Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et états apparentés

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Hypertension artérielle pulmonaireidiopathique et états apparentés

M. Canuet, A. Chaouat, E. Weitzenblum

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare, définie par une élévation de la pressionartérielle pulmonaire moyenne à plus de 25 mmHg au repos, d’origine précapillaire. Ce diagnostic, hémo-dynamique, requiert la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit qui permet d’affirmer l’hypertensionpulmonaire, son mécanisme et d’en estimer la sévérité. L’HTAP correspond au groupe 1 de la classificationdes hypertensions pulmonaires et regroupe différentes conditions parmi lesquelles on retrouve l’HTAPidiopathique, familiale ou associée à certaines conditions favorisantes comme l’hypertension portale,les cardiopathies congénitales, certaines connectivites et l’infection par le virus de l’immunodéficiencehumaine, entre autres. L’HTAP correspond aux hypertensions pulmonaires dues principalement à uneprolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires pulmonaires. L’HTAP peut ainsibénéficier de traitements médicamenteux agissant essentiellement par leur effet antiprolifératif. Malgréles progrès thérapeutiques importants de ces dernières années, le pronostic de l’HTAP reste sombre et latransplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire qui est proposée aux patients les plus sévères constitueà ce jour le seul traitement curatif.© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : HTAP ; Cathétérisme cardiaque droit ; Test de marche de 6 minutes ; Classe NYHA ; Prostacycline ;Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 ; Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Plan

■ Introduction 1■ Définition de l’hypertension pulmonaire 2■ Classification des hypertensions pulmonaires 2

Historique et évolution de la classification des hypertensionspulmonaires 2Classification actuelle des hypertensions pulmonaires 2

■ Physiopathologie de l’hypertension artérielle pulmonaire 6Constatations histologiques 6Dysfonction endothéliale 6Remodelage vasculaire pulmonaire 6

■ Diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire 6Présentation clinique 6Échocardiographie 6Cathétérisme cardiaque droit 7Autres examens 8Algorithme diagnostique 9

■ Évaluation de la sévérité 9Paramètres associés au pronostic 9Définition du statut du patient 10

■ Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire 10Mesures générales 10Traitement conventionnel 11Traitements médicamenteux « spécifiques » 11Traitements non médicamenteux 12Algorithme thérapeutique 12Pronostic et perspectives 12

■ Conclusion 13

� IntroductionL’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par une

élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)au repos à plus de 25 mmHg avec une pression artérielle pul-monaire d’occlusion (PAPO) inférieure à 15 mmHg. Le diagnosticde l’HTAP repose donc sur la réalisation d’un cathétérisme car-diaque droit. Il s’agit d’une affection sévère susceptible d’entraînerune défaillance ventriculaire droite puis le décès du patient. Laclassification actuelle des hypertensions pulmonaires (HTP) per-met de distinguer l’HTAP (HTP du groupe 1 de la classification)

EMC - Cardiologie 1Volume 10 > n◦2 > mai 2015http://dx.doi.org/10.1016/S1166-4568(15)59544-2

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Tableau 1.Définition hémodynamique des hypertensions pulmonaires.

Définition Caractéristiques hémodynamiques Groupe(s) de la classificationdes hypertensions pulmonaires a

Hypertension pulmonaire PAPm ≥ 25 mmHg Tous

Hypertension pulmonaire précapillaire PAPm ≥ 25 mmHgPAPO ≤ 15 mmHgDC normal ou diminué

1 HTAP2 HTP des affections respiratoires4 Maladie thromboembolique chronique5 HTP de mécanisme imprécis ou multifactoriel

Hypertension pulmonaire postcapillaire PAPm ≥ 25 mmHgPAPO > 15 mmHgDC normal ou diminué

2 HTP due à une maladie du cœur gauche

HTP : hypertension pulmonaire ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PAPO : pression artérielle pulmonaired’occlusion ; DC : débit cardiaque.a Groupes des hypertensions pulmonaires établis à partir des recommandations 2009 [1, 2].

des autres formes d’HTP. L’HTAP regroupe donc l’HTAP idiopa-thique (anciennement primitive) et familiale (ou héritable), maiségalement les HTP précapillaires associées à certaines conditionsfavorisantes comme la prise d’anorexigènes, la sclérodermie oules cardiopathies congénitales, entre autres. Cette classificationprésente un intérêt physiopathologique, pronostique et thérapeu-tique. Les traitements dits « spécifiques » de l’HTAP sont en effetindiqués chez les patients présentant une HTAP idiopathique maispeuvent également être administrés aux autres formes d’HTAP dugroupe 1 de la classification.

Malgré d’importants progrès concernant la prise en charge despatients, le pronostic de l’HTAP reste sombre et la transplantationpulmonaire ou cardiopulmonaire constitue à l’heure actuelle leseul traitement curatif de cette affection.

� Définition de l’hypertensionpulmonaire

L’HTP est définie par une élévation de la PAPm au repos à plusde 25 mmHg, mesurée par cathétérisme cardiaque droit [1, 2]. Bienque ce seuil de 25 mmHg ait été retenu, on considère habituel-lement que la PAPm normale n’excède pas 20 mmHg au repos,comme a pu le confirmer récemment une importante revue de lalittérature [3]. La signification d’une valeur de PAPm entre 21 et25 mmHg n’est actuellement pas claire et doit être interprétée enfonction du contexte clinique. L’HTP d’effort était classiquementdéfinie par une élévation de la PAPm à plus de 30 mmHg. Cepen-dant, depuis les dernières recommandations de 2009, il n’existeplus de définition de l’HTP d’effort en raison essentiellement d’unmanque de données concernant l’évolution des pressions pulmo-naires chez des sujets sains en fonction de l’intensité et de ladurée de l’exercice, ainsi que de l’âge [1, 2]. Les mesures de la PAPm,de la PAPO (également appelée pression capillaire pulmonaire,même si ces deux mesures ne reflètent pas exactement la mêmechose) et du débit cardiaque au cours d’un cathétérisme cardiaquedroit permettent d’affirmer l’existence d’une HTP et d’en détermi-ner le mécanisme hémodynamique. On distingue ainsi les HTPprécapillaires, liées à une élévation de la résistance vasculaire pul-monaire (RVP), des HTP postcapillaires, qui sont la conséquenced’une cardiopathie gauche. Ces deux types d’HTP sont carac-térisés par un débit cardiaque normal ou diminué. L’HTAP faitpartie des HTP précapillaires, au même titre que l’HTP des affec-tions respiratoires et la maladie thromboembolique chronique.Les mécanismes et définitions hémodynamiques des HTP sontdétaillés dans le Tableau 1.

� Classification des hypertensionspulmonairesHistorique et évolution de la classificationdes hypertensions pulmonaires

La première description anatomoclinique d’une HTAP parRomberg [4] date de la fin du XIXe siècle, mais le terme d’HTAP

n’a été proposé qu’en 1951 par Dresdale [5]. La survenue d’une« épidémie » d’HTAP en Suisse, Autriche et Allemagne en 1967,suite à la mise sur le marché d’un anorexigène, l’Aminorex, aattiré l’attention sur cette maladie et a incité l’Organisation mon-diale de la santé (OMS) à organiser en 1973 une première réuniondestinée à clarifier le concept d’HTAP [6]. On distinguait alors lesHTP dites « primitives » des HTP « secondaires ». Il se passe 25 ansavant qu’une seconde réunion internationale soit organisée, àEvian. Lors de cette réunion, une nouvelle classification cliniqueest proposée dans le but de regrouper des entités partageantdes similitudes cliniques et physiopathologiques et de permettreune stratégie diagnostique et thérapeutique pour des groupes« homogènes » de patients [7]. La classification d’Evian comportedésormais cinq groupes, le groupe 1 correspondant aux patientsatteints d’HTAP. Cette nouvelle classification représente une avan-cée importante pour la prise en charge des patients et quelquesmodifications y sont apportées à l’occasion d’un nouveau sym-posium qui se tient à Venise en 2003 [8]. On abandonne dansla classification de 2003 le terme d’HTAP « primitive » au profitdu terme « idiopathique ». En effet ce terme d’HTAP « primitive »sous-entendait l’existence d’HTP « secondaires », parmi lesquelleson pouvait trouver tout aussi bien des HTP peu sévères, tellecelle rencontrée dans les affections respiratoires chroniques quiest en général d’un niveau modeste, comme des HTP graves, parexemple l’HTAP de la sclérodermie systémique. Ce terme d’HTPsecondaire, trop imprécis, avait d’ailleurs été laissé de côté dès1998. La classification actuelle a été établie lors du dernier sym-posium international qui s’est tenu à Dana Point en Californieen 2008 [9], et a été publiée en 2009 dans le cadre de recomman-dations conjointes de l’European Society of Cardiology (ESC), del’European Respiratory Society (ERS) et de l’International Societyof Heart and Lung Transplantation (ISHLT) [1, 2]. Cette classifica-tion est abordée ci-dessous.

Classification actuelle des hypertensionspulmonaires

La classification actuelle [9] comporte cinq groupes, plus legroupe 1′ qui a été ajouté à cette occasion. On parle d’HTP pourtous ces groupes, à partir du moment où la PAPm a été mesu-rée à plus de 25 mmHg. Le terme d’HTAP doit être en revancheréservé exclusivement aux HTP du groupe 1. Le Tableau 2 présentela classification actuelle des HTP que nous détaillons ci-dessous.

Groupe 1 : hypertension artérielle pulmonaireL’HTAP regroupe des pathologies en apparence hétérogènes

mais qui partagent des points communs au niveau clinique,hémodynamique et anatomopathologique. C’est dans ce grouped’HTP que les progrès sur la compréhension de la maladie etles avancées thérapeutiques ont été les plus importants ces 15dernières années. Dans toute HTAP du groupe 1, on observedes modifications du lit vasculaire pulmonaire qui entraînentune élévation de la RVP, avec pour conséquence une augmen-tation de la charge de travail du ventricule droit, qui se dilate ets’hypertrophie. L’évolution peut se faire alors vers une défaillance

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Tableau 2.Classification des hypertensions pulmonaires, d’après [1, 2].

