Utilisation de modèles mécanistiques pour l’analyse et la préparation des essais : exemple de l’immunothérapie chez les patients infectés

par le VIH

Rodolphe ThiébautINSERM U897 « Epidémiologie et Biostatistique »,

Université Bordeaux Segalen ISPED,CHU de Bordeaux USMR,

Bordeaux, France

Remerciements

• Biostatistique– Julia Drylewicz– Daniel Commenges

• Immunologie– Yves Levy– Michael Lederman– Irini Sereti

• Cytheris– Stéphanie Beq– Thérèse Crough

Contexte

• Restauration immunitaire chez les patients infectés par le VIH-1 potentiellement incomplète et/ou lente

• Interventions immunologiques en complément du traitement antirétroviral– Vaccins thérapeutiques– Immunothérapies

Contexte

• Chez les patients infectés par le VIH– Association entre immunodépression et IL-7

(e.g. Napolitano NM 2001)– Association entre restauration et IL-7

(e.g. Rajasuriar JID 2010)

• Effets de l’IL-7↑ de la thymopoièse (Mackall Blood 2001)

↑ de la prolifération périphérique (Fry Blood 2001)

↑ de la survie (Seddon NI 2003)

Contexte (Levy JCI 2009)

Design

• Phase I/IIa randomized placebo controlled, single-blind inter-patient dose escalation study

• 8 patients to CYT107 (glycosylated rhIL-7) and 2 patients to placebo at each of 3 dose levels (10, 20, and 30 μg/kg) = 30 patients x 11 measures/pt

Evolution des T CD4+

Evolution des T CD4+Ki67+

Questions

• La dynamique des T CD4+ peut-elle être expliquée seulement par l’augmentation de prolifération périphérique?

• Quelle dose d’IL-7 faut-il donner chez un patient ayant 300 CD4+/µL pour passer >500 CD4+/µL au bout de 12 mois?

• Combien de fois faudrait-il répéter les injections d’IL-7 pour permettre à un patient de rester avec des CD4+>500/µL?

Questions

• Dans un essai de phase II/III peut-on utiliser des injections de maintenance basées sur une seule injection plutôt que trois?

• Quel est le nombre de sujets nécessaire pour un critère de temps passé au dessus de 500 CD4/µL?

Comment répondre?

• Modèle descriptif ?

– Régression multivariée avec polynomes ou splines– Mais interprétation? Validité externe?

• Une autre approche : Modèle mécanistique

Modèle mathématique

IL-7IL-7

IL-7

Modèle mathématique

PµPQdt

dP

QQµPdt

dQ

p

q

2

Modification du taux de prolifération

Modification du taux de survie

Modèle statistique

• Effets aléatoires

• Modèle d’observation

ቊ𝐶𝐷4+𝐾𝐼67− = 𝑄ሺ𝑡ሻ+𝜖1ሺ𝑡ሻ𝐶𝐷4+𝐾𝐼67∓ = 𝑃ሺ𝑡ሻ+𝜖2ሺ𝑡ሻ ቊ𝜖1ሺ𝑡ሻ~𝑁ሺ0,𝜎12ሻ𝜖2ሺ𝑡ሻ~𝑁ሺ0,𝜎22ሻ

𝜃𝑖 = 𝜃𝑎 +𝛾𝑖 𝛾𝑖~𝑁ሺ0,𝜎2ሻ

Estimation des paramètres

• Principe– Résolution numérique du système d’équations

différentielles– Intégration sur les effets aléatoires– Optimisation

• Méthodes disponibles– Marquardt (EMRODE pour Estimation in Models with

Random effects based on Ordinary Differential Equations)– SAEM (Monolix)– Approche Bayésienne (WinBugs)– FOCE (NONMEM)

Estimations avec une modification de la prolifération

IL-7

=3.2

=1

=0.16= 0.03

Effet linéaire sur la prolifération

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

0,18

0 10 20 30

Dose

Pro

life

rati

on

rat

e

Trajectoires prédites vs observées (prolifération modifiée uniquement)

Estimations avec une modification de la prolifération et survie

IL-7

IL-7

=12

=1

=0.22=0.063 (avt IL7)=0.057 (ap IL7)

Trajectoires prédites vs observées (taux de prolifération et survie)

Trajectoires prédites et observées : comparaison des modèles

• Modification de la prolifération (AIC 168)

• Modification de la prolifération et survie (AIC 136)

Conclusion 1

• La dynamique des T CD4+ peut-elle être expliquée seulement par l’augmentation de prolifération périphérique?

Non, diminution du taux de perte des CD4 après l’IL-7 (augmentation de la survie)

Résultats confirmés sur la population de cellules CD4 naives

Résultats confirmés sur les données d’un autre essai de phase 1 (rh-IL7)

Prédictions

• Principe– Utilisation des valeurs de paramètres obtenues dans la

première étape– Simulation des trajectoires des marqueurs selon différents

scénarios

Calcul du nombre d’injections attendues et du temps passé au dessus de 500 CD4/µL pour un futur essai

Exploration de la possibilité de réaliser une seule injection au lieu de trois lors de la répétition des injections

Prédictions

• Prédictions pour une stratégie de maintenance >500 CD4/µL pendant 24 mois:– Nombre d’injections: 2 à 3 cures– Temps passé au dessus de 500 CD4/µL: 11 à 17 mois

Prédictions

• Prédictions pour la répétition en une seule injection selon différents scénarios

Limites

• Complexité des méthodes et des outilsAmélioration de l’accessibilité en cours

• Identifiabilité des paramètres Mais de plus en plus de données

• Importance des hypothèses biologiques… potentiellement très faussesPertinence de l’approche à évaluer en fonction du contexte

Conclusion

Modélisation mécanistique appliquée en épidémiologie clinique:

• Outil de compréhension et de quantification des effetsIL-7 exogène = PROLIFERATION > SURVIE > THYMOPOIESE

• Outil de prédiction– Individuel– Population

Merci