Transcript
Page 1: Tokoliz Güncel Yaklaşım

tokoliz güncel durum

Doç Dr Zeki Şahinoğlu

Perinatolojide Güncel Konular

Türkiye Maternal Fetal Tıp ve Perinatoloji Derneği - Uludağ Üniversitesi

13 Mart 2014

FETUS

prenatal

Page 2: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tanım: > 24. gb hf < 37.

PTD: %70-80 spontan

Spontan PD

P-PROM

Norwitz ER, 2011

PTD: %20- 30 Maternal - fetal

Preeklampsi-eklampsi

IUGR - Fetal distress

Çoğul gebelikler

Koryoamnionitis

Ablasyo plasenta

P. Previa, kanama

Maternal sistemik hastalık

Servikal yetersizlik / Uterin anomali

preterm doğum: güncel durum

Page 3: Tokoliz Güncel Yaklaşım

preterm doğum: güncel durum

Tek (%) Ġkiz (%) Üçüz (%)

< 32 hf 1.6 11.8 36.7

< 37 hf 10.4 57.4 92.4

< 1500g 1.1 10.2 34.8

< 2500g 6.1 54.9 94.0

Page 4: Tokoliz Güncel Yaklaşım

preterm doğum: güncel durum

% 10 – 18

15 MĠLYON PRETERM DOĞUM / YIL

1.1 milyon bebek ölümü

> % 10 uzun dönem sekel – mağduriyet

• % 50 nörolojik sekel

ilk 1 hafta bebek ölümleri: 1. sırada

< 5 yaş çocuk ölümü (pnömoni sonrası) 2. sırada

Page 5: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Fuchs K, Clin Perinatol, 2006

% 85

RDS

BPD

NEC

İVK

HİPOTERMİ

HİPOGLİSEMİ

ENFEKSİYON

ROP

■ prematürite komplik

■ Konjenital malform

■ SIDS

■ injury

■ premat. dışı enf

■ diğer

< 30 hf

< 30. HAFTA

preterm doğum: güncel durum

Page 6: Tokoliz Güncel Yaklaşım

0

25

50

75

100

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

%

Ölüm oranı

Gestation (wks)

Perinatal mortalite

Heron M, Natl Vital Stat Reports, 2008

preterm bebek: güncel durum

10.8

11.6

19.7

20.0

24.7

32.1

33.5

77.1

101.1

159.2

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Pnömoni/Influenza

Hipoksi/Doğum Asfiksi

Kazalar

Enfeksiyon

Plasenta, kord komp.

Maternal gebelik komp.

RDS

Ani bebek ölümü

PRETERM / DDA

Konjenital anomali

Beyin

hasarı

0

10

20

30

40

50

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Gestasyon (hf)

handikap %

Page 7: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Creasy & Resnik, 2009

Kontraksiyon inhibisyonu: doğumu en az 48 saat ertelemek

Kortikosteroid uygulama fırsatını yaratmak

YDYB içeren merkeze transfer etmek

preterm eylem

tokoliz

fetal travma preterm eylem

Page 8: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Kontraksiyonların durdurulması

Fetal travmanın minimalize edilmesi

Önlenebilir / azaltılabilir

Mekanik

Antenatal dönem

İntrapartum

Resüsitasyon dönemi

kaçınılmaz

Hipoksik / iskemik

preterm eylem

Ġnflamatuar

Page 9: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Green NS, AJOG 2005 ;193:626-35.

PATHWAYS

FA

CT

OR

S

External Environment

Immune Status

Nutrition

Behaviors

Medical Conditions

Medical Interventions

Psychosocial

Oth

ers

: Ho

rmo

nes?

To

xin

s?

Ble

edin

g / T

hro

mb

oph

ilias

Ab

norm

al U

terin

e D

iste

ntio

n

Mate

rnal / F

eta

l Stre

ss

Infla

mm

atio

n / In

fectio

n

PRETERM BIRTH

OUTCOMES

Preterm Labor / pPROM

Racial / Ethnic Disparities

Genetics / Family History

Fetal Gro

wth

İnfla

ma

syo

n / e

nf.

> % 75

preterm eylem

PTD en sık nedenleri

Asendan enfeksiyon

Uteroplasental yapıda hipoksik – iskemik hasar

Kronik stres

Fetal malformasyon

Uterin anomaliler

Başlıca risk faktörleri

Yetersiz beslenme – malnütrisyon

Çoğul gebelik

Anne yaşı, adolesan gebelik

Düşük sosyoekonomik yaşam

PTD öyküsü veya fetal kayıp

Page 10: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz 1960 -

Bibl Gynaecol. 1966;42:198-216. Tocolysis. Mosler KH. PMID: 6007135

Serum amyloid A upsurge precedes standard biomarkers of hepatotoxicity in ritodrine-injected mice. Tsuchiya H, Sato J, Tsuda H, Fujiwara Y, Yamada T, Fujimura A, Koshimizu TA. Toxicology. 2013 Mar 8;305:79-88. doi: 10.1016/j.tox.2013.01.012. Epub 2013 Jan 28. PMID: 23370008

