PUTEVI PRIMJENE, RESORPCIJA I RASPODJELA

LIJEKOVA

• Dva osnovna procesa koja odredjuju konc. lijeka u svakom trenutku i na svakom mjestu u organizmu su:

1. Transport molekula lijeka 2. Hemijska transformacija

• 1. Transport molekule lijeka- na dva načina:

1. prenos u većoj količini (bulk flow,npr u krvotoku)2. Prenos difuzijom - zavisi od : - liposolubilnosti lijeka - veličine molekule

Kretanje molekula lijeka kroz ćelijske barijere

• 4 glavna načina za prolaz malih molekula kroz ćelijske membrane :

1.DIFUZIJA DIREKTNO KROZ LIPIDNI DVOSLOJ 2.Difuzija kroz vodom ispunjene pore

“akvaporini” 3.TRANSMEMBRANSKIM NOSAČIMA 4.Pinocitozom

DIFUZIJA KROZ LIPIDNI DVOSLOJ

• Broj molekula koji prolazi kroz membranu, odredjen je:

1. koeficijentom permeabilnosti

(na njega utiču particioni i difuzioni koeficijent)

2. koncentracijskim gradijentom

pH i jonizacija

- mnogi lijekovi su slabe baze ili kiseline, te postoje u jonizovanom i nejonizovanom obliku

- Jonizovani oblici- niska liposolubilnost- Nejonizovani oblici- dostižu jednaku konc u

svim prostorima jer prolaze kroz membranu- Jonizacija utiče na : - brzinu kojom lijekovi prolaze kroz

membrane - na ravnotežnu raspodjelu molekula lijeka

izmedju vodenih prostora, ukoliko izmedju njih postoji razlika u pH

Npr. resorpcija ASPIRIN-a (kiseli lijek)

TRANSPORT POSREDOVAN NOSAČIMA• Ovakvi transportni sistemi uglavnom uključuju molekule nosače tj.

transmembranski proteini koji vezuju jedan ili više molekula ili jona, mijenjaju konformaciju i oslobađaju ih sa druge strane membrane.

• Transportni sistemi mogu da funkcionišu pasivno (olakšana difuzija-transport se vrši niz njihov EH gradijent) i aktivno (spregnuti sa EH-im gradijentom Na+ ).

• Kod proste difuzije brzina transporta raste proporcionalno sa koncentracijskim gradijentom.

• Kod aktivnog transporta pri visokim koncentracijama liganda može doći do saturacije nosača pa brzina transporta dalje ne raste. Postoji mogućnost kompetitivne inhibicije transporta (pr. lijekovi koji inhibiraju deponovanje specifičnih neurotransmitera u nervni završecima).

• Nekoliko je mjesta u organizmu gdje je od značaja transport lijekovima posredovan nosačima, a to su : renalni tubuli, bilijarni trakt, krvno-moždana barijera i gastrointestinalni trakt (pr. G-glikoprotein – igra važnu ulogu u resporpciji, raspodjeli i eliminaciji lijekova ).

• Dva su faktora veoma bitna za raspodjelu i eliminaciju lijekova : 1. Vezivanje za proteine plazme2. Raspodjela u masno i ostala tkiva

VEZIVANJE ZA PROTEINE PLAZME • Pri terapijskim koncentracijama, većina lijekova je prisutna u plazmi uglavnom u

vezanom obliku (veoma mala količina je nevezana-farmakološki aktivna).• Najznačajniji protein plazme za kojeg se vezuju proteini plazme je albumin za koga

se vezuju kiseli lijekovi,npr. varfarin-NSAIL, i neki bazni lijekovi, hlorpromazin- triciklični antidepresiv. Ostali značajni proteini su β-globulin i kiseli glikoprotein koji vezuju neke bazne lijekove (hitin).

• Stepen vezivanja lijeka za proteine zavisi od :1. Koncentrecije slobodnog lijeka2. Afiniteta za vezno mjesto na proteinu 3. Koncentracije proteina• Za većinu lijekova koncentracija vezanog lijeka mijenja se proporcionalno sa

koncetracijom slobodnog lijeka i ne dolazi do saturacije pošto je potrebna niska koncentracija za terapijski efekat.(pr. albumin, 0.6 mmol/l, kapacitet za veznje lijeka-1.2 mmol/l). Neki lijekovi (tolbutamid i neki sulfonamidi) ispoljavaju svoje djelovanje tek pri onim konc. u plazmi pri kojima se vezivanje za proteine približava saturaciji (konc. slobodnog lijeka dalje raste neproporcionalno u odnosu na vezani lijek)

• Između lijekova može se javiti kompeticija, tj. primjena lijeka B može smanjiti vezivanje lijeka A pa se stoga konc. slobodnog lijeka A poveća (sulfonamidi izazvaju taj efekat jer se pri terapijskim konc. vezuju za oko 50 % veznih mjesta).

