REGOLAZIONEdel METABOLISMO

LIPIDICO -SREBPs PPARs-

SREBPs� STEROL REGULATORY ELEMENT-BINDING

PROTEINS

Attivano l’espressione di geni correlati alla

sintesi e all’uptake di colesterolo, acidi grassi,

trigliceridi e fosfolipidi

Nel fegato regolano la produzione dei lipidi nelle

lipoproteine e nella bile

C

N

ER-lume

N

C

SCAP SREBPINSIG

� Cellule con quantità ottimali di colesterolo

� SREBP non attivata risiede nel RE

� SREBP è complessata con la proteina sensore del colesterolo (SCAP)

� SCAP è legata mediante il dominio sensibile agli steroli (SSD, ) alla proteina INSIG (Insulin-induced gene retention protein)

� INSIG-1 e -2

citosol

� Cellule depletate di colesterolo

� SCAP cambia conformazione perchè è modificata la conformazione di SSD ( sterol sensitive domain)

ER-lumen

N

C

C

N

SCAP SREBPINSIG

citosol

ER-lume

N

C

C

N

SCAP SREBPINSIG

Cellule depletate di colesterolo

� SCAP cambia conformazione perchè è modificata la conformazione di SSD (sterol sensitive domain)

� INSIG si dissocia

citosol

Golgi-lume

N

C

C

N

SCAP SREBP

Cellule depletate di colesterolo� SCAP cambia conformazione perchè è modificata la

conformazione di SSD (sterol sensitive domain)

•INSIG si dissocia

� Il complesso SCAP-SREBP viene inviato al Golgi

citosol

Nel Golgi

•SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1 protease (S1P) e Site-2 protease (S2P)

•S1P è inibita dal colesterolo quindi SREBP è ritenuta nelGolgi se il contenuto di colesterolo è alto

SREBP

Golgi-lume

N

C

C

N

SCAPS1P

citosol

SREBP

Golgi-lume

C

C

N

SCAP

S1P

N

S2P

Nel Golgi

•SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1 protease (S1P) 2 Site-2 protease (S2P)

� S1P cliva SREBP che viene poi clivata da S2P

citosol

SREBP

Golgi-lume

C

C

N

SCAP

S1P

S2P

Nel Golgi

•SREBP è clivata sequenzialmente da 2 proteasi Site-1 protease (S1P) 2 Site-2 protease (S2P)

•S1P serina protease; S2P zinco metallo proteasi

citosol

SREBP maturazione

CC

RE

C

Nucleo

N

N

Golgi

C

NCOLESTEROLO

125 kB65 kB

sterol regulatory element-binding proteinSREBP cleavage activating protein

Site 1 protease

basic helix-loop-helix leucin zipper

SREBP 1c e 2: fegato e tessuti mammiferi (regolano trascrizione di geni diversi)SREBP 1a: regola trascrizione di tutti i geni SREBP regolati (espressione in linee cellulari)

SENSORE DEGLI STEROLI

SREBP-1a

� Responsabile dell’attivazione di tutti i geni per

la sintesi del colesterolo, acidi grassi e

trigliceridi

� Over-espressione fegato stipato di TG

e colesterolo

STEATOSI EPATICA

SREBP-1c

� Responsabile dell’attivazione di tutti i geni per

la sintesi degli acidi grassi NO colesterolo

� Attivazioni dell’ elongasi e delle saturasi

� Attivazione degli enzimi per la biosintesi TG

� Attivazione dei geni dello shunt

� Over-espressione fegato stipato di TG

SREBP-2

� Responsabile dell’attivazione di tutti i geni per

la sintesi del colesterolo NO acidi grassi

� Attivazione dei geni dello shunt

� Over-espressione 75 x HMG-CoA red

Regolazione di SREBPs

Carbohydrate response element binding protein

ChREBP

Transcriptional control of hepatic lipid metabolism by SREBPand ChREBPXu Xu, Jae-Seon So, Jong-Gil Park, and Ann-Hwee Lee1Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY10065

. Insulin promotes SREBP-1c processing

Insulin induces AKT-mediated SREBP-1c phosphorylation, which stimulates the transport of SREBP-1c-SCAP complex to Golgi apparatus. Insulin also induces the degradation of Insig-2a mRNA to promote the Golgi transport and proteolytic processing of SREBP-1c.