tocolytic search

Results: 1 to 20 of 60598 Page of 3030

Page 11: Tokoliz Güncel Yaklaşım

2-adren. res. agonisti

nitrik oksit donörleri

MgSO4

Ca++ kanal blokerleri

oksitosin res. antagonisti

PG sentetaz inhibitörleri

Tokolitik ilaçlar

1. Kontraksiyon sağlayan proteinlere etkili intracellular

messanger üzerinden etkinlik gösteren ilaçlar

2-adren. reseptör agonisti

nitrik oksit donörleri

MgSO4

Ca++ kanal blokerleri

2. Myometrial endojen stimulanların (oksitosin, PG)

etkinliğini bloke eden ilaçlar

oksitosin reseptör antagonistleri (atosiban)

PG sentetaz inhibitörleri

Page 12: Tokoliz Güncel Yaklaşım

2-agonist cAMP

myosin light kinase aktiv.

myosin fosforilizasyonu

MgSO4 intracellular Ca++ transferi

Ca++ kan.blokeri myosin light kinase aktiv.

myosin fosforilizasyonu

NO donör cGMP

myosin light kinase aktiv.

myosin fosforilizasyonu

intracellular messenger

(myometrial stimulasyon)

Etkinlik inhibisyonu

Değişiklik

artış

Sentez inhibisyonu

1. Kontraktil proteinlere etkili ilaçlar

Tokolitik ilaçlar

intracellular messenger (myometrial stimulasyon)

Etkinlik inhibisyonu

Değişiklik

artış

Sentez inhibisyonu

Page 13: Tokoliz Güncel Yaklaşım

2-adren. reseptör agonisti

Ġlk kullanım 1961

24-48 saat geciktirme

> 48 saat

erken doğum riskinde azalma

perinatal morbidite ve mortaliteye katkı

Harem K, 2003

2-agonistler

-adrenerjik reseptörler

150 mg ritodrin – 500 mL %5 DRL

50 g / dak veya 1mL / saat (infüzyon pompası)

Her 15 dakikada 50 g / dak artış kontrak.

+ 6 saat infüzyon

Maksimum 350 g / dak

Ritodrin

Terbutalin

Salbutamol

Isoxsuprine

Orsiprenalin

Hexoprenalin

Tokolitik ilaçlar - ritodrin

Page 14: Tokoliz Güncel Yaklaşım

maternal yan etkiler

Pulmoner ödem

Myokard iskemisi, kalp yetmezliği

Hipotansiyon, taşikardi, palpitasyon

Flushing, tremor, TFT değişiklikler

Hepatik glikojenoliz, hiperglisemi

Diabetik gebede ciddi metabolik asidoz

Hipopotasemi, diürez , bulantı-kusma

Halusinasyon

Taşikardi, kardiak septal hipertrofi

Kalp yetmezliği, pulmoner ödem

Hipoglisemi, hiperinsülinemi

Ġleus, hipokalsemi, hiperbilirubinemi

Peri-intraventriküler kanama

Hidrops, perinatal kayıp

fetal yan etkiler

Goldenberg RI, 2002 ACOG, 2003 Simhan HN, 2007

Tokolitik ilaçlar - ritodrin

Page 15: Tokoliz Güncel Yaklaşım

plasebo -mimetik Ca++ k.blok. MgSO4 Atosiban

Gebe g

rubu %

Ritodrin: Maternal kardiovasküler YE: aritmi, kalp yetm, göğüs ağrısı

Tokolitik ilaçlar - ritodrin

plasebo -mimetik Ca++ k.blok.

Gebe g

rubu %

Ritodrin: Fetal taşikardi

Page 16: Tokoliz Güncel Yaklaşım

kontrendikasyonlar

Ciddi kalp hastalığı ve/veya aritmi

Hipertiroidizm *

Diabetes mellitus *

Taşikardi nedeniyle -bloker kullanımı

* kontrolsuz olgular

Goldenberg RL, 2002 ACOG practice bulletin 2003

Tokolitik ilaçlar - ritodrin

Page 17: Tokoliz Güncel Yaklaşım

1. Nabız, TA: her 15 – 30 dak.

2. Glisemi: her 4 saat

3. Üre ve elektrolitler: her 24 saat

4. Akciğer – solunum sayısı: 4 saat

5. Günlük sıvı alımı - diürez

izlem

RCOG guideline 2002

Tokolitik ilaçlar - ritodrin

Page 18: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Yükleme: Kontraksiyon duruncaya kadar 3 saat aralarla IM enj.