1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

1.1. Idiopathique

1.2. Héritable

1.2.1. Mutations BMPR2

1.2.2. Mutations ALK1, endogline (avec ou sans maladie de Rendu–Osler)

1.2.3. Mutations inconnues

1.3. Induite par des médicaments ou des toxiques

1.4. Associée à

1.4.1. Connectivites

1.4.2. Infection par le virus de l’immunodéficience humaine

1.4.3. Hypertension portale

1.4.4. Cardiopathies congénitales

1.4.5. Schistosomiases

1.4.6. Anémies hémolytiques chroniques

1.5. Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né

1′ Maladie veino-occlusive pulmonaire et hémangiomatosecapillaire pulmonaire

2. Hypertension pulmonaire des cardiopathies gauches

2.1. Dysfonction systolique

2.2. Dysfonction diastolique

2.3. Valvulopathies

3. Hypertension pulmonaire des maladies respiratoires et/ouhypoxémies chroniques

3.1. Bronchopneumopathie chronique obstructive

3.2. Pneumopathies interstitielles

3.3. Autres maladies respiratoires restrictives et/ou obstructives

3.4. Syndrome d’apnées du sommeil

3.5. Syndrome d’hypoventilation alvéolaire

3.6. Exposition chronique à l’altitude élevée

3.7. Anomalies du développement

4. Hypertension pulmonaire postembolique chronique

5. Hypertension pulmonaire de mécanisme multifactoriel ouincertain

5.1. Maladies hématologiques : syndromes myéloprolifératifs,splénectomie

5.2. Maladies systémiques : sarcoïdose, histiocytose X,lymphangioléiomyomatose, neurofibromatose, vascularites

5.3. Maladies métaboliques : glycogénoses, maladie de Gaucher,dysthyroïdies

5.4. Autres : obstructions vasculaires pulmonaires tumorales,médiastinites fibreuses, insuffisance rénale chronique en dialyse

cardiaque droite sévère aboutissant au décès du patient [1, 2]. Lerôle de la défaillance ventriculaire droite est par ailleurs confirmépar l’impact pronostique des critères hémodynamiques que sontla pression auriculaire droite (POD), l’index cardiaque (IC) et à unmoindre degré la PAPm [10]. Ce groupe d’HTP est parfois appeléformes « proliférantes » d’HTP en raison de l’importance du remo-delage vasculaire pulmonaire, et peut potentiellement répondreaux traitements dits « spécifiques » de l’HTAP. L’HTAP est unemaladie rare avec une prévalence et une incidence annuelle« basses » estimées respectivement à 15 cas et 2,5 cas par milliond’habitant, comme l’a montré l’analyse du registre francais [11]. Legroupe 1 de cette classification, qui correspond aux HTAP idiopa-thiques et « apparentées » est le thème que nous développons dansla suite de cet exposé après en avoir détaillé la classification.

Hypertension artérielle pulmonaire idiopathiqueL’HTAP idiopathique correspond à ce que l’on appelait jusqu’en

2003 HTAP primitive [1, 2]. Son pronostic en l’absence de traite-ment est effroyable avec une médiane de survie de 2,8 ans [10].L’analyse de données du registre francais, initié en 2002, a permisde montrer qu’au sein du groupe 1, la forme idiopathique repré-sente la cause la plus fréquente, avec 39 % des cas [11]. On retrouveune prédominance féminine, comme cela est classiquement

décrit, avec un sex-ratio d’environ 2 pour 1, et un âge moyenau diagnostic de 50 ans. Les centres qui prennent actuellementen charge l’HTAP observent toutefois un vieillissement de leurcohorte, avec de plus en plus de patients âgés et qui présentent par-fois d’importantes comorbidités. L’HTAP est considérée commeidiopathique lorsque aucune des conditions associées actuel-lement reconnues n’est retrouvée par l’interrogatoire ou lesexamens complémentaires.

Hypertension artérielle pulmonaire héritableLe terme d’HTAP héritable a remplacé dans les dernières recom-

mandations celui d’HTAP familiale. Sous ce terme on regroupe lesformes familiales d’HTAP (plusieurs cas connus dans une mêmefamille, avec ou sans mutation) ainsi que les cas d’HTAP apparem-ment isolés, mais présentant une mutation germinale identiqueà celle retrouvée dans les formes d’HTAP familiale. C’est le casnotamment de la mutation du gène du bone morphogenetic proteinreceptor 2 (BMPR2), membre de la superfamille des récepteurs dutransforming growth factor beta (TGF-�) [12]. En effet, lorsque l’HTPest diagnostiquée dans un contexte familial, une mutation dugène codant BMPR2 est retrouvée dans près de 80 % des cas [13]. Demanière intéressante, cette mutation est également mise en évi-dence dans 9 à 40 % des cas apparemment sporadiques et dans lesformes associées à la prise d’anorexigènes [13–15]. La transmissionde cette mutation est autosomique dominante et à pénétrancevariable et seuls 10 à 20 % des sujets porteurs de la mutation déve-loppent la maladie. La relative faible pénétrance des mutations deBMPR2 supporte l’idée que des facteurs supplémentaires, possi-blement environnementaux ou génétiques, sont nécessaires pourqu’une HTAP se développe. Les patients porteurs d’une mutationde BMPR2 semblent avoir un pronostic plus sévère que les patientsnon mutants, ils sont plus jeunes lors du diagnostic et sont moinsfréquemment « répondeurs » lors du test de vasoréactivité en aigu(cf. infra) [13, 16]. Des mutations d’actinin receptor like kinine 1 (ALK1)et endoglin, deux gènes de la voie du TGF-�, ont également étéidentifiées chez des patients présentant une HTAP associée ou nonà une maladie de Rendu–Osler (ou télangiectasies hémorragiqueshéréditaires) lors du diagnostic [17]. La distinction entre une HTAPfamiliale (avec ou sans mutation) et une HTAP apparemment spo-radique associée à une mutation sur un des gènes cités ci-dessusétant donc artificielle, il a été proposé de regrouper ces formessous le terme d’HTAP héritable.

Hypertension artérielle pulmonaire induitepar les médicaments ou toxiques

L’HTAP induite par la prise d’anorexigènes est un problèmerécurrent depuis le début des années 1960. C’était le cas avecl’Aminorex, puis dans les années 1980 avec l’utilisation de déri-vés de la fenfluramine, le lien entre fenfluramine et HTAP ayantété formellement démontré par l’étude International Primary Pul-monary Hypertension Study (IPPHS) [18]. L’analyse des cas d’HTAPinduite par la prise de fenfluramine vus au sein du Centre nationalde référence entre 1986 et 2004 a montré que ceux-ci partagent lesmêmes aspects cliniques, fonctionnels, hémodynamiques et géné-tiques que les patients avec une HTAP idiopathique, et que leurpronostic est identique [14]. Plus récemment, le benfluorex, dont lemétabolite actif est également un dérivé de la fenfluramine, a étéincriminé dans la survenue de cas d’HTAP [19]. D’autres substancessont probablement impliquées comme l’usage des amphétamines,du L-tryptophane et de la méthamphétamine. Les médicamentsou toxiques pouvant constituer un facteur de risque d’HTAP sontclassés selon leur degré d’imputabilité [1, 2].

Hypertension artérielle pulmonaire associéeaux connectivites

L’HTAP est une complication classique des connectivites,notamment de la sclérodermie systémique, du lupus, desconnectivites mixtes, et à un moindre degré de la polyar-thrite rhumatoïde, des dermatomyosites et du syndrome deGougerot–Sjögren. L’HTAP des connectivites est la seconde formed’HTAP la plus fréquente, juste après l’HTAP idiopathique [11].La sclérodermie systémique est la connectivite qui se compliquele plus souvent d’une HTP. Deux importantes études prospec-tives ayant utilisé l’échographie–Doppler cardiaque pour dépisterl’HTP, avec confirmation ultérieure par cathétérisme cardiaque

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droit, ont permis de montrer que sa prévalence est estiméeentre 8 et 12 % [20, 21] des patients suivis pour une sclérodermie.L’HTAP était classiquement considérée comme une complica-tion des sclérodermies systémiques cutanées limitées mais desdonnées récentes montrent qu’elle semble également fréquentedans les formes cutanées diffuses de sclérodermie [22]. Le pronos-tic de l’HTAP de la sclérodermie est particulièrement sombre, cecipouvant être expliqué en partie par une moins bonne adapta-tion du ventricule droit « sclérodermique » à l’augmentation dela postcharge consécutive à l’atteinte vasculaire pulmonaire [23].La prise en charge de ces patients est d’autant plus complexeque les sclérodermies peuvent se compliquer d’une véritableatteinte myocardique et/ou d’une atteinte parenchymateuse pul-monaire, ces deux complications pouvant aboutir égalementà une élévation des pressions pulmonaires [24, 25]. L’explorationhémodynamique invasive est donc particulièrement importantechez ces patients, au même titre qu’une évaluation fonctionnelleet morphologique cardiaque et respiratoire complète.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infectionpar le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’HTAP est une complication relativement rare mais classiquede l’infection par le VIH. Les premières études épidémiologiquespermettaient d’estimer sa prévalence à environ 0,5 % des patientsinfectés [26]. Des données plus récentes suggèrent qu’à l’ère desthérapeutiques antirétrovirales actives, la fréquence de l’HTAP duVIH reste relativement stable, avec une prévalence à 0,46 % [27].Les caractéristiques cliniques, hémodynamiques et histologiquessont proches de celles de l’HTAP idiopathique [27]. Le traitement del’HTAP associée à l’infection par le VIH est moins bien codifié quecelui de l’HTAP idiopathique et associée aux connectivites, peude patients ayant été inclus dans des essais randomisés contrô-lés. Toutefois, plusieurs essais non contrôlés ont rapporté uneffet bénéfique clinique et hémodynamique du traitement spé-cifique [28, 29] et les recommandations actuelles suggèrent doncd’appliquer à ces patients infectés le même algorithme thérapeu-tique [1, 2].

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’hypertensionportale

L’HTP est une complication bien connue des maladies hépa-tiques [30, 31]. L’hypertension portale, plus que la maladie hépatiqueelle-même, est susceptible d’entraîner une HTP, également appeléehypertension portopulmonaire [31]. L’hypertension portopulmo-naire représente environ 10 % de l’ensemble des HTAP [11]. Laprévalence de l’hypertension portopulmonaire dans les mala-dies hépatiques est estimée à environ 1 à 2 % et peut mêmeatteindre 5 % des patients avec une atteinte hépatique sévère, éva-lués dans le cadre d’un bilan prétransplantation hépatique [30].Le profil hémodynamique de ces patients est souvent un peudifférent de celui de l’HTAP idiopathique, la cirrhose générantclassiquement un état hyperdynamique avec une augmenta-tion importante du débit cardiaque au repos. Cette élévationdu débit explique en partie l’augmentation des pressions pul-monaires. L’hypertension portopulmonaire est donc confirméelorsque l’élévation de la PAPm n’est pas expliquée uniquement parl’hyperdébit mais l’est également par une élévation de la RVP [32].Le traitement de l’hypertension portopulmonaire est habituel-lement calqué sur celui des autres HTAP, en tenant compte deséventuelles contre-indications liées au degré d’insuffisance hépa-tique. L’anticoagulation est en revanche contre-indiquée chezces patients en raison du risque hémorragique. Enfin, la miseen évidence d’une HTP sévère chez un patient cirrhotique peutconstituer une contre-indication à l’inscription sur liste de trans-plantation hépatique en raison d’une mortalité périopératoireimportante [32].

Hypertension artérielle pulmonaire associéeaux cardiopathies congénitales

La proportion de patients avec une cardiopathie congénitale,caractérisée par un shunt entre la circulation systémique et lacirculation pulmonaire, développant une HTAP est peu connue.Une étude relativement récente estime que la prévalence del’HTAP dans la population adulte de patients avec une cardiopa-thie congénitale est d’environ 10 % [33]. L’hyperdébit induit par

le shunt gauche–droite entraîne des lésions de l’endothéliumvasculaire pulmonaire aboutissant à la longue à de véritableslésions anatomiques entraînant une élévation de la RVP et ainsiune HTAP. Au fur et à mesure de l’augmentation des pres-sions artérielles pulmonaires, le shunt devient bidirectionnel puiss’inverse, devenant droite–gauche. On parle alors de syndromed’Eisenmenger [34]. Ces patients présentent une cyanose marquéeet une polyglobulie. L’HTP des cardiopathies congénitales faitpartie du groupe 1 de la classification des HTP. Les dernièresrecommandations de 2009 présentent une classification cliniqueet une classification anatomophysiologique afin d’aider le clini-cien à mieux caractériser les patients présentant une HTP associéeà une cardiopathie congénitale.

