Toxicologie Respiratoire (F. Pons) Poly p.192 – 200

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Toxicologie respiratoire

I. Rappels d’anatomie et de physiologie

L’apport de l’O2 est nécessaire à la vie cellulaire. Le CO2 produit par la respiration cellulaire est rejeté. L’élimination des substances volatiles inhalées ou non (acétone, éthanol, halothane, benzène) se fait par le poumon.

A) Système respiratoire Cf p.192-193

Les voies aériennes supérieures (trachées, bronches principales) sont des voies conductrices essentiellement, mais elles jouent aussi un rôle dans l’épuration. Les voies aériennes inférieures (7 divisions des bronches) sont conductrices et jouent un rôle dans la détoxication. Ce sont des tuyaux plus ou moins passifs qui véhiculent l’air expiré. Les alvéoles sont une zone d’échange des gaz. Ces différents niveaux possèdent des mécanismes de défense différents qui peuvent participer à la toxicité.

B) Les systèmes d’épuration Cf p.194

Ces systèmes ne cohabitent pas, ils sont localisés dans les différents niveaux de l’arbre bronchique : - zone de cartilage et d’épithélium pluristratifié - Premier système d’épuration : (voies de conductions supérieures)

Zone de clairance muco-ciliaire : on y trouve des cellules à mucus et des cellules ciliées. Ce sont des cellules épithéliales. Le mucus piège les toxiques solubles ou particulaires, puis est dégluti d’où une exposition orale aux toxiques inhalés. Ex : l’amiante inhalé peut donner des cancers du TD Ce premier système permet une épuration mécanique.

- Deuxième système d’épuration :(bronchioles) Zone de métabolisme : on y trouve encore quelques cellules ciliées mais plus de cellules à mucus. On y trouve notamment les cellules de Clara qui possèdent la plus forte capacité métabolique des cellules du poumon car elles utilisent le cytochrome P450. Le métabolisme peut favoriser l’élimination des toxiques mais aussi produire des métabolites toxiques. Les autres cellules contenues dans cette zone sont les pneumocytes de type I et II.

- Les pneumocytes de type I forment l’épithélium alvéolaire qui représente une barrière de protection.

- Les pneumocytes de type II ont une activité métabolique (cyt P450) mais ont aussi une capacité de régénération. Ce sont des cellules pseudodifférenciées qui peuvent se différencier en type I pour réparer la paroi alvéolaire lors d’une lésion.

- Troisième type d’épuration : (alvéoles)

Zone de clairance alvéolaire assurée par les macrophages. Ils phagocytent les virus, bactéries et toutes les particules qui franchissent les premières étapes.

C) L’organisation des alvéoles Cf p.194

Le schéma représente 3 sacs alvéolaires juxtaposés avec des vaisseaux. Les parois alvéolaires permettent l’échange entre l’air et le système sanguin. Les alvéoles représentent une surface d’échange

de 85 m². L’épaisseur de la paroi est de 0,4 m. Elle est peu sélective et laisse passer beaucoup de toxique qui pourront rejoindre la circulation sanguine et atteindre le cœur. Les pneumocytes de type I, très étalés, constituent l’épithélium respiratoire (côté air) et les pneumocytes de type II sont des cellules souches des pneumocytes de type I qui prolifèrent en cas de lésion alvéolaire.

Feat Sovietik

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On trouve aussi des macrophages et des fibroblastes (cellule de soutien très élastique, nombreuses pathologies fibrosantes au niveau respiratoire).

II. Toxiques respiratoires : notions générales Les toxiques peuvent être :

- inhalés (polluants gazeux ou particulaires de nature chimique ou biologique) peuvent présenter une toxicité pour le poumon et une toxicité systémique (exemple : CO),

- systémiques (médicaments, pesticides, toxines, additifs alimentaires) peuvent présenter une toxicité pulmonaire.

Il peut y avoir une toxicité locale ou systémique.

A) Facteurs déterminants de la toxicité respiratoire : Le volume d’air consommé par jour est de 10 à 12m3. Ceci correspond à une exposition aux toxiques alimentaires contenue dans 15kg d’aliments. L’exposition par voie respiratoire est plus importante que par les autres voies.

La surface d’échange est de 140m² pour un homme de 75kg dont 85m² pour les alvéoles.

La structure de l’épithélium : quelques m d’épaisseur L’importance du réseau capillaire : nécessaire pour les échanges gazeux

- grande circulation assure l’oxygénation de l’organisme, - petite circulation nourrit le poumon en temps qu’organe.

Le système d’épuration : macrophages pas forcément favorable. Pour exemple la pneumoconiose qui est une pathologie liée à l’inhalation de poussières. (amiante, bois, charbon, métal etc…) Le métabolisme bioactivateur de toxiques : cellules de Clara et Pneumocytes de type II :

- toxiques inhalés : Naphtalène, Dichloréthylène : toxicité respiratoire car métabolisés en substances réactives toxiques.