Maksimum 80 mg /24 saat

Uygulama devamlılığı 36 saat

Ġdame: 40-60 mg/gün PO

Tokolitik ilaçlar - isoxsuprine

Page 19: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Terbutalin 5 g / dak 20 dak izle

2.5 g / dak - her 20 dak kontraksiyon STOP

MAX 20 g / dak

5 mg, 3 x 1 / gün, PO 48 saat STOP

Salbutamol 10 g / dak 10 dak izle

5 g / dak - her 10 dak kontraksiyon STOP

MAX 45 g / dak – 1 saat içinde kullanım dozu

her 6 saatte %50 doz redüksiyonu

4 mg, 3 x1 / gün / 24 saat

Tokolitik ilaçlar - mimetikler

Page 20: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Nifedipin Nicardipin

Ca++ kanalları - Ca++ hücre içine akımı

Emilim 1-2 dakika

Maternal serum pik konsantrasyonu 15-90 dakika

Plasental geçiş 2-3 saat

Tokolitik etkinlik süresi ortalama 6 saat

Kısa sürede, hızlı etkinlik için ideal

Maternal YE önlemi: tedavi öncesi IV sıvı replasmanı

Yükleme dozu: 10-20 mg SL

Yükleme dozu Ġdame tedavi başlangıcı: 6 saat

Ġdame tedavi: 10-20 mg / 4-6 saat PO

Max doz 180 mg / gün

Tokolitik ilaçlar - Ca++ kanal blokerleri

nifedipin

Page 21: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tsatsaris, (metaanalysis), Obs Gyn 2001

Doğumu > 48 saat geciktirmede Ritodrin’den üstün

Kullanımı daha kolay

Belirgin fetal yan etkiler yok

RDS ve neonatal sarılık riski daha

Maternal yan etkiler daha

Tokolitik ilaçlar - nifedipin

Page 22: Tokoliz Güncel Yaklaşım

SIK GÖRÜLENLER

Hipotansiyon

Palpitasyon

Baş ağrısı

Bulantı-kusma

Flushing

Periferal ödem

maternal yan etkiler

King, Cochrane 9-2002

NADĠR GÖRÜLENLER

Taşikardi

KC testlerinde bozulma

Konjestif kalp yetmezliği

Transien hiperglisemi

Göğüs ağrısı

Ġskemi (retinal, serebral)

Tinnitus

Pruritus

Tokolitik ilaçlar - nifedipin

Page 23: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Sistolik B.

Diastolik B. FKA

Maternal KA

Tokolitik ilaçlar - nifedipin

nabız sistolik b.

Page 24: Tokoliz Güncel Yaklaşım

kontrendikasyonlar

Tokolitik ilaçlar - nifedipin

Maternal

Hipotansiyon (sistolik basınç < 90 mmHg)

Ca++ kanal blokerlerine allerjik reaksiyon

Kardiak hastalık (konjestif yetm, aort stenozu)

Hepatik disfonksiyon

-agonist ile birlikte kullanım

MgSO4 ile birlikte kullanım

Fetal

Ġntrauterin enfeksiyon şüphesi

Plasenta previa

Ağır fetal gelişim geriliği

Letal fetal anomali

Fetal kayıp

Maternal

Hipotansiyon (sistolik basınç < 90 mmHg)

Ca++ kanal blokerlerine allerjik reaksiyon

Kardiak hastalık (konjestif yetm, aort stenozu)

Hepatik disfonksiyon

-agonist ile birlikte kullanım

MgSO4 ile birlikte kullanım

Page 25: Tokoliz Güncel Yaklaşım

UtA / PI UA / PI

Serebroplasental oran MCA / PI Nifedipin: fetal yan etkiler

henüz gözlenmemiştir…

Goldenberg RI, Obstet Gynecol 2002

ACOG practice bulletin 2003

Simhan HN, N Engl Med 2007

Tokolitik ilaçlar - nifedipin

Page 26: Tokoliz Güncel Yaklaşım

NTG Nitrik oksit

cGMP ▲

Myosine light chain defosforilizasyonu

Hücre içi Ca++ ▼ relaksasyon

50 mg transdermal patch

1 saat sonra kontraks (+) + 50 mg td patch

Kontraks (-) patch 12 saat sonra çıkarılır

100 g IV bolus

1-10 g / kg / dak IV infüzyon

Goldenberg RL, 2002 ACOG practice bulletin 2003

Tokoliz - NO donörler (Nitrogliserin)

Page 27: Tokoliz Güncel Yaklaşım

-mimetik

NTG

Tedavi sonrası gebelik süresi (gün)

-mimetik

NTG

Membran intakt gebeler

Tedavi sonrası gebelik süresi (gün)

-mimetik NTG

PPROM gebeler

Tedavi sonrası gebelik süresi (gün) Ek tokolitik gerekmeyenlerde

gebelik süresi (gün)

-mimetik

NTG

Ek tokolitik gerekenlerde

gebelik süresi (gün)

-mimetik

NTG

NTG + 2

Tokoliz - nitrogliserin

Page 28: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Maternal YE hipotansiyon, baş ağrısı

Fetal YE taşikardi

Tokoliz - nitrogliserin

tokolitik tedavi etkinliği konusunda yeterli düzeyde kanıt yok.