La prise en charge des patients est souvent complexe etmultidisciplinaire. En cas de polyglobulie importante (héma-tocrite > 65 %), des saignées sont souvent effectuées. On doittoutefois respecter un taux d’hémoglobine relativement haut afinde favoriser le transport de l’O2 aux tissus. L’oxygénothérapie estadministrée lorsqu’elle permet une augmentation significative dela saturation artérielle en oxygène, ce qui est rarement possibleen cas de shunt droite–gauche important. L’anticoagulation n’estquant à elle pas prescrite de manière systématique et est en géné-ral contre-indiquée en cas d’antécédent d’hémoptysie. En ce quiconcerne les traitements spécifiques de l’HTAP, le bosentan a mon-tré un bénéfice chez les patients avec un syndrome d’Eisenmengeret est indiqué chez les patients en classe III de la New York HeartAssociation (NYHA) [35]. Les autres traitements, y compris la trans-plantation cardiopulmonaire, sont discutés au cas par cas.

SchistosomiasesLa schistosomiase représente une cause fréquente d’HTAP,

notamment dans les pays où l’infection est endémique. Le méca-nisme de l’HTAP dans cette affection est vraisemblablementmultifactoriel, le rôle de l’hypertension portale, fréquente dans lamaladie, étant sans doute essentiel de même que l’inflammationvasculaire locale causée par les œufs de schistosome [1, 2].

Hypertension artérielle pulmonaire associée aux anémieshémolytiques chroniques

Les anémies hémolytiques chroniques peuvent se compliquerd’HTAP. C’est le cas notamment de la drépanocytose, des tha-lassémies, de la microsphérocytose héréditaire ou de l’anémiehémolytique microangiopathique. Le mécanisme de L’HTAP dansles anémies hémolytiques chroniques semble être lié à une inac-tivation importante du monoxyde d’azote (NO) produit parl’endothélium vasculaire pulmonaire, privant ainsi la circulationpulmonaire de ses effets vasodilatateurs et antiproliférants. Ence qui concerne la drépanocytose, la fréquence de l’HTP est esti-mée entre 6 et 10 % [36, 37], et cette HTP est souvent postcapillaire.L’HTAP de la drépanocytose présente par ailleurs des caracté-ristiques hémodynamiques particulières avec une PAPm moinsélevée, un débit plus haut et une RVP plus basse, comparativementà ce qu’on observe dans l’HTAP idiopathique [37]. L’explorationhémodynamique invasive est ainsi importante chez ces patientspour affirmer le diagnostic d’HTP et en préciser le mécanismehémodynamique.

Groupe 1′ : maladie veino-occlusiveet hémangiomatose capillaire pulmonaire

La maladie veino-occlusive et l’hémangiomatose capillairepulmonaire sont des affections rares qui partagent des pointscommuns avec l’HTAP idiopathique mais présentent égalementdes différences notables qui ont incité à classer ces affectionsdans un groupe distinct 1′. La présentation clinique et hémody-namique de la maladie veino-occlusive est souvent proche decelle de l’HTAP. On constate toutefois fréquemment un hippocra-tisme digital et des râles crépitants à l’auscultation pulmonaire,ce qui est inhabituel dans l’HTAP idiopathique. Le scanner tho-racique est évocateur en présence d’adénopathies médiastinaleset d’un syndrome interstitiel associant un épaississement deslignes septales et des nodules flous centrolobulaires. Contraire-ment à ce qui est observé dans l’HTAP idiopathique, ces patientsprésentent une hypoxémie importante et une capacité de dif-fusion du monoxyde de carbone très abaissée. Enfin, le lavage

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bronchoalvéolaire, lorsqu’il est effectué, peut révéler un nombreimportant de sidérophages et un score de Golde élevé cor-respondant à une hémorragie alvéolaire occulte [38]. L’apparitiond’un œdème pulmonaire lors de l’instauration d’un traitement« vasodilatateur pulmonaire » permet en général de retenir lediagnostic (la preuve formelle reposant sur l’examen anatomo-pathologique d’une biopsie pulmonaire, qui n’est habituellementpas effectué dans un contexte d’HTP sévère). Devant ce risqued’œdème pulmonaire sous traitement et le manque de don-nées sur l’efficacité potentielle des traitements médicamenteux,il est recommandé de référer rapidement les patients à un centrede transplantation pulmonaire [1, 2]. L’hémangiomatose capillairepulmonaire est une autre affection rare, proche de la maladieveino-occlusive pulmonaire, la distinction des deux entités ne sefaisant le plus souvent qu’à l’examen histologique.

Groupe 2 : hypertension pulmonairedes cardiopathies gauches

Dans ce cas, l’HTP est la conséquence d’une élévation de lapression veineuse pulmonaire, elle-même liée à l’augmentationde la pression auriculaire gauche. Cette élévation des pres-sions de remplissage gauches est affirmée par la mesure PAPO(> 15 mmHg) ou de la pression télédiastolique du ventriculegauche (>18 mmHg) [39, 40]. L’HTP des cardiopathies gauches estvraisemblablement actuellement la cause la plus fréquented’HTP [40]. Elle est extrêmement fréquente dans l’insuffisance car-diaque à fonction systolique préservée, comme dans l’insuffisancecardiaque avec fraction d’éjection altérée et constitue dans lesdeux cas un critère de mauvais pronostic [40]. Elle est aussi uneconstatation habituelle des valvulopathies gauches. Lorsque legradient transpulmonaire (PAPm–PAPO) est inférieur à 12 mmHget que la RVP est inférieure à 1,5 unité Woods (120 dynes/s/cm5),l’HTP postcapillaire est dite « passive » [1, 2, 40]. Le gradient entrela pression artérielle pulmonaire diastolique (PAPd) et la PAPOest également dans ce cas normalement de 2 à 3 mmHg, ce quitémoigne de l’absence de composante vasculaire pulmonaire àcette HTP. Parfois, l’élévation des pressions pulmonaires est beau-coup plus importante que ne le laisserait supposer l’élévationde la pression auriculaire gauche. Dans ce type de situation, legradient transpulmonaire est supérieur à 12 mmHg et/ou la RVPsupérieure à 1,5 unité Woods (120 dynes/s/cm5). On parle alorsd’HTP postcapillaire « réactive » ou « disproportionnée ». Ce phé-nomène semble s’expliquer par une certaine vasoconstriction,mais également à terme un certain degré de remodelage vasculairepulmonaire. Le but du traitement, dans les HTP du groupe 2, est defaire baisser la pression veineuse pulmonaire afin de diminuer lapression hydrostatique « rétrograde » conduisant à l’HTP. Le trai-tement de l’HTP repose donc sur celui de la cardiopathie gauche.Ceci est évident dans le cas des HTP postcapillaires passives. Dansle cas des HTP « réactives », il peut sembler tentant d’agir sur cettecomposante réactive par l’utilisation de traitements vasodilata-teurs pulmonaires. Ceci est actuellement toutefois déconseillé endehors d’essais thérapeutiques et il est important de signaler quel’utilisation de certains de ces médicaments dans le cadre d’essaisthérapeutiques randomisés chez des patients avec une insuffi-sance cardiaque avec altération de la fraction d’éjection a eu uneffet délétère. Les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5(PDE5) semblent présenter un profil possiblement plus intéres-sant avec quelques essais prometteurs sur des petits groupes depatients [41] mais leur évaluation est toujours en cours et prête àdiscussion.

Hypertension pulmonaire des maladiesrespiratoires et/ou hypoxémies chroniques

L’HTP est une complication fréquente des affections respi-ratoires et en particulier de la plus fréquente d’entre elles, labronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). L’HTP dela BPCO est habituellement modérée, avec une PAPm entre 25et 35 mmHg au repos mais peut s’accentuer au cours de l’effort,du sommeil, ou des aggravations aiguës de la maladie appeléesexacerbations [42]. Un petit nombre de patients présente toute-fois une HTP sévère, dite « disproportionnée », avec une PAPm

supérieure à 35 à 40 mmHg [43, 44]. Ces patients présentent alorssouvent une altération sévère de la diffusion du monoxyde de car-bone (CO) et une hypocapnie aux gaz du sang artériel. La causeprincipale de l’HTP de la BPCO est l’hypoxie alvéolaire chronique,qui est responsable d’un remodelage vasculaire pulmonaire. Sontraitement repose donc, logiquement, sur l’oxygénothérapie delongue durée. Parmi les autres affections respiratoires qui peuventégalement se compliquer d’HTP, on peut citer la fibrose pul-monaire, le syndrome obésité–hypoventilation dont l’incidenceaugmente régulièrement en France [45] ou encore le syndromeemphysème–fibrose. Dans ce dernier syndrome, qui associe unemphysème des sommets et une fibrose des bases pulmonaires,la prévalence de l’HTP est particulièrement élevée, celle-ci étantretrouvée chez 50 % des patients [46, 47].

Hypertension pulmonaire postemboliquechronique

L’HTP postembolique chronique, ou cœur pulmonaire chro-nique (CPC) postembolique, doit être distinguée de l’HTP del’embolie pulmonaire aiguë, au cours de laquelle la PAPm s’élèverarement au-dessus de 40 mmHg. Cette pathologie est liée àl’organisation de caillots cruoriques en matériel fibreux au seindes artères pulmonaires après un ou plusieurs épisodes d’emboliepulmonaire. Ceci aboutit à une élévation de la RVP, et, à terme, àune insuffisance cardiaque droite. La fréquence précise de la mala-die est difficile à estimer. Deux études prospectives ont rapportéune incidence du CPC postembolique entre 1 % et 3,8 % aprèsun premier épisode d’embolie pulmonaire [48, 49]. Chez un quartdes patients, l’anamnèse ne retrouve pas d’épisode thromboembo-lique aigu. La persistance de pressions pulmonaires élevées aprèstrois mois d’anticoagulation, chez un patient ayant présenté uneembolie pulmonaire, doit en tout cas faire évoquer le diagnosticde CPC postembolique. La scintigraphie pulmonaire de perfusionet de ventilation doit être réalisée devant toute démarche diagnos-tique d’une HTP. Une HTP postembolique chronique est toujoursassociée à des defects perfusionnels segmentaires ou supraseg-mentaires, non concordants avec la ventilation. L’angioscannerspiralé (qui ne doit pas se substituer à la scintigraphie) et/oul’angiographie pulmonaire permettent d’établir le diagnostic et dedéterminer s’il s’agit d’une forme proximale, potentiellement opé-rable, ou d’une forme distale. Le seul traitement curatif est en effetl’endartériectomie pulmonaire. L’opérabilité et la non-opérabiliténe peuvent être décidées que par une équipe médicochirurgi-cale pratiquant régulièrement cette intervention. Les résultats del’endartériectomie pulmonaire, chez des patients bien sélection-nés, sont en général excellents avec une mortalité postopératoirede moins de 5 % lorsqu’elle est pratiquée dans un centre expéri-menté. Dans les formes jugées inopérables, ou lorsqu’il persisteune HTP résiduelle après l’intervention chirurgicale peut se discu-ter l’introduction de thérapeutiques spécifiques de l’HTAP [1, 2, 50].