- toxiques systémiques : 4-ipoméanol (= toxine de champignon de Fusarium solani), paraquat (= pesticide)

La forte tension en O2 : toxicité liée à un stress oxydant amplifiant la toxicité La dose = concentration * temps d’exposition * fréquence respiratoire (toxiques inhalés)

D = C x T x FR = Loi d’Haber On ne parle pas de dose mais de concentration létale. A plus forte concentration à un temps donné, la toxicité est plus importante. La distribution est un des facteurs déterminant dans les pathologies respiratoires. La distribution des toxiques inhalés dans les voies aériennes dépend de la solubilité, réactivité et taille.

B) Classification des toxiques inhalés en fonction des propriétés

physiques : On distingue :

- les toxiques gazeux aux conditions normales de température et de pression (CO, O3, NO2, SO2),

- les vapeurs : état gazeux d’un liquide (aldéhydes, solvants),

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- les aérosols : liquides pulvérisés, - les particules solides : diesel, métaux, bois, amiante,… - les mélanges complexes : fumée de cigarette (vapeur + particules).

Dans les 2 premières classes, il n’y a pas de notion de taille. On parle surtout de solubilité et de réactivité. Dans les 3 dernières classes, la notion de taille intervient. Ces toxiques ne se comportent pas de la même façon dans l’arbre respiratoire. Les gaz et vapeurs atteignent les alvéoles.

1. Distribution de gaz et vapeurs :

Ces toxiques présentent des propriétés chimiques de solubilité et de réactivité. La fonction du nez est d’humidifier l’air. Au niveau des voies aériennes supérieures, la toxicité est celle des gaz et des vapeurs très solubles et/ou réactifs (NH3, SO2). Elle se traduit par de la toux, une gène respiratoire, des symptômes surtout bronchiques. Au niveau des voies aériennes inférieures, la toxicité est celle des gaz et des vapeurs partiellement solubles et/ou réactifs. Au niveau des alvéoles et du sang, la toxicité est celle des gaz et vapeurs insolubles et non réactifs (NO2, O3, CO). Elle se traduit par des irritations, de la toux, une gène pulmonaire. Ce sont des raisonnements théoriques car exposé à des concentrations importantes de NH3, SO2 les gaz ne s’arrêtent pas et il peut y avoir une atteinte alvéolaire. Il s’agit juste de zones privilégiées d’action.

2. Distribution des particules et des aérosols Cf schéma poly p193

Elle dépend de la taille des particules et de la vélocité de l’air. La progression dans les voies respiratoires dépend de l’impaction, de la gravité, des interactions électriques, de la diffusion et de la sédimentation. Cf schéma poly p193 Voies aériennes supérieures : Diamètre > 10 microns (mucus et clairance mucociliaire) Voies aériennes inférieures : 5 < D < 10 Alvéoles et sang : D < 5 (dépend de la vélocité et de l’activité physique)

III. Effets toxiques :

A) Toxicité aiguë : (classification des différents effets toxiques au niveau de l’arbre respiratoire)

1. Syndromes irritatifs

Localisation : voies respiratoires supérieures (surtout bronches)

Symptômes respiratoires : toux, dyspnée, spasme bronchique, hypersécrétion de mucus, inflammation

des muqueuses et éventuellement œdèmes.

Symptômes associés : irritation par brûlures d’autres muqueuses (conjonctive de l’œil) ou brûlures

cutanées par exposition aux vapeurs ou projection de liquide.

Etiologie : gaz très hydrosolubles et/ou réactifs comme SO2, HCl, NH3, formaldéhyde, isocyanates. En

milieu professionnel, la toxicité aiguë par les gaz apparaît au maximum dans les 4heures, parfois dans

les minutes qui suivent l’exposition.

Evolution possible aux syndromes irritatifs : le gaz peut diffuser jusqu’aux alvéoles. Une exposition forte peut entraîner un risque d’œdème pulmonaire aigu ou de forts syndromes irritatifs nécessitant une surveillance du sujet.

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2. Œdème pulmonaire aigu

Localisation : alvéoles

Physiopathologie : Accumulation de liquide plasmatique dans l’interstitium pulmonaire et les alvéoles.

Mécanismes : Destruction de l’épithélium alvéolaire, fin et fragile, donnant des œdèmes lésionnels,

lésion des cellules de la paroi alvéolaire (pneumocytes I, cellules endothéliales)

Etiologie : Fortes concentrations de gaz irritants (Cl, NH4), gaz insolubles (NO2, O3, phosgène) et

4-ipoméanol (substance véhiculée d’origine systémique)

Evolution : guérison avec ou sans séquelles (bronchiolite) ou décès si prise en charge trop tardive.