Akut tokoliz eksternal sefalik versiyon / ex-utero fetal cerrahi

Duckitt & Thornton,Cochrane Review March 2003

Page 29: Tokoliz Güncel Yaklaşım

OBJECTIVE: The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of transdermal nitroglycerin as a

tocolytic agent in women with preterm labor. STUDY DESIGN: We conducted a systematic review and

metaanalysis of randomized controlled trials. RESULTS: Thirteen studies were included (1302 women) comparing

transdermal nitroglycerin vs placebo (2 studies; n = 186); β2-adrenergic receptor agonists (9 studies; n = 1024);

nifedipine (1 study; n = 50); and magnesium sulfate (1 study; n = 42). There were no significant differences

between transdermal nitroglycerin and placebo for delivery within 48 hours of the initiation of treatment or at <28,

<34, or <37 weeks of gestation, adverse neonatal outcomes, and neurodevelopmental status at 24 months of life.

Nevertheless, 1 study found a marginally significant reduction in the risk of a composite outcome of major

neonatal morbidity and perinatal death (3/74 [4.1%] vs 11/79 [13.9%]; relative risk, 0.29; 95% confidence interval,

0.08-1.00). When compared with β2-adrenergic receptor agonists, transdermal nitroglycerin was associated with a

significant reduction in the risk of preterm birth at <34 and <37 weeks of gestation, admission to the neonatal

intensive care unit, use of mechanical ventilation, and maternal side effects. There were no significant differences

between transdermal nitroglycerin and nifedipine and magnesium sulfate in delivery within 48 hours of treatment

and pregnancy prolongation, respectively. Overall, women who received transdermal nitroglycerin had a higher

risk of headache. CONCLUSION: Although transdermal nitroglycerin appears to be more effective than β2-

adrenergic receptor agonists, the current evidence does not support its routine use as a tocolytic agent for the

treatment of preterm labor. Further double-blind placebo-controlled trials are needed.

Transdermal nitroglycerin for the treatment of preterm

labor: a systematic review and metaanalysis.

Conde-Agudelo A1, Romero R.

Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec;209(6):551.

Tokoliz - nitrogliserin

CONCLUSION: Although transdermal nitroglycerin

appears to be more effective than β2-adrenergic receptor

agonists, the current evidence does not support its

routine use as a tocolytic agent for the treatment of

preterm labor. Further double-blind placebo-controlled

trials are needed.

Page 30: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Murata Y, Brain & Development, 2005

Tokoliz – MgSO4

Page 31: Tokoliz Güncel Yaklaşım

N-Metil-D-aspartik asit reseptör blokajı

Vasodilatasyon Serebral kan dolaşımını artırır

Serbest O2 radikallerinde azalma

Pro-inflamatuar sitokinlerde azalma

Nöroprotektif etki ?

Apoptosis

Tokoliz – MgSO4

Page 32: Tokoliz Güncel Yaklaşım

MAGPIE

PREMAG

MagNET

BEAM

ACTOMgSO4

2002 - 2010

Tokoliz – MgSO4

Neonatal / çocukluk dönemi

mortalite RR 1.04

CP RR 0.68

GMD RR 0.60

RCT gerekli !

SONUÇLAR

Page 33: Tokoliz Güncel Yaklaşım

COMMĠTTEE OPINION Number 455 March 2010

… the available evidence suggests that magnesium sulfate given

before anticipated early preterm birth reduces the risk of cerebral

palsy in surviving infants.

Tokoliz – MgSO4

Magnesium Sulfate Before Anticipated Preterm Birth for

Neuroprotection

Page 34: Tokoliz Güncel Yaklaşım

The Cochrane Library, 2010, issue 1

Tokoliz – MgSO4

- MgSO4 is ineffective at delaying birth or

preventing preterm birth.

- The meta-analysis shows no difference in

paediatric mortality (fetal and later deaths)

between the magnesium or no magnesium

treatment groups.

MgSO4

Page 35: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Çalışma İnfant MgSO4 + infant MgSO4 – infant RR

Kayıp veya CP 4 4314 2130 (% 49) 2184 (% 50) 0.86

CP 4 4314 2130 (% 49) 2184 (% 50) 0.55

Kayıp 4 4324 2135 (%49) 2189 (%50) 0.95

Orta - ağır CP 3 4250 2096 (%49) 2154 (%50) 0.43

Kayıp veya orta - ağır CP

3 4250 2096 (%49) 2154 (%50) 0.85

Tokoliz – MgSO4

Page 36: Tokoliz Güncel Yaklaşım

2. Myometrial endojen stimulanların (oksitosin, PG)

etkinliğini bloke eden ilaçlar

Prostaglandin inhibitörü

Oksitosin-reseptör antagonist

Tokoliz

Page 37: Tokoliz Güncel Yaklaşım

kontraksiyon relaksasyon

atosiban

myometrial

oksitosin reseptörleri

Oksitosin IP3 ▲

IP3 Ca++ ▲

kontraksiyon▲

PG yapımı▲

oksitosin

atosiban

▲preterm

o term

Tokoliz – oksitosin res. antagonisti

Lamont RF, 2003

Page 38: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Sentetik peptit

Kombine reseptör antagonisti: oksitosin / Vasopressin (V1A)

Plazma t1/2 = 13 dakika

Maternal / fetal transfer < 2 agonist (geçiş oranı %12)

<48 saat içinde doğumu erteleme başarısı 2 agonist

Yan etkileri minimum

2 agonistlere göre çarpıntı, taşikardi, hipotansiyon, göğüs ağrısı,

bulantı – kusma daha

Wex, 2009 Worldwide Atosiban vs Beta-agonists Study Group. BJOG 2001

Tokoliz - atosiban

Page 39: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Bolus 6.75 mg IV

Ġnfüzyon 300 g / dak / 3 saat

Ardışık infüzyon 100 g / dak / max 45 saat

Uterin relaksasyon epizodu kontraksiyon (+)

bolus – infüzyon - ardışık infüzyon uygulanır

Tekrarlı uygulama 3 kez uygulanabilir / alternatif seçenek ?