RASPODJELA U MASNO TKIVO I OSTALA TKIVA

• Masno tkvio predstavlja veliki nepolarni prostor. Dva su faktora koja ograničavaju kumulaciju lijekova u masno tkivo :

1. Efektivni particioni koeficijent masno tkivo:voda2. Slaba prokrvljenost masnog tkiva (manje od 2% ukupnog minutnog volumena)• Efektivni particioni koeficijent mast:voda je za većinu lijekova nizak (morfin je

liposolubilan ali je EPK mast:voda 0,4). Tiopenton sa druge strane ima EPK 10 pa je njegova upotreba, kao intravenskog anastetika za kratkotrajno iniciranje anestetika, ograničena.

• Pri akutnoj primjeni veoma je mali broj lijekova (opšti anastetici) sposoban za kumulaciju u masno tkivo. Međutim, pri hroničnoj upotrebi liposolubilnih lijekova kumulacija u masno tkivo je često značajna (benzodiazepini). Kesnobiotici kao što su insekticidi pri hroničnoj izloženosti može se kumulirati u ovaj prostor.

• Antimalarijski lijek – hlorokin (koristi se u terapiji reumatidnog artritisa) ima veliki afinitet za melanin pa se pri produženom liječenju ovim lijekom kod pacijenata može javiti retinopatija (zbog njegovog nakupljanja u melaninskim granulama mrežnjače).

• Tetraciklini se sporo akumuliraju u kostima i zubima, zbog velikog afiniteta za kalcijum pa se ne primjenjuju kod djece.

• Amjodaron – antiaritmik nagomilava se u jetri, plućima i u masnom tkivu.

Dispozicija(raspoređivanje) lijeka

Dispozicija lijeka može se podijeliti u 4 faze:

• Resorpcija sa mjesta primjene

• Distribucija unutar organizma

• Metabolizam• Ekskrecija

• Glavni putevi primjene lijeka su: Per os(oralni) Sublingvalni Rektalni Primjena na druge epitelne

površine(koža, rožnjača, nazalna sluznica)

Inhalacioni Injekcioni • Supkutani• Intramuskularni• Intravenski• Intratekalni

• 75% per os primjenjenog lijeka resorbuje se za 1-3 sata. Najvažniji faktori koji to mogu promjeniti su:

- gastrointestinalni motilitet - splanhički protok krvi - veličina čestica i formulacija lijeka - fizičko-hemijski faktori

Biološka raspoloživost lijekaIzraz biološka raspoloživost označava dio per os primjenjenog lijeka koji prelazi u

sistemsku cirkulaciju,uzimajući u obzir i resorpciju i lokalnu metaboličku transformaciju.

Biološka raspoloživost nije isključivo karakteristika preparata lijeka,već razlike u aktivnosti enzima u zidu crijeva ili jetri u ph u želucu,takođe utiču na biološku raspoloživost.

Ako se lijek potpuno resorbuje za 30 minuta njegova max.conc.u plazmi će imati mnogo veču vrijednost nego da je resorpcija sporija.

Sublingvalna primjena:

Je korisna kada je potrebno postići brzo djelovanje (npr.gliceril trinitrat,direktno ulazi u sistemsku cirkulaciju).

Rektalna primjena:

Mogu se primjeniti lijekovi koji treba da djeluju lokalno kao i lijekovi koji treba da ispolje sistemske efekte, (npr.diazepam kod djece u status epilepticusu).

Primjena na kozi:

Primjenjuju se lijekovi kada se želi postići lokalni efekt na koži,(npr.površinski primjenjeni steroidi).

Nazalni sprejevi:

Neki analozi peptidnih hormona su neaktivni ako se daju per os jer se brzo razgrađuju u gastrointerstinalnom traktu,ali se u dovoljnoj mjeri resorbuju kroz nazalnu sluznicu da bi se ostvario terapijski efekat.

Kapi za oči:

Mnogi lijekovi se primjenjuju u obliku kapi za oči,lijek može djelimično da se resorbuje iz oka i pređe u sistemsku cirkulaciju pri čemu se javljaju neželjeni efekti.

Primjena inhalacijom:

Lijekovi koji treba da ispolje svoj efekt u plućima primenjuju se inhalaciono u obliku aerosola,(glukokortikoidi i bronhodilatatori primjenjuju se na ovaj naćin da bi se postigla visoka lokalna koncentracija u pluććima a sistemski neželjeni efekti sveli na minimum.

Injekciona primjena:

Subkutana ili intramuskularna injekcija lijeka obično proizvodi brži efekat nego per os primjena,ali brzina resorpcija mnogo zavisi od mjesta davanja injekcije i lokalnog protoka krvi.

Metode za odlaganje resorpcije:

Dodatak adrenalina lokalnim anesteticima smanjuje reasorpciju anestetika,produžava anestetički efekat i smanjuje sistemsku toksičnost.

Upotreba relativno nerastvornih sporooslobađajućih oblika koji se iniciraju u obliku vodene suspenzije ili kao uljani rastvor(prokain penicilin).

Subkutana implantacija čvrstih peleta gdje je brzina reasorpcije proporcionalna površini implantata.

Intratekalna injekcija:

Iniciranje lijeka u subarahnoidalni prostor koristi se za postizanje nekih specijalnih terapijskih ciljeva.Metotreksat se primjenjuje na ovaj način u lijećenju nekih oblika leukemije kod djece da bi se sprječio recidiv u CNS.