Download ppt - STP ARV Expérience, intérêt et pratique du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon

Expérience, intérêt et pratique duSSuivi TThérapeutique PPharmacologique

des nouveaux AAnti RRétroVViraux

Patrice MuretPharmacologie CliniqueCHU Besançon

Expérience, intérêt et pratique du SS TT PP des nouveaux A R VA R V – ICONE 2009

• Expérience du S T PS T P avec le M V CM V C

• Limitée

• 15 juin 2009

5 patients (12 dosages)

Dijon 1

Mulhouse 1

Strasbourg 2

(Reims 1)

• Intérêt du S T PS T P avec le M V CM V C

• Métabolisme CYP3A4 +++substrat P-gp

• variabilité inter individuelle : 50%variabilité intra individuelle : 30 %interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs

• Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)

• Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j




• Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2

• Traitement :

MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé

• Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne

• Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24

• Analyse a porté sur 973 patients

84 % caucasiens, 89 % hommes,

CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL

CD4 médians 170/mm3

McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06



80

40

0

MVC 150 mg bidbid avec IP/r

0 200 400 600 800

Médiane = 231 ng/mL

(MVC 300 mg qd sans IP/r)

20

10

00 200 400 600

Médiane = 79 ng/mL

MVC 300 mg bidbid sans IP/r

(MVC 150 mg qd avec IP/r)

100

600

50

00 200 400

Médiane = 102 ng/mLn

Médiane = 123 ng/mLn

n

30

10

20

0

0

200

400 600

n

200

McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06



150mg BID

150mg QD

300mg BID

300mg QD

0.1 1.0 10.0 100.0Plasma trough concentration, ng/mL

Sans IPSans IP

Avec IPAvec IP

2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics


Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

MERIT Study Design

• MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment-naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening.


Relation Cmin / Efficacité


Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053




0,000

0,020

0,040

0,060

0,080

0,100

0,120

0,140

1er dosage après mise sous TTTMO M 0,006 µg/mL0,006 µg/mLME J 0,050 µg/mL0,050 µg/mLLO R 0,069 µg/mL0,069 µg/mLCA P 0,101 µg/mL0,101 µg/mLST J 0,105 µg/mL0,105 µg/mL

MO M

Cmin MVC 0,006 µg/mLCmin MVC 0,006 µg/mL

MVCMVC 300mg x2/j300mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRAL RAL 400 mg x2/j400 mg x2/j

ME J


MVCMVC 300 mg x2/j300 mg x2/jTPV/rTPV/r 500/200 mg x2/j500/200 mg x2/jETVETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/jT20T20

LO R


MVCMVC 150 mg x2/j150 mg x2/jDRV/r DRV/r 600/100 mg x2/j600/100 mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jT20T20TVDTVD

CA PCmin MVC 0,101 µg/mLCmin MVC 0,101 µg/mL

MVCMVC 150 mg x2/j150 mg x2/jDRV/rDRV/r 600/100 mg x2/j600/100 mg x2/jETVETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/jT20T20

ST J


MVCMVC 600600 mg x2/j mg x2/jETV ETV 200 mg x2/j200 mg x2/jRALRAL 400 mg x2/j400 mg x2/j

TVDTVD

• Expérience de S T PS T P avec le M V CM V C

• ME J, 56 ans, suivi depuis 1988• X lignes de TTT

• Dernière ligne : RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/ZidovudineEchec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm3 (5.2%)

• Génotypage :NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N

NNRTI : A98S

IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T

• MVC 300 mg x2/jTPV/r 500/200 mg x2/jRAL 400 mg x2/jETV 200 mg x2/jT20




J0 S 2 S 4 S 6 S 12 S 17

mg

MVC

µg/mL

300 x2 600 x2 600 x2 600 x2 600 x2

0.050 0.120 0.096 0.059

mg

TPV/r

µg/mL

500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2 500/200 x2

13.505 12.735 11.332 13.921

mg

ETV

µg/mL

200 x2 300 x2 300 x2 300 x2 300 x2

0.179 0.279 0.298 0.410

mg

RAL

µg/mL

400 x2 400 x2 400 x2 400 x2 400 x2

0.103 0.089 0.025 0.080

T 20 x x x x x X (?)