Hypertension pulmonaire de mécanismemultifactoriel ou incertain

Ce groupe rassemble des affections très variées dont le méca-nisme de l’HTP est multifactoriel ou incertain. On y trouvenotamment les hémopathies, et en particulier la maladie deVaquez, la thrombocytémie essentielle, ou la leucémie myé-loïde chronique. Parmi les maladies systémiques, la sarcoïdose,l’histiocytose langerhansienne ou la lymphangio-léio-myomatosepeuvent se compliquer d’HTP. Le cas de la sarcoïdose est par-ticulièrement démonstratif. En effet, dans cette granulomatosesystémique, l’HTP peut être la conséquence d’une hypoxémie,d’un remodelage et d’une amputation vasculaire pulmonaire dusà la fibrose pulmonaire (sarcoïdose de stade IV), d’une compres-sion extrinsèque des vaisseaux pulmonaires par des adénopathiesmédiastinales, d’une infiltration vasculaire granulomateuse, voired’une hépatopathie avec hypertension portopulmonaire, sansoublier la possibilité d’une atteinte cardiaque sarcoïdosique pou-vant occasionner une participation postcapillaire [51]. Certainesmaladies métaboliques comme la maladie de Gaucher peuventaboutir à une HTP. On retrouve également dans ce groupe lesobstructions tumorales, la médiastinite fibreuse ou l’insuffisancerénale chronique dialysée [1, 2].

EMC - Cardiologie 5


La suite de cette revue didactique est consacrée exclusivementaux HTAP, à savoir aux hypertensions artérielles pulmonairesidiopathiques et apparentées appartenant au groupe 1 de la clas-sification.

� Physiopathologiede l’hypertension artériellepulmonaireConstatations histologiques

Les anomalies histologiques retrouvées dans l’HTAP concer-nent essentiellement les artères pulmonaires distales, de diamètreinférieur à 500 �m. Elles sont caractérisées par une hypertrophiede la media, un épaississement de l’intima et des lésions com-plexes, aboutissant dans certains cas à une artériopathie dite« plexiforme ». Des thromboses endovasculaires sont fréquem-ment associées participant à l’obstruction endovasculaire. Onretrouve également des infiltrats périvasculaires de cellules inflam-matoires. Dans l’HTAP idiopathique, le versant veineux du litvasculaire pulmonaire est habituellement épargné, cependant uneatteinte mixte pré- et postcapillaire est possible dans la plupart desHTP des groupes 1 (HTAP) et 1′ (maladie veino-occlusive pulmo-naire et hémangiomatose capillaire pulmonaire).

Dysfonction endothélialeLes mécanismes physiopathologiques aboutissant aux anoma-

lies histologiques décrites ci-dessus sont complexes et restenten partie non élucidés. L’augmentation de la résistance vascu-laire pulmonaire est la conséquence d’une vasoconstriction, d’unremodelage vasculaire, d’une inflammation et de phénomènes dethrombose. La dysfonction endothéliale semble être un des phé-nomènes les plus importants. L’endothélium est une interfaceentre le secteur intravasculaire et la paroi des vaisseaux. Il joueun rôle antithrombotique important et participe au tonus vas-culaire, à la prolifération et la différenciation des cellules de laparoi vasculaire. La dysfonction endothéliale entraîne des modi-fications de la perméabilité de l’endothélium ainsi qu’un défautde production de substances vasodilatatrices et antiproliférantes,alors que parallèlement les substances vasoconstrictrices et pro-proliférantes sont en excès. Ces substances sont, respectivement,le NO et la prostacycline d’une part, et l’endothéline 1 (ET1), lethromboxane A2 et l’angiotensine II, d’autre part. L’ET1 est unpuissant peptide vasoconstricteur, produit à partir des cellulesendothéliales et qui favorise la prolifération du muscle lisse vascu-laire. L’expression de l’ET1 est augmentée dans le sang et dans lespoumons des patients ayant une HTAP idiopathique. Le NO pré-sente une activité importante vasodilatatrice et antiproliféranteau niveau vasculaire pulmonaire par la production de guanosinemonophosphate cyclique (GMPc). La dégradation de ce secondmessager, le GMPc, s’effectue principalement au niveau pulmo-naire par une PDE5. Dans l’HTAP idiopathique, il semble existerune diminution de production de NO au niveau vasculaire pul-monaire principalement liée à une diminution de l’expression dela NO synthase endothéliale. De même l’expression de la synthasede la prostacycline est diminuée, d’où une production abaissée deprostacycline dans l’HTAP idiopathique. La dysfonction endothé-liale de l’HTAP, ou déséquilibre entre substances vasodilatatriceset antiproliférantes d’une part, et substances vasoconstrictrices etproproliférantes d’autre part, est à la base du traitement médicalactuel. Ainsi les traitements actuels spécifiques de l’HTAP sont desantagonistes des récepteurs de l’ET1, des agonistes ou analoguesde la prostacycline et des inhibiteurs de PDE5.

Remodelage vasculaire pulmonaireLe remodelage vasculaire pulmonaire est un phénomène

complexe faisant intervenir les cellules des trois tuniques desvaisseaux pulmonaires et de nombreux médiateurs tels que fac-teurs de croissance, cytokines, récepteurs, canaux ioniques et

enzymes. La principale hypothèse générale est la survenue d’uneagression provenant de l’« environnement » sur un terrain géné-tique particulier, conduisant à un remodelage des vaisseaux.Ces agressions peuvent être l’hypoxie, l’inflammation, le shearstress ou des toxiques contenus dans l’alimentation ou certainsmédicaments. Une des premières conséquences de ces agres-sions est la perte de l’intégrité de la limitante élastique, d’oùune fuite des protéines sériques et une activation de plusieursélastases et la libération de facteurs de croissance. L’action desfacteurs de croissance (epidermal growth factor [EGF], platelet deri-ved growth factor [PDGF], vascular endothelial growth factor [VEGF]et fibroblast growth factor [FGF]) pourrait être amplifiée par undéfaut d’activation de BMPR2, un excès de calcium intracellulaire,un excès de sérotonine intracellulaire ou d’autres médiateurs.L’ensemble pourrait être également amplifié par l’activation desmacrophages, lymphocytes T et B de l’adventice. La différencia-tion et la prolifération des cellules endothéliales et musculaireslisses conduisent ainsi à une réduction importante de la lumièrevasculaire. L’intervention des cellules progénitrices circulantes estégalement possible. Cibler ces mécanismes complexes du remo-delage vasculaire pulmonaire et notamment la prolifération descellules vasculaires pulmonaires pourrait conduire dans le futurà des traitements plus efficaces que ceux dont nous disposonsactuellement.

� Diagnostic de l’hypertensionartérielle pulmonairePrésentation clinique

Le diagnostic de l’HTAP est difficile et souvent porté à unstade tardif de l’évolution de la maladie. Les données des registresmontrent que le délai entre l’apparition des symptômes et le diag-nostic est de deux ans en moyenne [11]. Ceci est expliqué par lecaractère non spécifique de la symptomatologie. Cette dernièreest dominée par une dyspnée d’effort d’aggravation progressive.Au moment du diagnostic, la majorité des patients est en classe IIIou IV de la classification révisée de la NYHA [11]. Les autres symp-tômes sont la fatigue, des palpitations, des douleurs angineuses,mais également des lipothymies ou syncopes à l’effort. Une dys-phonie est également possible en rapport avec une compressiondu nerf récurrent gauche par une artère pulmonaire dilatée. Cesymptôme, appelé syndrome d’Ortner, reste exceptionnel. Leshémoptysies sont également rares mais doivent être recherchéesà l’interrogatoire. À l’examen physique, on peut noter une tachy-pnée, parfois supérieure à 20 cycles par minute. Une cyanosepériphérique ou centrale est possible notamment en cas de basdébit cardiaque (par augmentation de l’extraction tissulaire del’O2) ou de réouverture d’un foramen ovale perméable occasion-nant un shunt droite–gauche. La constatation d’un hippocratismedigital est possible mais doit faire évoquer une cause autre quel’HTAP idiopathique, notamment une maladie veino-occlusiveou une cardiopathie congénitale. On s’attache à rechercher dessignes cliniques en faveur d’une maladie de système, notammentun phénomène de Raynaud, des télangiectasies ou une scléro-dactylie pouvant faire évoquer une sclérodermie systémique, dessignes d’hypertension portale ou d’insuffisance hépatocellulaire.L’interrogatoire doit également systématiquement rechercher uneprise de médicaments ou toxiques pouvant favoriser l’apparitiond’une HTAP.

L’auscultation cardiaque retrouve classiquement un souffled’insuffisance tricuspidienne, un éclat du deuxième bruit corres-pondant à la fermeture des valves pulmonaires, et plus rarementun souffle d’insuffisance pulmonaire. À un stade évolué de lamaladie apparaissent les signes d’insuffisance cardiaque droite :œdèmes des membres inférieurs, turgescence jugulaire spontanée,hépatomégalie.

ÉchocardiographieL’échocardiographie transthoracique apporte de nombreux ren-

seignements dans le cadre de la prise en charge d’un patient

6 EMC - Cardiologie


Tableau 3.Valeurs normales des principaux paramètres hémodynamiquespulmonaires.

Variable Valeur moyenne Limites

POD, mmHg 5 1–9

PAPs, mmHg 20,8 ± 4,4 13–26

PAPd, mmHg 8,8 ± 3,0 6–16

PAPm, mmHg 14,0 ± 3,3 7–19

PAPO, mmHg 8,0 ± 2,9 5–13

Débit cardiaque, l/min 7,3 ± 2,3 4,4–8,4

RVP dynes/s/cm5 74 ± 30 11–99

PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PAPs : pression artérielle pul-monaire systolique ; PAPd : pression artérielle pulmonaire diastolique ; RVP :résistances vasculaires pulmonaires ; POD : pression de l’oreillette droite ; PAPO :pression artérielle pulmonaire d’occlusion (d’après [3]).

souffrant d’HTAP. C’est un examen clé dans les premières étapesdu diagnostic et il est réalisé en première intention en cas desuspicion d’HTP. L’échocardiographie permet d’estimer la pres-sion artérielle pulmonaire systolique (PAPs) à partir de la vitessemaximale de la fuite sur la valve tricuspide. Cette vitesse est eneffet proportionnelle au gradient de pression entre l’oreillettedroite et le ventricule droit. Ainsi la PAPs est estimée à partirde l’équation « simplifiée » de Bernoulli en ajoutant quatre foisle carré de cette vitesse à la POD qui est estimée à partir del’observation du diamètre de la veine cave inférieure et de savariation respiratoire : PAPs = 4v2 + POD [1, 2]. Même si les corré-lations entre la PAPs échocardiographique et celle obtenue audécours du cathétérisme cardiaque droit sont correctes, il est par-fois difficile d’estimer avec certitude en échocardiographie la PAPs.Celle-ci peut être surestimée ou sous-estimée en cas de fuite tri-cuspide massive ou minime, et l’appréciation de la pression dansl’oreillette droite est également sujette à caution [52]. On peut éga-lement estimer la PAPm à partir du flux d’insuffisance pulmonaire.L’échographie–Doppler cardiaque est donc l’examen clé du dépis-tage et doit être effectuée dans tout bilan de dyspnée inexpliquée.L’échocardiographie peut de plus aider au diagnostic étiologiquenotamment par la mise en évidence d’une cardiopathie congéni-tale non connue. Elle peut également permettre de suspecter uneatteinte cardiaque gauche pouvant faire évoquer une HTP plu-tôt postcapillaire. Cependant l’estimation des pressions gauchesreste difficile, notamment dans les cardiopathies à fonction sys-tolique préservée. Enfin l’échographie permet le recueil et le suivide certains paramètres pronostiques.