3. Fièvres transitoires ou fièvre d’inhalation ou fièvre des métaux Etiologie : inhalation de fumées d’oxydes métalliques (Zn, Cu, Al…)

Symptômes respiratoires : irritation des voies aériennes supérieures, toux, gène respiratoire

Symptômes associés : syndrome pseudo-grippal, avec une forte fièvre (>40°C, d’installation brutale,

spontanément réversible, résistante aux antipyrétiques)

Evolution : guérison sans séquelles et sans traitement.

4. Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu : SDRA

- survient dans les 24h suivant une inhalation aiguë d’un irritant - persistance : plusieurs mois, voire plusieurs années (disparition spontanée) - symptômes à type d’asthme : toux, dyspnée, syndrome obstructif, hyperréactivité bronchique - Diagnostic/suivi : test VEMS ou VEMS avec bronchoconstricteur - récidive : pas toujours

Etiologies : Cf p.195

B) Effets toxiques chroniques

1. Asthme

Localisation : voies aériennes supérieures (bronches)

Physiopathologie : obstruction bronchique (lié à un rétrécissement du diamètre des bronches),

hyperréactivité et inflammation bronchique, hypersécrétion de mucus.

Etiologie : allergènes protéiques (pollens, acariens, animaux), substances chimiques (isocyanates

(polymère pour matière plastique), formaldéhyde), médicaments (acide acétylsalicylique).

Quand les cyanates brûlent, il y a dégagement de vapeurs de cyanure, d’où intoxication.

Mécanismes : IgE dépendant ou non IgE dépendant

Le mécanisme IgE dépendant a une étiologie protéique : une protéine induit une production d’IgE

(allergie). Pour les substances chimiques, le mécanisme peut aussi être IgE dépendant mais en

général c’est non IgE dépendant. Mais dans les deux cas, la physiologie de l’asthme est la même.

Evolution : pathologie en incidence croissante (a doublé ces 15 dernières années). Les enfants sont

sous corticothérapie très jeunes. En général, l’asthme se résorbe à l’adolescence.

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a. Asthme professionnel

- Etiologies les plus courantes p.195 - Professions les plus atteintes p.196 Les ammoniums quaternaires ont remplacé les aldéhydes mais sont aussi allergisants.

b. Comparaison asthme professionnel-SDRA (diagnostic difficile) Asthme professionnel - période de quelques semaines à plusieurs années - agents en cause : de haut poids moléculaire (protéines) et/ou de faible poids moléculaire (substances chimiques) - mécanisme : IgE dépendant ou non IgE dépendant - récidive : OUI (tant que contact) → changement de poste, suivi thérapeutique

SDRA - sans période de latence : dans les 24h suivant une exposition aiguë accidentelle - agents en cause : les irritants à forte dose - persistance : pendant au moins 3 mois - récidive : pas toujours

2. Bronchopneumopathie chronique obstructive Localisation : bronches et parenchyme alvéolaire → impact sur l’échange des gaz

Physiopathologie : toux, dyspnée, obstruction bronchique, hypersécrétion de mucus, inflammation,

emphysème (= destruction des parois alvéolaires, perte d’élasticité,

→ perturbation des échanges gazeux)

Etiologie : tabagisme (apparition après des années), surtout chez les personnes de plus de 50 ans. Dans la fumée de cigarette, il y a des irritants et des particules qui vont se déposer sur les alvéoles, ce qui entraîne une inflammation chronique et la destruction des alvéoles. Exposition a des fumées → Chine (feu à l’intérieur, sans cheminée)

Mécanismes : complexes → Rôle central des macrophages et des neutrophiles (élastase : protéase qui détruit l’élastine, protéine de la matrice extracellulaire : création de l’emphysème) → Facteur génétique : déficit en α 1 antitrypsine : c’est une antiprotéase

Evolution : irréversible, mortalité en incidence croissante. La maladie s’aggrave avec le temps, mais il est toujours temps de s’arrêter de fumer. Il n’y a pas de réparation possible, installation d’une insuffisance respiratoire chronique. Dans les cas graves, la personne peut vivre avec une bouteille d’oxygène. Mais il n’y a pas de thérapeutique.

Evolution des taux de décès aux US, 1965-1998 Aujourd’hui, diminution des décès dus aux maladies cardiovasculaires mais très forte augmentation des broncho-pneumopathies chroniques obstructives. Quelques estimations (France)

- Prévalence en France : 4 à 10% de la population adulte 1,8 à 4,5 millions de personnes

- Mortalité en France (1997) : 14 942 (8 730 hommes, 6212 femmes) - Prévision au niveau mondial : 3ème cause de mortalité en 2020 (âge pour débuter à fumer : 11

ans) - Coûts : 1ère cause de coûts directs aux USA

Montant des coûts directs en France : 530€/an/patient Montant des coûts indirects en France (arrêt de maladie…) : 1 078€/an/patient

a. Pneumoconioses (coniose = poussières)

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Définition : réaction non néoplasique (= non cancéreuse) du tissu pulmonaire consécutive à

l’inhalation répétée de poussières minérales ou métalliques. Ex : sidérose…

Localisation : alvéolaire + interstitielle.

