.Laveran)

«Cerebral malaria» ou neuropaludisme:accès palustre avec troubles de la conscience

Généralités (1)

Paludisme grave « severe malaria »

=

Paludisme à P.falciparum

Décès malgré un traitement étiologique efficace

- Par défaillance d’une ou plusieurs fonctions vitales

Définitions du paludisme grave(Saissy JM, 2008)

Paludisme Grave

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40% de la population mondiale exposée au

paludisme

515 millions de cas par an

Seul Plasmodium falciparum est responsable de

formes graves, potentiellement mortelles de paludisme

Formes graves

10% des cas de paludisme à P.falciparum: 5 à 10

millions / an

Décès annuel de 1.5 à 2.7 millions de personne

Décès de plus d’un million d’enfants africains

Généralités (2)

Paludisme grave (PG):- Enfants < 5ans

- Femme enceinte (paludisme gestationnel)

- sujets non immuns (voyageurs en zone endémie)

Zone d’endémie palustre

Globules rouges parasitéspar P. falciparum

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Globule rouge infecté par le parasite

Knobs = cyto-adhérence (Trager W, 1966)

Knobs # cytoadhérence (Sherman et al, 1995)

renforce cytoadhérence (années 1990-1995)

Existence d’autres molécules impliquées dans la cyto-adhérence

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Ligands parasitaires

Qu’est-ce qu’un ligand parasitaire?

molécule du parasite

exprimé à la surface du globule rouge parasité (GRP)

permet de lier ce GRP à une autre structure (récepteur)

Cellules, ligands et récepteurs potentiellement impliqués dans les mécanismes pathologiques.

(D. Mazier & M. Idrissa-Boubou, 1999 )

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Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Cytoadhérence

Formation de rosettes

Formation de rosettes

Formation de rosettes

Cytoadhérence?

Cytoadhérence?

Cytoadhérence?

?

Cythoadhérence

TSP

CD36

ICAM-1

VCAM-1

ICAM-2

E-Selectine

P-Selectine

TM (CSA)

PCAM-1 (CD31)

αvβ3

CR-1

Ag sanguins ABO

IgM et IgG

CD36

CD36

CD36

ICAM-1

?

PCAM-1 (CD31)

Thrompospodine

Glycoproteine plaquettaire IV

Intracellular Adhesive Mol-1

Vascular cell Adhesive Mol-1

Thrombomoduline

Platelet and Endothelial Cell

Adhesion Molecule

PfEMP-1

Sequestrine

Bande 3

Clag-9

Stevor

Rifins

RôleRécepteurs(abréviations)

Récepteurs(nom complet)

Ligands

Ligands parasitaires du GRP

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Structure générale des gènes var

PfEMP-1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1)

- principale ligand connu dans le PG

- ligand très polymorphe (variété antigénique)

- codé par une famille de 60 gènes var

- reconnu par plusieurs récepteurs de l’hôte

- rôle important dans cytoadhérence et PG(Variable) (Stable)

(Flick et Chen, 2004)

(Duffy P et al, 2001) (Smith JD et al, 2001)

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RosettingPaludisme gestationnel Cytoadhérence

Paludisme grave

Interaction de P. falciparumavec son hôte

Réponseimmune

(Flick et Chen, 2004)

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Le système immunitaire (rappel)

L’immunité innée L’immunité adaptative

immunité à médiation cellulaire (LT…)

immunité à médiation humorale (LB, anticorps)

Mécanisme de défense ancestral(chez tous les organismes multicellulaires)

Sentinelles contre les microorganismes

but: discriminer rapidement entre le soi et le non soi

élimination du pathogène

activation du système adaptatif

2 fonctions essentielles

Induire une réponse spécifique

Activer une mémoire

2 fonctions essentielles

Mécanisme de défense très spécifique apparu plus tardivement dans l’évolution

2 axes:

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Réaction immunitaire adaptative (rappel)

Lc T CD4inducteurs

Lc T CD8 effecteur

Immunité à médiationcellulaire

Immunité à médiationhumorale

Lymphocyte B

Y

Y

YY

Y

Y

YY

Y : anticorps

Phase effectrice

2nd contact avec l’AG

Phase d’induction

1er contact avec l’AG

Cellule présentatrice

d’antigène

(Coopération

Cellulaire)

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Protection cellulaire induite

par PfEMP-1

Chez les sujets semi-immuns:

Stimulation de la prolifération des LTCD4

Inhibition de la production du INF-γ

Réponse régulé par les gènes CMH-classe 2

Production élevée IL-10 par Cel. dendritiques

CIDR = domaine semi-conservé de PfEMP1

Possibilité d’un candidat vaccin

(Ndungu F et al, 2006)