Tokoliz - atosiban

Page 40: Tokoliz Güncel Yaklaşım

kontrendikasyonlar

> 30 hafta PPROM

IUGR

NST anomalileri

Uterin kanama

Preeklampsi – eklampsi

Fetal kayıp

IU enfeksiyon

Plasenta previa, dekolman

Ġlaca allerjik reaksiyon bilgisi

Tokoliz - atosiban

Page 41: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tractocile®: CAP-001 Study

Multinational Centres

Atosiban (Tractocile) 2agonist (ritodrin, salbutamol, terbutalin)

Tokolitik tedavi sonrası dönem (<7 gün) ek ve/veya alternatif tedavi

Etkinlik

Güvenilirlik

Tolerans

Yan etkiler tedaviye ara verme

Worldwide Atosiban Study Group, 2000

Tokoliz - atosiban

Page 42: Tokoliz Güncel Yaklaşım

0

5

10

15

20

25 M

yo

kard

ial

Dis

pn

e

çarp

ıntı

Hip

er-

ğü

s a

ğrı

Taşik

ard

i

Hip

o-

Pu

lmo

ner

öd

em

iskem

i

gli

sem

i

kale

mi

75

% i

nsid

an

s

Tractocile®

(n=361)

-agonist

(n=372)

Maternal klinik yan etkiler

Tokoliz - atosiban

0

5

10

15

20

25

My

okard

ial

Dis

pn

e

çarp

ıntı

Hip

er-

ğü

s a

ğrı

Taşik

ard

i

Hip

o-

Pu

lmo

ner

öd

em

iskem

i

glisem

i

kale

mi

75

% i

nsid

an

s

Tractocile®

(n=361)

-agonist

(n=372)

Maternal klinik yan etkiler

0

5

10

15

20

25

bu

lan

ku

sm

a

Baş a

ğrı

Tre

mo

r

Hip

ert

an

siy

on

Hip

ota

ns

iyo

n

% i

ns

ida

n

Tractocile®

(n=361)

-agonist

(n=372)

Maternal klinik yan etkiler

0

5

10

15

20

25

bu

lan

ku

sm

a

Baş a

ğrı

Tre

mo

r

Hip

ert

an

siy

on

Hip

ota

nsiy

on

% i

nsid

an

Tractocile®

(n=361)

-agonist

(n=372)

Maternal klinik yan etkiler

0

5

10

15

20

25

30

Taşik

ard

i

Bra

dik

ard

i

Feta

l d

istr

ess

Feta

l kayıp

Asfi

ksi

Hip

oksi

% i

ns

ida

ns

Tractocile®

(n=361) -agonist

(n=372)

Fetal yan etkiler

0

5

10

15

20

25

30

Taşik

ard

i

Bra

dik

ard

i

Feta

l

dis

tress

Feta

l kay

ıp

Asfi

ksi

Hip

oksi

% i

nsid

an

s

Tractocile®

(n=361)

-agonist

(n=372)

Fetal yan etkiler

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20

RD

S

Se

reb

ral

kan

am

a

Ap

ne

Bra

dik

ard

i

Ari

tmi

Hip

ota

ns

iyo

n

% i

ns

ida

ns

Tractocile®

(n=406)

-agonists

(n=432)

Neonatal morbidite

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

RD

S

Sere

bra

l

kan

am

a

Ap

ne

Bra

dik

ard

i

Ari

tmi

Hip

ota

nsiy

on

% i

nsid

an

s

Tractocile®

(n=406)

-agonists

(n=432)

Neonatal morbidite

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

-agonist

(n=372)

YE nedeniyle

tedaviyi bırakma

Tractocile®

(n=361)

Maternal klinik tolerans

Page 43: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Papatsonis D, Cochrane 2005, 2009

0 %

2 0 %

4 0 %

6 0 %

8 0 %

1 0 0 %

% g

eb

ele

r

p < 0.001* p=0.008* p=0.003*

Atosiban (n =246) Plasebo (n =255)

73%

58% 67%

56% 62%

49%

24 saat 48 saat 7 gün

Papatsonis D, Cochrane 2005, 2009

The WHO Reproductive Health Library, Geneva 2006

Atosiban did not reduce the incidence of delivery

before 48 hours after initiation of treatment,

respiratory distress syndrome, and admission to

neonatal intensive care

Tokoliz - atosiban

Page 44: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz - atosiban

Avrupa’da kullanım

FDA onayı yok

Page 45: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz - atosiban

Page 46: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz – nifedipin / atosiban