Cathétérisme cardiaque droitL’HTAP est définie par une élévation de la PAPm au moins

égale à 25 mmHg au repos avec une PAPO inférieure ou égaleà 15 mmHg. Cette définition hémodynamique requiert donc laréalisation d’un cathétérisme cardiaque droit, indispensable pourconfirmer le diagnostic, distinguer l’HTAP des autres formes d’HTPet en établir la sévérité.

Physiologie et valeurs normalesLa résistance à l’écoulement sanguin (RVP) est représentée par

le rapport entre le gradient de pression et le débit (Q) selon laformule : RVP = (PAPm – PAPO)/Q. Autrement exprimée, la pres-sion mesurée dans l’artère pulmonaire est égale à la somme de lapression motrice (Q × RVP), plus la pression de sortie, ou PAPO :PAP = Q × RVP + PAPO. On comprend alors que l’élévation de lapression pulmonaire puisse être la conséquence d’une RVP éle-vée, c’est le cas de l’HTAP, mais aussi d’une élévation de la PAPO(HTP du groupe 2) ou encore simplement d’un débit cardiaqueélevé (cas des shunts gauche–droite, des hyperthyroïdies, cirrhosesou fistules artérioveineuses systémiques). Le Tableau 3 détaille lesprincipales valeurs des pressions artérielles pulmonaires mesuréesau repos, en décubitus chez les sujets sains.

Précautions particulièresIl n’y a pas de contre-indication absolue à la réalisation de

l’examen. Un contrôle de l’hémostase et de l’électrocardiogramme(ECG) est nécessaire de même que la recherche d’une dyskaliémiepouvant favoriser un éventuel trouble du rythme lors du passagede la sonde dans les cavités cardiaques droites. L’examen doit êtreeffectué avec prudence et sous contrôle radioscopique en présenced’un pacemaker ou d’un défibrillateur implantable.

Réalisation pratiqueOn utilise habituellement une sonde de type Swan–Ganz, de

calibre 7 ou 7,5 F. Elle comporte quatre lumières permettant lamesure des pressions et une thermistance reliée à un calculateur,utilisée pour la mesure du débit cardiaque. La sonde est raccordéeà un manomètre externe, permettant la mesure des pressions quisont transmises par une colonne de liquide. L’examen est effec-tué en général chez un patient non à jeun, sans prémédication,installé en décubitus dorsal. Un monitorage de l’ECG est mis enplace. La voie d’abord préférentielle est la voie jugulaire internedroite, autorisant le trajet le plus court vers les cavités cardiaquesdroites, mais on peut également réaliser l’examen par une veinedu bras ou par voie fémorale.

Mesure des pressionsPar convention, les pressions sont mesurées à la fin de

l’expiration du volume courant (soit à la capacité résiduelle fonc-tionnelle), ceci étant d’autant plus important lorsqu’il existed’importantes variations respiratoires, comme c’est le cas chez lespatients obèses ou présentant une pathologie respiratoire commeune BPCO ou une fibrose pulmonaire [53, 54] :• POD : elle est mesurée lors du passage de la sonde, ou une fois

placée dans l’artère pulmonaire, par un capteur connecté à lalumière proximale ;

• pression dans le ventricule droit : le tracé montre un pic sys-tolique et une pression diastolique. On mesure également lapression télédiastolique du ventricule droit (PTDVD) qui est unbon indicateur des pressions de remplissage du ventricule droit ;

• PAP : le profil de la PAP comporte une ascension rapide depuisle début de l’éjection jusqu’à la valeur maximale (PAP sys-tolique [PAPs]) suivie d’une descente interrompue par uneincisure appelée onde dicrote, correspondant à la fermeture dela valve pulmonaire ; puis la pression décroît à nouveau pro-gressivement jusqu’à la valeur minimale correspondant à la PAPdiastolique (PAPd) (Fig. 1) ;

• PAPO : l’occlusion d’une branche de l’artère pulmonaire lorsdu gonflement transitoire du ballonnet permet d’interromprele flux sanguin dans cette même branche. La pression des veinespulmonaires, qui reflète la pression dans l’oreillette gauche etdonc la pression télédiastolique du ventricule gauche (PTDVG),est alors transmise de manière rétrograde jusqu’à l’extrémité dela sonde (Fig. 1). La valeur de la PAPO est obligatoirement infé-rieure à celle de la PAPd. En cas de doute sur la validité du tracéde PAPO, un cathétérisme cardiaque gauche pour mesure dela PTDVG doit être proposé. En cas de suspicion d’insuffisancecardiaque gauche à fonction systolique préservée, on effectueune mesure des pressions à l’effort ou après une épreuve deremplissage lorsque l’effort n’est pas possible. Une élévationimportante de la PAPO à l’effort plaide pour une HTP d’originepostcapillaire [40].

Mesures du débit cardiaqueL’IC (IC : débit cardiaque divisé par la surface corporelle) est un

important critère pronostique et doit être mesuré lors de chaqueexploration hémodynamique pulmonaire. On dispose de deuxméthodes : la thermodilution et la méthode de Fick. La thermodi-lution consiste à injecter un volume connu de sérum refroidi parla lumière proximale de la sonde. La température est alors mesu-rée par les capteurs proximaux et distaux et le débit cardiaque estcalculé en fonction de la courbe de dilution de l’indicateur ther-mique, à partir de l’équation de Stewart–Hamilton. Cette méthodeperd de sa fiabilité lorsqu’il existe un shunt (gauche–droite oudroite–gauche), une insuffisance tricuspide importante ou un très

EMC - Cardiologie 7


Onde dicrotePAPs

aVL

PAPd

API 100

50

0

100

50

0

PAP

A

Gonflement duballonet

aVL

API 100

50

0

100

50

0

BFigure 1. Pressions pulmonaires recueillies au décours du cathétérismecardiaque droit (pression artérielle pulmonaire et pression artérielle pul-monaire d’occlusion).A. Pressions dans l’artère pulmonaire : pressions artérielles pulmonaire sys-tolique (PAPs), diastolique (PAPd) et moyenne (PAP) ; onde dicrote. Danscet exemple, PAPs 85 mmHg, PAPd 37 mmHg, PAP 54 mmHg.B. Pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO). Validité de la PAPOpar un contrôle visuel des courbes après impression avec transmis-sion des variations des pressions intrathoraciques liées à la respiration.PAPO = 10 mmHg.

bas débit. La méthode de Fick reste la méthode de référence pourla mesure du débit cardiaque. Elle se base sur le principe de Fick,qui stipule que la quantité d’O2 consommée, ou VO2, est égaleà la quantité d’O2 ajoutée au sang qui circule à travers les pou-mons. Elle nécessite la mesure de la consommation d’oxygène(VO2) et des concentrations en O2 du sang artériel et veineuxmêlé.

Test de vasoréactivitéLors du bilan initial d’une HTAP, un test de vasoréactivité

pulmonaire doit être effectué (habituellement à l’aide de NOinhalé) afin de sélectionner les patients susceptibles de répondreà un traitement au long cours par inhibiteurs calciques àfortes doses. Le test est positif si on observe : une diminutionde la PAPm d’au moins 10 mmHg, pour atteindre une valeurinférieure à 40 mmHg, avec un débit cardiaque augmenté ouinchangé [1, 2].

Complications du cathétérisme cardiaque droitLa morbidité et la mortalité sont très faibles, d’environ 1,1 % et

0,055 % respectivement lorsque cet examen est pratiqué dans descentres habitués à l’exploration hémodynamique pulmonaire. Lescomplications les plus fréquentes sont les hématomes au point deponction, les troubles de la conduction ou du rythme (principa-lement lors du passage de la sonde dans le ventricule droit) et lesmalaises (en général d’origine vagale) [55].

Autres examensÉlectrocardiogramme

L’ECG peut faire évoquer une HTAP devant des signesd’hypertrophie ventriculaire droite et de dilatation auriculairedroite. L’ECG n’est toutefois ni suffisamment sensible ni suffisam-ment spécifique pour être utilisé comme un outil de dépistage. Lestroubles du rythme supraventriculaires, principalement le flutterauriculaire, sont relativement fréquents dans les formes évoluéesd’HTAP [56]. Un ECG normal ne permet en tout cas pas d’exclurele diagnostic.

Radiographie thoraciqueLa radiographie thoracique est anormale dans 90 % des cas,

retrouvant une cardiomégalie, une dilatation des artères pulmo-naires ou une raréfaction vasculaire périphérique [1, 2]. La sévéritéde l’HTP n’est toutefois pas corrélée à l’importance des anomaliesradiographiques.

Explorations fonctionnelles respiratoireset gaz du sang artériel

Les explorations fonctionnelles respiratoires permettent dediagnostiquer une éventuelle pathologie respiratoire sous-jacente,susceptible d’expliquer l’HTP (BPCO, fibrose pulmonaire) et ainsiconclure à une HTP du groupe 3. Dans l’HTAP idiopathique, onobserve fréquemment un trouble ventilatoire restrictif léger àmodéré, caractérisé par une diminution homogène des volumespulmonaires. La cardiomégalie, les remaniements vasculaires pul-monaires, voire la dysfonction musculaire squelettique, sont lesprincipales causes évoquées pour expliquer ce déficit [57, 58]. Récem-ment, il a été observé qu’une diminution des débits expiratoiresà bas volume engendrait une hyperinflation dynamique et parconséquent participait à la sensation de dyspnée d’effort dansl’HTAP. La capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO)est habituellement abaissée d’au moins 20 % chez plus de troisquarts des patients, avec une valeur moyenne de 68 % de la valeurprédite [58]. La principale cause de cette baisse de la DLCO sembleêtre la réduction du volume capillaire pulmonaire. L’analyse desgaz du sang artériel montre habituellement une PaO2 normaleou modérément abaissée, avec une normo- ou hypocapnie. Laprésence d’une hypercapnie est inhabituelle et doit faire recher-cher une cause respiratoire à l’HTP (BPCO, obésité). Enfin laconstatation d’une hypoxémie sévère, ne se corrigeant pas sousoxygénothérapie, doit faire évoquer la possibilité d’un shuntdroite–gauche par réouverture d’un foramen ovale perméable. Encas de signe d’appel clinique, une polysomnographie peut êtreeffectuée à la recherche d’un syndrome d’apnées obstructives dusommeil.

Scintigraphie de ventilation/perfusionUne scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion doit

être réalisée dans tout bilan d’HTP afin de ne pas méconnaîtrela possibilité d’un CPC postembolique [1, 2]. On constate dans cecas d’importants defects perfusionnels segmentaires contrastantavec une ventilation normale. Cet examen est extrêmement sen-sible et sa normalité permet pratiquement d’exclure la possibilitéd’une maladie thromboembolique veineuse chronique.

Angioscanner thoraciqueLa réalisation d’un angioscanner thoracique à haute résolu-

tion présente un double intérêt : en cas de suspicion de CPCpostembolique cet examen permet de visualiser l’atteinte vas-culaire pulmonaire due à l’organisation des caillots. D’autrepart, l’analyse du parenchyme pulmonaire permet d’affirmerl’existence d’une pathologie respiratoire comme un emphysème,une maladie interstitielle pulmonaire, ou l’association des deuxentités, et ainsi de conclure à une HTP du groupe 3. De plus laprésence d’adénopathies médiastinales, de nodules flous centroa-cinaires et d’un épaississement des lignes septales est évocatriced’une maladie veino-occlusive (groupe 1′).