Existence d’une mémoire immunitaire

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Protection humorale induite par PfEMP-1

Présence Ac anti-PfEMP1 dans les sérums homologues

Réponse Ac dirigés aussi contre les individus hétérologues

Prévalence Ac plus élevée entre 1 et 5ans

Ac peuvent protéger contre la maladie

Enfants avec Ac anti-PfEMP-1: protection contre la sévérité maladiepdt la saison de transmission suivante (Bull P et al, 2002)

(Bull P et al, 1998 & 1999)

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Applications vaccinales (1)

Exemple: candidat vaccinbasé sur PfEMP-1

Représentation schématique de la structure primaire du candidat vaccin (GST-DBL1α−ΤΜ-SFV)

Connaissance des ligands

Possibilités vaccinales

Possibilitésthérapeutiques?

(Chen et al, 2004)

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Ac anti-DBL1α reconnaissent

PfEMP-1

Animaux immunisés avec DBL1α donnent

meilleur % réduction du rosetting avec

toutes les dilutions

(Chen et al, 2004)

Applications vaccinales (2)

Ac anti-rosetting/autoagglutinationAc anti-DBL1α réagissent contre PfEMp-1

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Résultats suite

Séquestration beaucoup moins importante

avec l’immunisation par DBL1α

(Chen et al, 2004)

Applications vaccinales (3)

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Cytoadhérence et séquestration font la gravité du paludisme à P. falciparum

Des ligands parasitaires impliqués identifiés dont PfEMP-1 (+ important)

Réponses humorale et cellulaire dirigées contre PfEMP-1 rapportées durant le PG

Possibilités vaccinales selon études réalisées et candidats vaccins

Des zones d’ombre persistent:

Conclusion

Connaissance mécanisme de fonctionnement des gènes var?

Durée de la protection induite par les ligands chez l’hôte?

Les mécanismes de cette protection?

Le rôle des ligands identifiés autre que PfEMP1?

Connaissance des mécanismes moléculaires permettant

communication entre GRP et cellule hôte?

Possibilités thérapeutiques?

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Références bibliographiques

1. Bull PC, Lowe BS, Kortok M & Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum erythrocyte surface antigens inKenya:

evidence for rare and prevalent variants. Infect Immun 1999;67(2):733–9.

2. Bull PC, Lowe BS, Kaleli N, Njuga F, Kortok M, Ross A, & al. Plasmodium falciparum infections are associated with

agglutinatingantibodies to parasite-infected erythrocyte surface antigens among healthy Kenyan children.

J Infect Dis 2002;185(11):1688–91.

3. Chen Q, Pettersson F, Vogt AM, Schmidt B, Ahuja S, Liljeström P & Wahlgren M. Immunization with PfEMP1-DBL1

generates antibodies that disrupt rosettes and protect against the sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes.

Vaccine 22 (2004) 2701–2712

4. Duffy PE, Craig AG & Baruch DI. Variant proteins on the surface of malaria-infectederythrocytes – developing Vaccines. TRENDS in

Parasitology Vol.17 No.8 August 2001

5. Flick K & Chen Q. var genes, PfEMP1 and the human host. Molecular & Biochemical Parasitology 134 (2004) 3–9 Review

6. Mazier D & Idrissa-Boubou M. Immunogénétique et paludisme cérébral. 1999. Journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institu tPasteur à Paris.

7. Ndungu FM, Sanni L, Urban B, Stephens R, Newbold CI, Marsh K & Langhorne J. CD4 T Cells from Malaria-Nonexposed Individuals

Respond to the CD36-Binding Domain of Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 via an MHC ClassII-TCR-Independent

Pathway1. The Journal ofImmunology, 2006, 176: 5504–5512.

8. Saissy JM. Paludisme grave. 2008. www.u-bordeaux2-medtrop.org/.../UE2%20Opt%20DCEM3/UE2%202008%20Paludisme%20grave_Saissy.pdf –

9. Sherman IW. , Crandall IE, Guthrie N & Land K. The sticky secrets of sequestration. Parasitol. Today 11 (1995) 378–384.

10. Smith JD, Gamain B, Baruch DI & Kyes S. Decoding the language of var genes and Plasmodium falciparum sequestration.

TRENDS in Parasitology Vol.17 No.11 November 2001.

11. Trager W, Rudzinski MA & Bradbury PC. The fine structure of Plasmodium falciparum and its host erythrocytes in natural malarial

infections in man, Bull. WHO 35 (1966) 883–885.

12. Sherman IW, Eda S & Winograd E. Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum: defining the ties that bind.

Microbes and Infection 5 (2003) 897–909

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