PPAR

PPARs lipid-sensors

� PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS

Recettori nucleari che modulano l’ omeostasi lipidica

PPAR- RXR (activated retinoid X receptor)

il complesso si lega a

PPRE

(peroxisome proliferator response element)

localizzato nella regione regolatoria del gene

Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173

Schematic representation of mouse PPAR alpha protein domains

Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173

Questa è unaaltra famiglia di recettori nucleari implicati nella regolazione del metabolismo lipidico

Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173

ATTIVAZIONE o REPRESSIONE GENICA

PPARα

� fegato, muscolo

geni implicati nell’uptake degli acidi

grassi (FABP) e della β-ossidazione

LIGANDO acidi grassi insaturi

acidi grassi lunghi e saturi

metaboliti ac. arachidonico

prevenzione dell’accumulo di TG e

sviluppo dell’obesita’

PPARδ� Muscolo, tes adiposo

geni implicati nel catabolismo FA (CPT1)

� Aumenta la β-ox nel tes muscolare

� Ruolo nello sviluppo del SNC e nella funzione del tes adiposo

� Promuove l’accumulo di lipidi nei macrofagi

� LIGANDI acidi grassi insaturi

metaboliti ac. arachidonico

PPARγ� Fegato, muscolo, tes adiposo

geni implicati nell’ uptake di glucosio (GLUT4) e metabolismo (PEPCK); uptake di lipidi e stoccaggio

(LPL, acylCoA sint.)

� Aumenta l’ox del Glucosio nel muscolo e diminuisce la gluconeogenesi nel fegato

� Controllo della dimensione degli stores del tes. Adiposo

� LIGANDI acidi grassi insaturi

metaboliti ac. arachidonico

PPARγ signaling and metabolism: the good, the bad and the future

Maryam Ahmadian, et al , Nature Medicine Volume: 99, Pages:557–566 Year published:(2013) DOI:doi:10.1038/nm.3159

Regulation of cholesterol efflux pathways in macrophages by PPARγ and LXRs

Li, A. C. et al. J. Lipid Res. 2004;45:2161-2173

Altro recettore nucleare

Attivazione dei geni che codificano per trasportatori del Colesterolo

Acidi grassi , Colesterolo

� Ac. grassi saturi: palmitico (16:0) e miristico (14:0) [Chol] in LDL

stearico (18:0) poco

� Ac. grassi monosaturi oleico (18:1, ω9)

clearence LDL ??

� Ac grassi trans [Lp(a)] e Chol LDL

� PUFA ω6(linoleico) [LDL] [HDL]

ω3(linolenico)

PUFAs --> sint lipid ox

� Entro poche ore dall’introduzione di PUFAs,

si ha una rapida e sostanziale:

– Attivazione dei geni della oxid. lipidica

– Inibizione dei geni della biosintesi

� L’ azione dei PUFAs sui recettori nucleari

è presente negli epatociti, adipociti ,

enterociti, cellule pancreatiche

Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

SREBP-1c ed acidi grassi

� SREBP-1c è down-regolata dai PUFAs

� SREBP-1c si lega ai response elements deipromotori di alcuni geni-chiave lipolitici(FAS, desaturasi)

� Over-espressione of SREBP-1a, -1c, -2, o SCAP porta ad un aumento di sintesilipidica nel fegato

Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

PUFAs reprimono molti geni epatici

� Stearoyl CoA desaturase 1(SCD1)

� Acetyl CoA carboxylase (ACC)

� Fatty acid synthase (FAS)

� L-type pyruvate kinase (L-PK)

� Delta-5 and -6 desaturases

� G6PD (post-transcriptionally)

� GLUT-4

� SCD1, L-PK, ACC & FAS (transcriptionally)

Sampath & Ntambi, Ann Rev Nutr 2005, 25, 317-40

HMGCoA redLDL receptor

HMGCoA redLDL receptor

Lee et al Minireview: Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Endocrinology 2003 114 6

PUFAs

PUFAs

PUFAs

PPARs e infiammazione

PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors controlling both lipid metabolism and inflammation. Varga T, Czimmerer Z, Nagy L - Biochim. Biophys. Acta (2011)

Insulina e mTORC1

SREBPs and mTORC1

Numero di pubblicazioni negli ultimi anni

FIBRATI� L'azione ipolipidemizzante dei

fibrati fu scoperta nel 1962 da

Thorp e Waring

� Il meccanismo d'azione dei

fibrati è rimasto ignoto finché

nel 1990 sono stati identificati i

recettori PPAR

Agonisti

Lee et al Minireview: Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Endocrinology 2003 114 6

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Nikolic D, et al . PPAR Agonists, AtherogenicDyslipidemia and Cardiovascular Risk.

Curr Pharm Des. 2016 Oct 6.