Autres examens morphologiquesL’imagerie par résonance magnétique cardiaque permet une

analyse morphologique et fonctionnelle non invasive du ven-tricule droit. Elle est particulièrement indiquée dans le biland’une cardiopathie congénitale. Une angiographie pulmonaire estencore réalisée de manière courante avant la réalisation d’uneendartériectomie pulmonaire en cas de diagnostic différentieldifficile entre HTAP idiopathique et CPC postembolique. Uneéchographie abdominale est également habituellement pratiquéeà la recherche d’une hypertension portale.

8 EMC - Cardiologie


Symptômes évoquant une HTP

Évaluation non invasive compatible avec une HTPExamen clinique, ETT, EFR, RT, scanner thoracique, etc.

Considérer les causesfréquentes d’HTP

Scintigraphiepulmonaire V/Q

Cathétérismecardiaque droit

Groupe 4 :CPC postembolique

PAPm ≥ 25 mmHgPAPO ≤ 15 mmHg

Considérer les causesrares d’HTP

Groupe 1 (HTAP)et groupe 5

Prise de médicaments ou toxiques (interrogatoire)Connectivite (examen clinique, autoanticorps)

Cardiopathie congénitale (ETT, ETO, IRM)VIH (sérologie)

Maladie veino-occlusive (scanner, LBA, clinique)Hypertension portopulmonaire (examen clinique, échographie abdominale)

Schistosomiase, anémie hémolytique chroniqueIdiopathique

Héritable (histoire familiale, enquête génétique)

Non

Non

HTP du groupe 3 : maladiesrespiratoires/hypoxémies chroniques

Considérer autre cause

HTP du groupe 2 :cardiopathie gauche

Defects perfusionnelssegmentaires

Figure 2. Arbre décisionnel. Diagnostic en casde suspicion d’hypertension pulmonaire. Adaptéde [1, 2]. HTP : hypertension pulmonaire ; HTAP :hypertension artérielle pulmonaire ; EFR : explora-tions fonctionnelles respiratoires ; ETT : échogra-phie transthoracique ; ETO : échographie transœ-sophagienne ; RT : radiographie thoracique ; IRM :imagerie par résonance magnétique ; LBA : lavagebronchoalvéolaire ; scintigraphie V/Q : scintigra-phie pulmonaire de ventilation/perfusion ; PAPm :pression artérielle pulmonaire moyenne ; PAPO :pression artérielle pulmonaire d’occlusion ; VIH :virus de l’immunodéficience humaine ; CPC :cœur pulmonaire chronique.

Examens biologiquesEn plus des examens biologiques standards, une sérologie VIH et

des hépatites B et C doit être effectuée. Des explorations immuno-logiques sont nécessaires, notamment en cas de suspicion cliniquede sclérodermie systémique ou de lupus. Dans ce dernier cas,une recherche d’anticorps anticardiolipides est également deman-dée. Dans un contexte de CPC postembolique, on effectue unerecherche de thrombophilie.

Algorithme diagnostiqueLa démarche diagnostique en cas de suspicion d’HTP est sché-

matisée sur la Figure 2.

� Évaluation de la sévéritéParamètres associés au pronostic

Une fois le diagnostic d’HTAP établi, il est essentiel d’évaluer sasévérité afin d’adapter au mieux le traitement. Cette évaluationrepose sur l’analyse combinée de critères cliniques, échogra-phiques, hémodynamiques, biologiques et fonctionnels.

Paramètres cliniquesMalgré d’importantes variations interobservateurs, la classe

NYHA constitue un paramètre pronostique majeur. Les données

du registre américain, publié en 1991 avant l’ère des thérapeu-tiques modernes, permettaient de retrouver respectivement chezles patients en classe IV, III et I–II lors du diagnostic une médianede survie de 6 mois, 2,5 ans et 6 ans [10]. Les données actuellesmontrent que, malgré une amélioration de la prise en chargeet du pronostic, ce dernier reste sombre, notamment pour lespatients en classes III et IV au diagnostic, et que ce pronosticreste étroitement corrélé à l’évaluation initiale de la classe NYHA.L’évolution de la classe NYHA sous traitement constitue égale-ment un critère pronostique. Un antécédent de décompensationcardiaque droite, un âge avancé et le genre masculin ont aussiété rapportés comme étant associés à un plus mauvais pronos-tic [59]. L’importance pronostique de la classe NYHA explique quecelle-ci soit le paramètre « pivot », guidant la prise en chargedans les recommandations thérapeutiques actuelles, même si laclasse NYHA doit être confrontée aux autres facteurs pronostiques.La classe NYHA « modifiée » utilisée pour l’HTAP est décrite dansle Tableau 4.

Paramètres échocardiographiquesDe nombreux critères échographiques ont été corrélés au

pronostic parmi lesquels on peut retenir l’existence d’un épan-chement péricardique, la dilatation de l’oreillette droite, l’indexd’excentricité, ou encore le Triscupid Annular Pulmonary SystolicExcursion (TAPSE) ou l’index de Tei [1, 2].La valeur de la PAPs neconstitue en tout cas pas en soi un paramètre fiable pour établirle pronostic [60].

EMC - Cardiologie 9


Paramètres hémodynamiquesL’évaluation hémodynamique au repos fournit des informa-

tions importantes sur le pronostic [10]. Une pression élevée dansl’oreillette droite, un IC abaissé de même qu’une diminution dela saturation en oxygène du sang veineux sont ainsi associés à unemoins bonne survie. La valeur pronostique de la PAP est plus incer-taine [1, 2]. L’absence de réponse positive au test de vasoréactivitéen aigu est également reliée au pronostic.

Capacité d’exerciceLa capacité d’exercice est évaluée de manière courante par la dis-

tance parcourue au test de marche de 6 minutes. Il s’agit d’un testsimple et facilement reproductible. La distance au test de marcheest en effet corrélée au pronostic. Il semble d’ailleurs que ce soitla distance absolue au diagnostic (moins de 332 m) [61] et soustraitement (moins de 380 m) qui soit liée au pronostic, plus quel’éventuel gain en distance obtenu grâce au traitement [62]. La dis-tance au test de marche de 6 minutes a ainsi été choisie commecritère de jugement principal de la plupart des études de phase IIIportant sur les traitements de l’HTAP [1, 2]. Ce test est toutefois loind’être parfait, la distance parcourue dépendant de l’âge, du poids,de la taille, du sexe et bien entendu de la motivation du patient.Ainsi il est évident qu’une distance parcourue de 400 m n’aurapas du tout la même signification chez un homme de 20 ans etde 1 m 80 et chez une femme de 60 ans et de 1 m 60. Sa sim-plicité et facilité d’accès font qu’il reste beaucoup plus utilisé quel’épreuve d’effort cardiopulmonaire. Lorsque l’épreuve d’effort esteffectuée, on peut considérer une consommation maximale enoxygène inférieure à 10,4 ml d’O2 kg/min, ou une baisse de lapression artérielle systolique inférieure à 120 mmHg comme desfacteurs de mauvais pronostic [63].

Tableau 4.Classification New York Heart Association (NYHA) utilisée dans la prise encharge de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (classification dite« modifiée », établie à l’occasion du congrès mondial d’Evian en 1998).

I Absence de limitation fonctionnelle pour les activités physiqueshabituelles ; ces activités ne causent pas de dyspnée, de fatigue, dedouleur thoracique ou de malaise

II Limitation fonctionnelle légère pour les activités physiques ; il n’y apas d’inconfort au repos, mais des activités physiques normales causentde la dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises

III Limitation fonctionnelle importante pour les activités physiques ; iln’y a pas d’inconfort au repos, mais des activités physiques peuimportantes causent de la dyspnée, de la fatigue, des douleursthoraciques ou des malaises

IV Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signesd’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue peuvent êtreprésentes au repos et accentuées par toute activité physique

Paramètres biologiquesL’élévation du taux d’acide urique a été retrouvée associée à un

mauvais pronostic. D’autres marqueurs circulants ont été corrélésau pronostic comme la valeur du brain natriuretic peptide (BNP) etdu NT–proBNP, la natrémie, le taux d’ET1 ou celui de la tropo-nine T [1, 2].

Définition du statut du patientÀ l’issue de l’ensemble des explorations effectuées, il est souhai-

table d’apprécier le statut d’un patient en fonction des paramètrespréalablement décrits. Ce statut va guider la prise en charge théra-peutique et sera utile non seulement au diagnostic mais égalementau cours du suivi. Les principaux paramètres utilisés sont décritsdans le Tableau 5. Certains des paramètres évalués ont un « poids »plus important, c’est le cas notamment de la classe fonctionnelleNYHA. Ceci explique qu’elle soit à la base de l’algorithme théra-peutique utilisé dans les recommandations actuelles.

� Traitement de l’hypertensionartérielle pulmonaire

Le traitement de l’HTAP consiste à lutter contre les mécanismesphysiopathologiques qui aboutissent à une augmentation de laRVP, et ainsi de prévenir une défaillance cardiaque droite. On uti-lise donc des traitements dont le bénéfice attendu est un effetvasodilatateur pulmonaire mais également un effet sur le remo-delage vasculaire pulmonaire. Les thérapeutiques actuelles sontsusceptibles d’éviter la progression du remodelage, voire de le fairerégresser très partiellement. On essaye également de lutter contredes facteurs aggravants, comme la thrombose ou l’hypoxémie.La prise en charge associe donc des mesures générales, destraitements appelés conventionnels, et des thérapeutiques dites« spécifiques ». Ces derniers comportent essentiellement les ana-logues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs del’endothéline et les inhibiteurs de la PDE5.

Mesures généralesActivité physique et réentraînement

Les activités physiques doivent être guidées par les symp-tômes, qui sont susceptibles de s’aggraver lors de l’effort. L’activitéphysique doit donc être modérée et on doit éviter les efforts impor-tants. Il faut toutefois signaler qu’un mode de vie sédentaire peutêtre à l’origine d’un déconditionnement musculaire pouvant par-ticiper à la dyspnée. Le réentraînement à l’effort dans l’HTAPpourrait permettre d’améliorer la capacité d’exercice [64].

Altitude et hypoxie/transports aériensL’hypoxémie survenant en altitude est la conséquence d’une

baisse de la pression atmosphérique et ainsi de la pression

Tableau 5.Objectifs thérapeutiques (d’après les recommandations de l’European Society of Cardiology [ESC] et de l’European Respiratory Society [ERS]) [1, 2].

Meilleur pronostic Paramètres Mauvais pronostic

Non Signes cliniques d’IVD Oui

Lente Évolutivité de la maladie Rapide

Non Syncopes Oui

I, II Classe fonctionnelle NYHA III, IV

> 500 m a TM6 < 300 m

VO2 max > 15 ml/min/kg Épreuve d’effort cardiopulmonaire VO2 max < 12 ml/min/kg

Normal ou subnormal Taux plasmatique BNP/NT-pro BNP Élevé ou en augmentation

Absence d’épanchement péricardiqueTAPSE b > 2 cm

Données échocardiographiques Épanchement péricardiqueTAPSE b < 1,5 cm

POD < 8 mmHg etIC > 2,5 l/min/m2

Hémodynamique POD > 15 mmHgIC ≤ 2,0 l/min/m2

IVD : insuffisance ventriculaire droite ; NYHA : New York Heart Association ; TM6 : distance au test de marche de 6 minutes ; VO2 max : consommation maximale enoxygène ; POD : pression dans l’oreillette droite ; IC : index cardiaque ; BNP : brain natriuretic peptide ; TAPSE : triscupid annular plane systolic excursion.a Dépend de l’âge.b TAPSE et épanchement péricardique sont les paramètres choisis car mesurables chez la plupart des patients.