Page 47: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Mide

Ġntestin

Böbrek

Trombosit

Ġnflamasyon

Ağrı

Yara iyileşmesi

Angiogenesis

Ülser iyileşmesi

Böbrek, endotel

(uyarılabilir)

(yapısal)

COX-2 inhibitor

NSAID

Ġnflamasyon

SSS

endometasin

sulindac

nimesulid

celecoxib

COX 1 COX 2

Tokoliz – cox inhibitörleri

Page 48: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Non selektif COX inhibisyonu (endometasin, sulindac, nimesulid)

Selektif COX 2 inhibisyonu (Celecoxib)

Hücre içi PG sentez

Etkin antiinflamatuar + tokolitik etki

Plasenta fetal geçiş (+) perinatal etkiler

Tokolitik etkinlik nonselektif COX inh. Selektif COX 2 inh.

Perinatal yan etkiler nonselektif COX inh. Selektif COX 2 inh.

PO endometasin

6.saat (serum konsantrasyonu) maternal Umb.Art

t1/2: 4-5 saat (maternal)

t1/2: 15 saat (term fetus)

t1/2: > 15 saat (preterm)

Duktal obstrüksiyon geb hf <32 fetuslarda %50 + geçici

Tedavi kesimi < 6-24 saat obstrüksiyon

Tokoliz – endometasin

Page 49: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Uygulama (endometasin)

<30-32 gebelik haftası, < 48 saat

Max. doz < 200mg/gün

Kapsül 25 mg / rektal supp 100 mg

Yükleme dozu: 100 mg rektal supp

Ġdame tedavi: 25-50 mg/6-8 saat

Etkinlik – güvenilirlik agonist

sulindac

200 mg kapsül PO

2x1 / 12 saat

Tokoliz – endometasin

Page 50: Tokoliz Güncel Yaklaşım

endometasin: tokolitik tedavide 2.sırada olabilir

Goldenberg , Obstetrics &Gynecology, 2002

endometasin: polihidramnioslarda 1.sırada olabilir

Newton eMedicine 2002

Etkinlik: endometasin agonist

Maternal yan etkiler: endometasin < agonist

Fetal yan etkiler ??

RCOG Guideline Grade B Recommendation 2002 (Valid:2005)

Tokoliz – endometasin

Page 51: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Di Renzo, 2006 RCOG Guideline Grade B Recommendation 2002 (Valid:2005)

Fetal yan etkiler

Ductus arteriosus’ta prematür kapanma

Renal vasokonstriksiyon oligohidramnios

Serebral vasokonstriksiyon PVL*

Ġntestinal vasokonstriksiyon NEK

Pulmoner HT

Maternal yan etkiler

GI şikayetler

Döküntü

Baş ağrısı

Ġnterstisyel nefrit

kontrendikasyonlar

Astım

Ġlaç allerjisi

Renal yetmezlik

Kardiak yetmezlik

Hepatik yetmezlik

Peptik ülser

Trombositopeni

* Doz > 200 mg /gün

Tokoliz – endometasin

Page 52: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Amin SB, Am J Obstet Gynecol 2007

15 retrospektiv kohort

6 case controlled

IVK

NEK

PVL

PDA

BPD

RDS

Mortalite

Tokoliz – endometasin

Page 53: Tokoliz Güncel Yaklaşım

NEK

PVL

Amin SB, Am J Obstet Gynecol 2007

Tokoliz – endometasin

Page 54: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz – endometasin

Preterm eylem

48 s PG inhib.

7 gün PG inhib / atosiban

> 37 hf nifedipin

Page 55: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Preterm eylem

48 s – 7 gün

PG inhibitörleri

Tokoliz – endometasin

Page 56: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz – kombine kullanım

Atosiban + celecoxib

Atosiban + nifedipin

Nifedipin + celecoxib

deHeus R et al. BMJ 2009

Page 57: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Maintenance Tocolysis Is Not

Recommended For Routine Practice.

There is insufficient evidence for any firm conclusions about

whether or not maintenance tocolytic therapy following

threatened preterm labor is worthwhile. Therefore

maintenance therapy cannot be recommended for routine…

practice. RCOG Guideline Grade A recommendation 2005

Tokoliz – idame tedavi

Page 58: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz – idame tedavi

Page 59: Tokoliz Güncel Yaklaşım

The NIFTY study: A multicentre randomised double-blind

placebo-controlled trial of nifedipine maintenance tocolysis

in fetal fibronectin-positive women in threatened preterm

labour. Parry E, Roos C, Stone P, Hayward L, Mol BW, McCowan L.

Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014 Feb 8. doi: 10.1111/ajo.12179.