CV

Log

4.82 2.93 1.98 1.91 1.69 < 1.6

CD4

cop/mL

97 122 118 132 131 148


• La variabilité interindividuelle du M V CM V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100%

• Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7

• Cut-off à 0.075 µg/mL (supérieur ?)

• Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle


• Pratique de S T PS T P avec le M V CM V C


• Expérience du S T PS T P avec le R A LR A L

• Plus conséquente

• 15 juin 2009> 190 patients (> 400 prélèvements)

47 RAL + 1 IP + NUC(s)

46 RAL + 2 NUC

39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I PV I P > 6 mois)

21 RAL + 1 IP (DRV, ATV)

14 RAL + 1 IP + NONNUC12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s)divers

• Compliqué


• Intérêt du S T PS T P avec le R A LR A L

• Métabolisme UGT1A1 +++

boost possible par ATV

pH dépendance

• variabilité inter individuelle +++ (212 %)

variabilité intra individuelle +++ (122 %)

interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs)

• Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)


FDA report, Raltegravir review team, 08/2007Benchmrk 1 et 2




Iwamoto M., ICAAC 2008


• Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités)

• Collection des échantillons plasmatiques à :– S4, S8, S16 et S32 indépendamment de l’heure de la dernière prise– S12 et S24 avant la dose du matin

• 3 approches d’analyse en fonction des concentrations mesurées :– moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de l’heure

de la dernière prise (CCaléatoirealéatoire)

– moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C12h)

– valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (Cmin)

• Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de l’intégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48

• Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, Caléatoire, C12h, Cmin



Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

10 000

CV > 50 c/mL

1 000

100

10

CV < 50 c/mL(n = 285 des 441 patients)

Ca

léa

toir

e (

nM

)

315441

Relation entre Caléatoire et CV < ou ≥ 50 c/mL à S48

OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002


10 100 1 000 10 000

CV > 50 c/ml

CV < 50 c/ml

Caléatoire (nM)

CV

à J

0 (

log

10 c

/ml)

2

3

4

5

6

7

Absence de relation entre Caléatoire et réponse virologique à S48

chez les patients non co-traités par DRV/r


• Peu ou pas de relation entre la C12h et les variables pharmacodynamiques

• Relation statistiquement significative entre CCaléatoirealéatoire

CV < 400 c/ml, CV < 50 c/ml,échec virologique, décroissance de CV entre J0 et S48mutation en position 155

• Les paramètres PK étudiés ont moins d’influence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence d’ARV actifs dans le TO





• Expérience de S T PS T P avec le R A LR A L


• Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)] who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs.

• Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory.

Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

Cmin (ng/mL) RAL ETR DRV r RAL without PPI

Median

(IQR)

55

[30 – 177]

257

[196 – 430]

2 768

[2 298 – 3 791]

172

[133 – 258]

47

[15 – 720]

Mean

(SD)

217

(587)

360

(252)

2 971

(1 162)

203

(119)

113

(140)

Variability RAL ETR DRV r RAL without PPI

Inter individual CV

% 270 70 39 59 80

Intra individual CV (*)

%64 35 32 72 ///

RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5.



Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

0

20

40

60

80

100

120

ng

/mL

AM

CH

FR

MEDIANE

GA

LO

LA

DA

Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting


• En cours : relation PK/PD dans le cadre d’un schéma « TRIO »

• 31 patients avec suivi VViro - IImmuno - PPharmaco (104 prélèvts)

05 en CV indétectable à l’initiation26 en échec à l’initiation

• Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ?



Merci !!!