10 EMC - Cardiologie


inspiratoire en O2. Elle peut, notamment lorsqu’elle est prolon-gée, favoriser une aggravation de l’HTP par un phénomène devasoconstriction pulmonaire hypoxique. Il en est de même dansles transports aériens. On considère en effet qu’un vol en cabinepressurisée équivaut à une altitude de 1500 à 2000 m. Il est ainsirecommandé d’administrer pendant les vols aériens une oxygéno-thérapie chez les patients en classe III ou IV et/ou qui présententune hypoxémie de repos inférieure à 60 mmHg [1, 2].

Grossesse et contraceptionLa grossesse est formellement contre-indiquée dans le cadre

d’une HTP. La grossesse aboutit à des modifications hémody-namiques, essentiellement au décours du troisième trimestre,qui peuvent entraîner une décompensation cardiaque droitepossiblement fatale pour la mère et l’enfant [65]. On préconisehabituellement une double contraception, hormonale et méca-nique. En effet certains traitements peuvent diminuer l’efficacitédu contraceptif oral et avoir de plus un effet tératogène.

Anesthésie et chirurgieToute anesthésie ou intervention chirurgicale est susceptible

d’aboutir à des complications possiblement graves [66]. Il faut doncdiscuter du rapport bénéfice–risque des interventions program-mées et privilégier lorsque cela est possible des interventions sousanesthésie locorégionale.

Prévention des infectionsLes infections peuvent être à l’origine d’une aggravation

clinique de l’HTAP. Les vaccinations antigrippale et antipneumo-coccique sont ainsi recommandées chez tous les patients [1, 2].

Traitement conventionnelOn regroupe sous ce nom l’ensemble des traitements ou

mesures symptomatiques.

Anticoagulation oraleL’étude des pièces histologiques de poumons explantés de

patients souffrant d’HTAP retrouve habituellement des lésionsthrombotiques qui peuvent participer à la réduction du lit vas-culaire pulmonaire [67]. Il existe de plus un mode de vie souventsédentaire des patients et un bas débit cardiaque pouvant favo-riser une thrombose veineuse et une embolie pulmonaire. Uneanticoagulation au long cours est donc habituellement propo-sée aux patients présentant une HTAP idiopathique, familiale ouassociée à une prise d’anorexigènes, même si le bénéfice de cetraitement ne repose que sur des données rétrospectives [68]. Onvise habituellement un international normalized ratio (INR) cibleentre 1,5 et 2,5 et il est recommandé de réévaluer le rapportbénéfice–risque de ce traitement. L’anticoagulation est habituel-lement contre-indiquée dans l’hypertension portopulmonaire enraison du risque de saignement de varices œsophagiennes et dansle syndrome d’Eisenmenger en cas d’antécédent d’hémoptysie.

Traitement diurétiqueLa défaillance cardiaque droite aboutit à une rétention

hydrique, avec une augmentation de la pression veineuse cen-trale, une congestion hépatique et des œdèmes périphériques. Lapratique clinique montre que le traitement diurétique, associé àune restriction hydrosodée, permet souvent d’améliorer les symp-tômes, dans l’attente d’un effet plus tardif des thérapeutiquesspécifiques. L’adaptation de la posologie des diurétiques est gui-dée par les signes cliniques et l’évaluation hémodynamique (POD)ou échocardiographique (morphologie de la veine cave inférieure)des pressions de remplissage droites.

OxygénothérapieLa prescription de l’oxygénothérapie est souvent calquée sur ce

qui est pratiqué dans l’insuffisance respiratoire chronique asso-ciée à une BPCO, à savoir que celle-ci est prescrite lorsque laPaO2 est inférieure à 60 mmHg [1, 2]. Elle doit être prescrite au

moins 16 à 18 h/j mais peut être prise 24 h/24 h. Le bénéfice del’oxygénothérapie sur la survie des patients n’est pas démon-tré. Dans l’HTAP associée aux cardiopathies congénitales avecshunt droite–gauche, l’oxygénothérapie est en général peu effi-cace, l’hypoxémie ne se corrigeant habituellement pas, même sousde forts débits d’O2.

Traitements médicamenteux « spécifiques »

Inhibiteurs calciquesLes inhibiteurs calciques présentent un intérêt chez les patients

dont la vasoconstriction constitue le mécanisme essentiel del’HTP. L’efficacité du traitement par inhibiteur calcique peut êtreprédite par la réponse au test de vasoréactivité en aigu, qui doit êtreeffectué chez tout patient au décours du cathétérisme initial [1, 2].La réponse clinique et le pronostic des patients répondeurs sonthabituellement excellents [68]. Toutefois, il a été montré que laproportion de patients répondeurs est très faible, représentantenviron 10 % des patients présentant une HTAP idiopathiqueet testés au décours du cathétérisme cardiaque droit initial [69].On sait également que seule la moitié d’entre eux garde uneréponse au long cours, permettant de poursuivre un traitementpar inhibiteurs calciques seuls [69]. Les inhibiteurs calciques étantpar ailleurs susceptibles d’aggraver les symptômes chez les patientsnon répondeurs, il est recommandé de ne pas traiter les patientsde manière empirique, sans avoir effectué au préalable un test devasoréactivité [1, 2].

Analogues de la prostacycline (PGI2)La PGI2 est un dérivé de l’acide arachidonique produit essentiel-

lement par les cellules endothéliales. Elle présente une puissanteaction vasodilatatrice pulmonaire et un effet antiagrégant pla-quettaire. Un effet antiproliférant a été observé in vitro et sur desmodèles expérimentaux. La baisse de la RVP chez des patientsayant une HTAP et non répondeurs à un test vasodilatateur enaigu traités au long cours par des analogues de la PGI2 suggèreque les analogues de la PGI2 agissent sur le remodelage vasculairepulmonaire.

Époprosténol (Flolan®)L’époprosténol est de la PGI2 de synthèse qui, du fait de sa

demi-vie très courte (environ 3 minutes), doit être administréepar voie intraveineuse continue à l’aide d’une pompe connectéeà un cathéter veineux central tunnellisé. Il a été montré que cetraitement permet une amélioration des paramètres hémodyna-mique et cliniques mais aussi de la survie des patients [62, 70, 71].Les effets secondaires sont fréquents avec notamment des dou-leurs des mâchoires, des diarrhées, des céphalées, ou des nausées.Ces effets sont dose-dépendants. Plus rarement, ce traitementpeut provoquer des infections sur cathéter central. Ainsi malgrésa complexité, les risques infectieux et son coût, l’époprosténolreste le traitement de référence des formes sévères d’HATP.L’époprosténol est actuellement approuvé dans l’HTAP idiopa-thique, héritable, associée à une prise d’anorexigènes ou uneconnectivite, chez les patients en classe III ou IV de la NYHA.

Iloprost (Ventavis®)L’iloprost est un analogue de la PGI2 administré par voie

inhalée. Sa demi-vie, courte également, impose d’effectuer desinhalations fréquentes (de 6 à 9/j), ce qui représente unecontrainte majeure, malgré l’intérêt potentiel d’une voie inhaléeagissant sélectivement sur la circulation pulmonaire. Une étuderandomisée contrôlée a montré un bénéfice sur le test de marchede 6 minutes et la classe fonctionnelle NYHA [72]. Ce traitementest approuvé actuellement chez les patients avec une HTAP idio-pathique ou héritable de classe fonctionnelle III de la NYHA.

Tréprostinil (Remodulin®)Il s’agit d’un autre analogue de la PGI2 de demi-vie plus longue

que celle de l’époprosténol, administré de manière continue parvoie sous-cutanée à l’aide d’une pompe, similaire aux pompes àinsuline. L’intérêt du tréprostinil, par rapport à la voie intravei-neuse, est l’absence de cathéter intraveineux et la possibilité de

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périodes de débranchement du dispositif de moins de 15 minutes.Il a été montré que ce traitement améliore les capacités d’exercice,les symptômes et l’hémodynamique des patients en classe II àIV [73]. Ses principaux inconvénients sont des douleurs locales, par-fois majeures, ainsi que de possibles infections au niveau du sited’injection. Ce traitement peut être proposé aux HTAP idiopa-thiques ou héritables en classe III de la NYHA.

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline(ARE)

L’ET1 est un peptide qui possède de puissants effets vasocons-tricteurs mais qui favorise également la prolifération des cellulesmusculaires lisses vasculaires. Cette action est médiée par la liaisonde l’ET1 à deux récepteurs (Rc) présents sur la cellule musculairelisse, les Rc ETA et ETB. On trouve également des Rc à l’ETB auniveau des cellules endothéliales, dont l’activation favorise uneaction vasodilatatrice et antiproliférante. On a pu mettre en évi-dence chez les patients atteints d’HTAP des taux élevés d’ET1, auniveau plasmatique mais également au niveau tissulaire pulmo-naire [74]. Malgré une action différente, liée à leur spécificité ounon pour les Rc ETA, l’efficacité des ARE apparaît comparable [1, 2].

Bosentan (Tracleer®)Le bosentan a été le premier ARE et le premier traitement oral

disponible dans le traitement de l’HTAP. Il s’agit d’un ARE nonspécifique à savoir qu’il se lie aux Rc ETA et ETB. Sa prise estbiquotidienne avec une tolérance clinique habituellement bonne.Un des principaux effets secondaires est une augmentation desenzymes hépatiques, qui survient dans environ 10 % des cas et quiest réversible à l’arrêt du traitement. Une surveillance mensuelledes enzymes hépatiques est donc nécessaire. Les études contrôléesont montré que le bosentan améliore la distance au test de marche,les données hémodynamiques mais également le délai avantaggravation clinique [75, 76]. Il a de plus été démontré un bénéficechez les patients avec une HTAP idiopathique en classe II [77] etchez les patients présentant un syndrome d’Eisenmenger [35]. Lebosentan est actuellement approuvé chez les patients présentantune HTAP idiopathique, héritable, associée à une connectivite ouun syndrome d’Eisenmenger, en classe II ou III de la NYHA [1, 2].

Ambrisentan (Volibris®)L’ambrisentan est un ARE spécifique des récepteurs ETA, admi-

nistré à raison d’une prise orale quotidienne. Deux essais contrôlésont montré un bénéfice sur la capacité d’exercice, les symp-tômes et les paramètres hémodynamiques ainsi que le délaiavant aggravation clinique [78]. L’élévation des enzymes hépa-tiques est moins fréquente que sous bosentan mais il semble quel’apparition d’œdèmes des membres inférieurs sous traitementsoit en revanche plus fréquente.

Sitaxsentan (Thélin®)Le sitaxsentan est un autre ARE spécifique des Rc ETA qui a

été retiré du marché en 2010 en raison de son hépatotoxicitéimportante.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5L’inhibition de la PDE5 permet une augmentation de la

concentration intracellulaire de GMP cyclique aboutissant à unerelaxation du muscle lisse vasculaire pulmonaire ainsi qu’à uneinhibition de prolifération des cellules musculaires lisses.