OBJECTIVE: In an unselected group of women with signs of preterm labour, maintenance tocolysis is not effective

in the prevention of preterm birth and does not improve neonatal outcome. Among women with signs of preterm

labour, those who are fetal fibronectin positive have an increased risk of preterm birth. We investigated whether

maintenance tocolysis with nifedipine would delay delivery and improve neonatal outcome in women with

threatened preterm labour and a positive fetal fibronectin status. STUDY DESIGN: Women with a singleton

pregnancy in threatened preterm labour (24+0 to 33+6 weeks) with a positive fetal fibronectin test were

randomised to nifedipine or placebo. Study medication was continued until 36 completed weeks' gestation. The

primary endpoint was prolongation of pregnancy of seven days. Secondary endpoints were gestational age at

delivery and length of NICU admission. RESULTS:Of the 60 participants, 29 received nifedipine and 31 placebo.

Prolongation of pregnancy by >7 days occurred in 22/29 (76%) in the nifedipine group and 25/31 (81%) in the

placebo group (relative risks, RR 0.94 [0.72-1.2]). Gestational age at delivery was 36.1 ± 5.1 weeks for nifedipine

and 36.8 ± 3.6 weeks for placebo (P = 0.027). Length of NICU admission [median (interquartile ranges, IQR)] was

27 (24-41) days and 16 (8-37) days in nifedipine and placebo groups, respectively (P = 0.17). CONCLUSION:In

women with threatened preterm labour who are fetal fibronectin positive, maintenance tocolysis with nifedipine does

not seem to prolong pregnancy, nor reduce length of NICU admission.

Conclusion: In women with threatened preterm labour

who are fetal fibronectin positive, maintenance tocolysis

with nifedipine does not seem to prolong pregnancy, nor

reduce length of NICU admission.

Tokoliz – idame tedavi

Page 60: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Tokoliz – idame tedavi

Magnesium

does not reduce preterm birth or

improve the outcome

for the infant when given to women after contractions of preterm

labour have been stopped.

Page 61: Tokoliz Güncel Yaklaşım

PTD Fetal inflamasyon / antibiotik

Tokoliz – pprom

2009

Page 62: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Antibiotik Penisillin

0.90 0.59

0.57 0.29

0.95 0.93

0.82 0.49

Perinat mortalite

Koryoamnionit

RDS

USG: major serebral bulgu

Tedavi vs. kontrol risk ratio

Tokoliz – pprom

Page 63: Tokoliz Güncel Yaklaşım

IV hydration does not seem to be beneficial, even

during the period of evaluation soon after admission

Stan, Cochrane Review 2000

IV Hidrasyon

Tokoliz – istirahat / hidrasyon

Page 64: Tokoliz Güncel Yaklaşım

PTD Tokolitik tedavi

1. seçenek

MgSO4

-agonist

Ca++ k.b.

PG inh.

oksitosin antag.

?

öneriler

Page 65: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Antibiotiğin katkısı yok

Akut tokolitik tedavinin tekrarlanması veya idame tedavinin katkısı yok

Tokolitik tedavi ile doğum ort 2-7 gün ertelenebilir

Bu sürede kortikosteroid + sevk planlanır

ACOG Guideline Summary

Preterm eylem tedavisinde ilk tercih edilen tokolitik henüz yok

Klinisyen olguya göre ilaç seçmelidir.

öneriler

Magnezyum sülfat 32.hafta öncesi preterm doğumlarda

CP riskini ve ciddiyetini

ACOG Practice Bulletin No 127: Management of Preterm Labor, 2012

Beta-mimetik. Kardiak aritmi (terbutalin), kontrol edilmemiş

tiroid hastalığı, diabetes mellitus (ritodrin)

MgSO4. Myastenia gravis

Ca++ kanal blokeri. Kalp hastalığı. Beta-mimetik ve MgSO4 ile

kombine edilmez

COX inhibitorü.Renal ve hepatik bozukluk (indometasin);

aktif peptik ülser (ketorolak);

koagulasyon bozukluğu veya trombositopeni

NSAI – sensitiv astım, aşırı duyarlılık (sulindac)

Australia

Page 66: Tokoliz Güncel Yaklaşım

öneriler

Nifedipine and atosiban have comparable effectiveness in delaying birth for up to seven days

A systematic review using adjusted indirect comparison between nifedipine and atosiban concluded that nifedipine was associated with a non-significant trend towards increased delay in delivery by 48 hours

Rofecoxib, a COX-2 inhibitors, there is therefore no good evidence that it reduce the risk of preterm birth.

There is no clear evidence that magnesium sulphate reduces the risk of preterm birth. However, magnesium reduces the risk of cerebral palsy (RR 0.68; 95% CI 0.54–0.87; five trials; 6145 infants).

Using multiple tocolytic drugs appears to be associated with a higher risk of adverse effects and so should be avoided.

Page 67: Tokoliz Güncel Yaklaşım

progesteron

The use of 17-hydroxy progesterone in women with arrested

preterm labor: a randomized clinical trial.

Briery CM, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, Morrison JC.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Mar 10.