Physiopathologie : Dans les alvéoles, il y a prolifération des macrophages, puis infiltration des

macrophages dans les tissus. Il y a suractivation : trop d’inflammation, trop de facteurs de

croissance. Cela a une action sur les fibroblastes dans l’interstitium alvéolaire → prolifération :

l’alvéole se remplit de tissu conjonctif, ce qui perturbe les échanges gazeux et rigidifie les poumons.

Evolution : longue période de latence (jusqu’à plusieurs années), IRREVERSIBLE.

Dans le cas de l’amiante : cancer broncho-pulmonaire ou mésothéliome.

Etiologies : cf p.196

Sidérose ++

3. Maladies liées à l’amiante Amiante : fibres minérales composées de silicates + Mg/Fe/Na (Fe cofacteur dans stress oxydant)

Propriétés : résistance au feu, aux agents chimiques, aux frottements, aux courants électriques.

Législation : interdiction totale depuis 1997 (début de son exploitation 1886, toxicité connue depuis

1906)

Utilisation de l’amiante : cf p.197 Maladies NON cancéreuses :

lésions pleurales bénignes : - épanchement de liquides - fibrose pleurale diffuse - plaques pleurales - masse pleurale bénigne

asbestose = pneumoconiose liée à l’inhalation répétée d’amiante : - fibrose pulmonaire - temps de latence le plus court - décrite pour la 1ère fois en 1906 - risque accru de cancer broncho-pulmonaire

Maladies cancéreuses : classification IARC 1 en 1997

cancer broncho-pulmonaire : - suspecté depuis 1935 - temps de latence entre 15 et 20 ans - risque majoré par le tabagisme (x 10)

mésothéliome malin : - plèvre, autres enveloppes (cœur, péritoine) : cancer qui atteint la plèvre mais peut s’étendre au cœur…

- relation causale (à l’amiante) établie en 1960 - temps de latence toujours supérieur à 30 ans (entre l’exposition et l’apparition de la maladie) - aucun rôle du tabagisme

Exclusivement lié à l’amiante !! Espérance de vie de 9 à 12 mois. Progression des maladies professionnelles liées à l’amiante :

L’ensemble des pathologies liées à l’amiante augmente progressivement depuis 1960, avec un pic exponentiel depuis 1985.

Répartition des demandes d’indemnisation au 31/05/2003 : cf p.197

Aujourd’hui l’amiante est remplacée par une fibre minérale naturelle mais elle est aussi toxique que l’amiante.

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Il n’y a pas de risque d’intoxication à l’amiante tant qu’elle n’est pas mise en suspension (lors du désamiantage…). En général on double les revêtements pour isoler l’amiante.

4. Cancers Cancers du poumon = bronchique ou pulmonaire

- tabagisme - étiologies professionnelles (15-30%) : amiante, As, Cr, Ni - facteurs additifs : alcool et tabagisme, amiante et tabagisme

Mésothéliome : cancer de la plèvre = amiante

La fumée de cigarette

Phase gazeuse (500) - CO (hypoxie cellulaire) - HCN (hypoxie cellulaire) - Formaldéhyde (irritant) - Acroléine (irritant le plus puissant) - Benzène (cancérogène> leucémie) - Diméthylnitrosamine (cancer de la vessie) - Ethylméthylnitrosamine (cancer de la vessie)

Phase particulaire (3500) - Nicotine (neurotoxique) - Benzo(a)pyrène (cancérogène) - Cd (cancérogène) - As (cancérogène) - Ni (cancérogène) - β-naphtylamine (cancérogène)

Cancers broncho-pulmonaires d’origine industrielle

Epidémiologie : (1995) Nombre total de cancers du poumon : 18 173 Nombre attribuable à une exposition professionnelle : entre 2 433 et 5 427 Nombre de cas reconnus : en 1996 : 176 ; en 2002 : 734

- Principales étiologies : p.200 - Professions exposées : p.200

C) Conclusion

- Diversité des agents toxiques : agents chimiques ou biologiques,

particules plus ou moins inertes. La toxicité est surtout due à

l’accumulation des particules, ce qui provoque l’inflammation.

- Toxique inhalé le plus souvent, mais aussi d’origine systémique (médicament…)

- Diversité des atteintes, qui peuvent être aiguës ou chroniques (irritation…)

- Peut faire intervenir des métabolites toxiques réactifs

- Particularité : régio-sensibilité liée à la structure physique ou au métabolite

- A prendre en compte, car l’incidence de la pollution est croissante