Sildénafil (Revatio®)Le sildénafil est actuellement approuvé à la dose de 20 mg trois

fois par jour chez les patients avec une HTAP idiopathique héri-table ou associée à une connectivite chez les patients en classe IIou III de la NYHA. Le sildénafil améliore la distance au test demarche de 6 minutes et les paramètres hémodynamiques après12 semaines de traitement chez les patients en classe II et III [79].Aucun effet sur la survie n’a pu être démontré à ce jour. Les effetssecondaires sont en général modérés, on peut citer des flushes,diarrhées, ou épistaxis parmi les plus fréquemment rapportés.

Tadalafil (Adcirca®)Le tadalafil est un autre inhibiteur de la PDE5 dont la prise est

orale, à raison d’une prise journalière de 40 mg. Un essai contrôlé

portant sur plus de 400 patients, dont la moitié était déjà trai-tée par du bosentan, a montré un bénéfice sur la distance autest de marche de 6 minutes, les symptômes, mais également unallongement du délai avant aggravation clinique [80]. Les effetssecondaires sont relativement comparables à ceux rapportés avecle sildénafil.

Traitements non médicamenteuxAtrioseptostomie

L’atrioseptostomie consiste à créer une communication inter-auriculaire par voie endovasculaire, dont le but est de diminuerles pressions et la dilatation des cavités cardiaques droites. Il enrésulte une augmentation de la précharge du ventricule gaucheet une augmentation du débit cardiaque, d’où une améliorationdu transport en oxygène malgré l’aggravation de l’hypoxémie.Cette communication aboutit à un shunt droite–gauche entraî-nant un désaturation importante. Il s’agit d’un geste à haut risque,contre-indiqué en cas de POD supérieure à 20 mmHg ou d’uneSaO2 au repos inférieure à 80 %, en raison d’un risque de mortalitéimmédiate important [81]. Ce geste n’est pas pratiqué de manièrecourante mais peut être envisagé chez des patients très sévères,en attente de transplantation, et pris en charge par des équipesentraînées à cette intervention.

Transplantation [1, 2]

La transplantation est à ce jour le seul traitement curatif del’HTAP. Les patients qui restent en classe III ou IV de la NYHAavec une distance au test de marche inférieure à 380 m malgré untraitement maximaliste (en général une trithérapie comportantun analogue de la PGI2 par voie intraveineuse depuis au moins3 mois) sont des candidats à la transplantation. Il est possiblede pratiquer une transplantation cardiopulmonaire ou bipulmo-naire. L’une ou l’autre technique est préférée selon les habitudesdes équipes chirurgicales et l’évaluation des possibilités de récupé-ration postopératoire du ventricule droit. Ce traitement n’est bienentendu envisageable que chez des patients relativement jeuneset ne présentant pas de comorbidités significatives.

Algorithme thérapeutiqueL’algorithme de traitement proposé par l’ESC, l’ERS et l’ISHLT

est schématisé sur la Figure 3 [1, 2]. Une réévaluation complèteest habituellement planifiée 3 à 4 mois après l’initiation d’untraitement, comportant notamment une réévaluation clinique(classe NYHA, signes d’insuffisance cardiaque droite) et de lacapacité d’exercice (test de marche de 6 minutes ou épreuved’effort cardiopulmonaire) ainsi qu’un contrôle hémodynamiquepar cathétérisme cardiaque droit, échographique, et des biomar-queurs (BNP). En cas de réponse clinique jugée non satisfaisante,il est habituellement proposé de mettre en place une association,soit orale, soit intégrant un analogue de la PGI2. L’aggravation dela classe fonctionnelle (ou la persistance de classe fonctionnelle IIIou IV), l’absence de normalisation de paramètres hémodyna-miques (IC et pressions de remplissage droites) et de la distance autest de marche sont actuellement probablement les critères les plusimportants pour guider la décision thérapeutique. Les objectifsthérapeutiques apparaissent dans le Tableau 5.

Pronostic et perspectivesLes données du registre américain, publiées en 1991, à l’époque

où aucun traitement n’était disponible, retrouvaient une médianede survie de 2,8 ans. Les données les plus récentes, tirées notam-ment du registre francais, montrent que la survie, à l’ère desthérapeutiques modernes, est de 89 %, 67 % et 58 % respecti-vement à un, deux et trois ans pour les HTAP idiopathiquesfamiliales et associées aux anorexigènes [82].Parmi les facteurs pro-nostiques, on retrouve la classe fonctionnelle NYHA, la distanceau test de marche de 6 minutes, ou le débit cardiaque. Un âgede plus de 51 ans et le sexe masculin sont également associésà un plus mauvais pronostic dans le registre francais. Les taux



Traitement symptomatique et mesures générales

Réponse persistante(CF NYHA I-II)

Poursuite desinhibiteurs calciques

Traitement combiné séquentiel

Adresser le patientà un centre expert

Test de vasoréactivitéen aigu

AnticoagulantsDiurétiquesOxygèneDigoxine

Réhabilitation à l’exercice

Éviter activité physique intenseContraception

Soutien psychologique et socialVaccination antigrippale et

antipneumococcique

CF NYHA I-IIIInhibiteurs calciques

Oui Non

Prostacycline

+iPDE-5 ARE

+ +

Répondeur en aigu Non répondeur

CF NYHA II CF NYHA III CF NYHA IV

Ambrisentan,bosentan,sildénafil

Ambrisentan, bosentan,sildénafil,

époprosténol i.v., iloprostinhalé

Époprosténol i.v.

Tadalafil Tadalafil, tréprostinil s.c.

Sitaxentan

Ambrisentan, bosentan,sildénafil, tadalafil

iloprost inhalé,tréprostinil s.c.

Traitement combinéd’emblée

Réponse clinique insuffisante

AtrioseptostomieTransplantation

Réponseclinique

insuffisante

Figure 3. Arbre décisionnel. Algorithme de traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) [1, 2]. Le niveau de preuve des recommandations n’estpas précisé dans ce tableau. Les traitements conventionnels sont discutés selon l’étiologie de l’hypertension pulmonaire. Les prostacyclines utilisées dans l’HTAPsont l’époprosténol, le tréprostinil ou l’iloprost. CF NYHA : classe fonctionnelle de la New York Heart Association ; IPDE5 : inhibiteur de la phosphodiestérasede type 5 (sildénafil et tadalafil) ; ARE : antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ambrisentan et bosentan) ; centre expert : correspond en France au centrenational de référence (Kremlin-Bicêtre) ou aux centres de compétence pour la prise en charge de l’HTAP sévère de l’adulte.

de survie cités ci-dessus issus du registre francais montrent quel’HTAP, traitée par les thérapeutiques actuelles, est toujours uneaffection sévère. D’autres études et notamment certains essais ran-domisés contrôlés ont, en incluant une proportion importante depatients prévalents, montré de manière erronée que le pronos-tic s’était considérablement amélioré au cours des 15 dernièresannées. Le pronostic de l’HTAP est également fortement influencépar l’étiologie de cette dernière, le pronostic de l’HTAP des car-diopathies congénitales est en effet meilleur que celui de l’HTAPidiopathique, lui-même supérieur à celui de l’HTAP associée à lasclérodermie systémique [59].

Il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif de l’HTAP,mise à part la transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire,qui est proposée aux patients les plus sévères. De nouvelles molé-cules sont en cours de développement dans le cadre d’étudesde phase III mais ces traitements « utilisent » pour la plupartdes voies thérapeutiques déjà connues et employées actuelle-ment dans la prise en charge de l’HTAP. Il est en revanchepossible que l’utilisation de traitements combinés d’emblée puisseaméliorer le devenir des patients. Cette attitude, consistant àintroduire au diagnostic deux ou trois médicaments de l’HTAP, esten cours d’évaluation et pourrait apparaître dans les prochainesrecommandations s’il est démontré que le traitement combinéd’emblée améliore le pronostic des patients, comparativement au

traitement séquentiel (qui consiste à ajouter un nouveau médica-ment en cas de réponse insuffisante à une monothérapie). Enfin,il reste indispensable de diagnostiquer les patients le plus tôtpossible, ce qui passe par le dépistage dans certains groupes depatients à risque, mais également une meilleure connaissance dela maladie et des signes cliniques et paramètres échographiquesdevant inciter à adresser un patient à un centre de compétence del’HTAP.

� ConclusionL’HTAP représente un groupe d’affections rares. La forme la

plus fréquente est l’HTAP idiopathique, mais il existe des formesfamiliales et des conditions médicales favorisant son apparition,comme l’existence d’une cardiopathie congénitale, d’une connec-tivite, ou d’une hypertension portale entre autres. L’HTAP, quicorrespond au groupe 1 de la classification des HTP, doit êtredistinguée des autres formes d’HTP. Le cathétérisme cardiaquedroit est un outil diagnostique et pronostique essentiel. La priseen charge thérapeutique est bien codifiée et repose sur des trai-tements vasodilatateurs pulmonaires et qui luttent contre laprolifération du muscle lisse vasculaire pulmonaire.



“ Points essentiels

• L’HTAP est définie par une PAPm supérieure ou égale à25 mmHg avec une PAPO inférieure à 15 mmHg. Le diag-nostic est établi par cathétérisme cardiaque droit.• L’HTAP (groupe 1 de la classification des HTP) reste unemaladie rare. La forme idiopathique (anciennement primi-tive) est la forme la plus fréquente d’HTAP.• De nombreuses conditions médicales peuvent être asso-ciées à une HTAP comme la cirrhose, les cardiopathiescongénitales, la sclérodermie, l’infection par le VIH ou laprise d’anorexigènes, entre autres.• L’évaluation de la sévérité repose sur la classe fonction-nelle NYHA, les paramètres hémodynamiques, la capacitéd’exercice, et certains critères échocardiographiques.• Les traitements de l’HTAP agissent par leur effet vaso-dilatateur mais surtout par leur action sur le remodelagevasculaire pulmonaire.• Malgré les progrès récents concernant la prise en chargeet la multiplication des traitements médicamenteux, lepronostic de l’HTAP reste sévère et la transplantationpulmonaire constitue le seul traitement curatif à l’heureactuelle.

Déclaration d’intérêts : professeur Chaouat : investigateur : Actelion, Bayer,GSK, Pfizer ; consultant : Actelion, Bayer, Pfizer, Novartis ; invitation à descongrès : Actelion, Bayer, Novartis ; orateur rémunéré : Actelion, Bayer, GSK,Pfizer.

M. Canuet : investigateur : Actelion, GSK ; consultant : Actelion, Pfizer ; ora-teur : Novartis, GSK, Pfizer, Actelion ; invitation à des congrès GSK.

E. Weitzenblum déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cetarticle.

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M. Canuet, Praticien hospitalier ([email protected]).Service de pneumologie, centre de compétence de l’hypertension pulmonaire, Nouvel Hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, 67098 Strasbourg cedex, France.

A. Chaouat, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service de pneumologie, centre de compétence de l’hypertension pulmonaire, Hôpital de Brabois, allée du Morvan, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France.

E. Weitzenblum, Professeur des Universités.Service de pneumologie, centre de compétence de l’hypertension pulmonaire, Nouvel Hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, 67098 Strasbourg cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Canuet M, Chaouat A, Weitzenblum E. Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et états apparentés.EMC - Cardiologie 2015;10(2):1-16 [Article 11-037-D-10].

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