Abstract Background: The use of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate (17 P) has been shown

to reduce preterm delivery in women who have had a prior preterm birth. The role of 17 P in women

with arrested preterm labor is less certain. Aims: To compare the preterm birth rate and neonatal

outcome in women with arrested preterm labor randomized to receive 17 P or placebo. Materials

and methods: Women with arrested preterm labor were randomized to weekly injections of either

17 P (250 mg) or placebo. Maternal and neonatal outcome were evaluated. Results: Forty-five

singleton pregnancies were randomized after successful tocolysis; 22 received 17 P while 23 got

placebo. Gestational age at delivery (p = 0.067) and the interval from treatment to delivery

(p = 0.233) were not affected by 17 P. Significantly less women in the 17 P group delivered at <34

weeks (14 versus 21, p = 0.035). There was also a significant reduction in the risk of neonatal

sepsis (p = 0.047) and gr III/IV intraventricular hemorrhage (IVH) (p = 0.022) in the 17 P group.

Conclusion: In this study, 17 P did not delay the interval to delivery after successful preterm labor,

but births <34 weeks as well as neonatal sepsis and IVH were reduced by 17 P treatment.

Conclusion: In this study, 17 P did not delay the interval

to delivery after successful preterm labor, but births <34

weeks as well as neonatal sepsis and IVH were reduced

by 17 P treatment.

Page 68: Tokoliz Güncel Yaklaşım

The aim of our study was to compare the efficacy and safety of nifedipine and progesterone for maintenance

tocolysis after arrested preterm labour, in prolonging pregnancy and preventing recurrence of preterm labour.

This study was a randomised comparative study conducted on 110 pregnant women with arrested preterm labour,

randomised to receive either nifedipine 20 mg Q 8-hourly or progesterone 400 mg daily for maintenance tocolysis.

Other than demographic parameters, obstetric parameters like previous history of abortions or preterm deliveries,

gestational age, cervical dilatation and effacement, ultrasound measured cervical length at admission, were noted.

Outcome measures studied were mean prolongation of pregnancy, mode of delivery, neonatal outcome and side-

effects of both the drugs. We found that there was no significant difference in the demographic profile, parity,

number of abortions, previous preterm deliveries, gestational age, cervical dilatation and effacement at admission

between the two groups. A total of 10% of the patients in the nifedipine group and 61% of the patients in the

progesterone group delivered at term (p value 0.000). The mean prolongation of pregnancy in the nifedipine group

was 16.63 days and 40.14 days in the progesterone group which was significant (p = 0.000). Neonates in the

progesterone group had better birth weight, better Apgar scores at 1 and 5 min, lesser need for ventilation and

significantly lesser composite morbidity. Nifedipine was associated significantly with side-effects. We conclude

that when compared with nifedipine, progesterone significantly prolongs pregnancy in women with arrested

preterm labour with better neonatal outcome and fewer side-effects.

Comparison of nifedipine and progesterone for

maintenance tocolysis after arrested preterm labour.

Kamat S1, Veena P, Rani R.

J Obstet Gynaecol. 2014 Jan 31

We conclude that when compared with nifedipine,

progesterone significantly prolongs pregnancy in

women with arrested preterm labour with better

neonatal outcome and fewer side-effects.

progesteron

Page 69: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Abstract The most significant action of progesterone appears to be on the cervix and in prevention

rather than on treatment of preterm delivery. In women with singleton gestations, no prior PTB, and

CL <20 mm at <24 weeks, vaginal progesterone, either 90 mg gel or 200 mg suppository, is

associated with reduction of both preterm birth (PTB) and perinatal morbidity/mortality. Cerclage is

as effective as vaginal progesterone in women with CL <25 mm. Treatment of women with previous

PTB with 17OHP-C from 16 to 20 weeks' gestation until 36 weeks could reduce significantly both

the risk of delivery at <37, <35 and <32 weeks' gestation, as well as the rates of NEC, the need for

supplemental oxygen and IVH. In women successfully treated with tocolytics progesterone

combined with corticosteroid therapy lengthens pregnancy, reduces occurrence of respiratory

distress syndrome and low birth weight. However, there is currently insufficient evidence on the role

of progesterone after arrested preterm labor. It is reasonable to support an approach with CL

screening of women with prior PTB starting at 16 to 19 weeks and administration of progesterone to

women with a short cervix. Cerclage may be offered to those with a CL<25 mm. A combination of

traditional tocolytics, corticosteroids and progesterone might be beneficial.

progesteron

Cerclage, progesterone and α-hydroxyprogeterone

caproate treatment in women at risk for preterm delivery.

Haram K, Mortensen JH, Morrison JC.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Mar 31.

A combination of traditional tocolytics,

corticosteroids and progesterone might be

beneficial.

Page 70: Tokoliz Güncel Yaklaşım

DEKOLMAN

İLK SEÇİLECEK İLAÇ bireysel

İLK DÜŞÜNÜLECEK

sonuç

Page 71: Tokoliz Güncel Yaklaşım

Preterm doğum dağılımı

sonuç

Page 72: Tokoliz Güncel Yaklaşım

PRETERM DOĞUM

teşekkür

ederim

+ HAZIRLIK ÖNGÖRÜ ÖNLEM

sonuç

+ TOKOLĠZ


Recommended