Nilüfer Güler 1

ERKEN EVRE MEME KANSERİNDE HORMONAL TEDAVİ-

AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ

Dr Nilüfer Güler15 Mart 2012, Ankara

Meme Hastalıkları Derneği Toplantısı

1Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 2

Anlatım Sırası

• Giriş• AI çalışmaları• AI yan etkiler • Tedavi seçimi• ASCO 2010/EBCTCG 2010/St Gallen

2011/NCCN 2012/

2Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 3

Hormonal Tedavi-Prediktif FaktörÖstrojen ve/veya Progesteron Reseptör“Pozitiflik”

• Tüm meme kanserlerinin %60-%70’i HR pozitif

• İki tip ER– ER – ER

• İmmüno Histo Kimyasal (İHK)Yöntem: %1 boyanma pozitif kabul ediliyor.

3Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 4

ER alfaESR1 geniKr 6q24-q27

ER betaESR2 geniKr 14q21-q22

www. wikipedia.com 4Nilüfer Güler

2011 St Gallen Konsensus

• Postmenopozal meme kanseri-hormonal tedavi– Tamoksifen– Aromataz inhibitörleri

Nilüfer Güler 5Ann Oncol; Haziran 2011 5Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 7

Tamoksifen-EBCTCG* 20105 yıl adjuvan Tamoksifen kullanılmasına karşı /Tamoksifen yok

20 çalışma- 21.457 hasta; Ortanca izlem 15 yılNet yarar 2p

Meme kanseri nüksleri %38 azalma %13 <0.00001Meme kanserinden ölüm riski %30 azalma %9 <0.00001Tüm ölümler %22 azalma <0.00001Diğer memede kanser riski %39 azalma

<0.00001Endometriyum kanseri riski 2,33 kat artış <0.00001

– Yaş, menopozal durum, PR, nodal durumdan bağımsız olarak tüm gruplarda etkili– ER+ tüm hastalarda yararlı; ER konsantrasyonu arttıkça yarar artıyor.– ER negatif; PR+ tümörde yarar?

*EBCTCG: Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Groups*EBCTCG: Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Groups

Lancet 2011;378:771-84

7Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 8

Lancet 2011;378:771-84

8Nilüfer Güler

RR:0.53RR:0.53

RR:0.68RR:0.68

RR:0.97RR:0.97

RR : 0-4 yıl 0.66 5-9 yıl 0.68 10-14 yıl 0.68

RR : 0-4 yıl 0.66 5-9 yıl 0.68 10-14 yıl 0.68

Nilüfer Güler 9

EBCTCG 2010 Analizi

9Nilüfer Güler

Lancet 2011;378:771-84

Nilüfer Güler 10

Adjuvan Tamoksifen Tedavisi

• İlk 2-3 yılda nüks riski yüksek olan grup– Pozitif aksiller lenf bezi sayısı– Düşük hormon reseptör seviyesi– Yüksek grade

• Geç nüksler• Jinekolojik sorunlar• Tamoksifen metabolizması

10Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 11

0

0.1

0.2

0.3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Re

cu

rren

ce

ha

zard

ra

te

YearsPgR = progesterone receptor.Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.

ER/PgR– (n=1305)

ER/PgR+ (n=2257)

Adjuvan Tedavi Almış Olan Opere Meme Kanserli Hastalarda

Hormon Reseptör Durumuna Göre Yıllık Nüks Olasılığı

11Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 12

Aromataz İnhibitörleri(Aİ)

• Yalnız postmenopozal hastalarda etkili

• Farklı yan etki profili• 3. jenerasyon selektif Aİ

– Nonsteroidal• Anastrozol• Letrozol

– Steroidal• Eksemestan

• Aromataz enzimi yağ dokusu, kas dokusu, karaciğer ve meme dokusunda mevcut.

12Nilüfer Güler

13

Adjuvan Aromataz İnhibitörü Çalışma Tasarımları

0 5Süre (yıl)

Tamoksifen

Aromataz inhibitörü

2-Primer vesıralı

(sekansiyel) tedavi

Tamoksifen

Tamoksifen

Aromataz inhibitörü

Aromataz inhibitörü

Randomizasyon

4-Uzatılmış adjuvan tedavi

Aromataz inhibitörü

Plasebo5 yıl tamoksifen

Randomizasyon

2–3 yıl tamoksifen

3-Değiştirme Tamoksifen

Aromataz inhibitörü

Randomizasyon

1-Primer adjuvan tedavi

Tamoksifen

Aromataz inhibitörü

Randomizasyon

13

Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 14

Postmenopozal HR+ Opere Meme Kanseri-

Adjuvan Aİ Çalışmaları Çalışma tipi/İlaç Anastrozol Letrozol Eksemestan

Başlangıç tedavi Aİ ATAC BIG 1-98 TEAM

Sıralı kullanma ----- BIG 1-98 TEAM

Değiştirme ITA ------- IESARNO 95ABCSG 8

Uzatılmış adjuvan ABCSG 6a MA 27 NSABP B33

14Nilüfer Güler

Nilüfer Güler16

ATAC Çalışma Tasarımı

Tamoksifen (n = 3116)

ITT popülasyonu n = 3125

Güvenilirlik popülasyonu

n = 3092HR+ hasta alt grubu

n = 2618

ITT popülasyonu n = 3116

Güvenilirlik popülasyonu

n = 3094HR+ hasta alt grubu

n = 2598

ITT, intent-to-treat; HR+, hormon reseptörü pozitif

Anastrozol (n = 3125)

Combinationn=3125

Kombinasyon

İlk analizden sonra, tamoksifen koluyla

karşılaştırıldığında etkinlik ve tolerabilite açısından yarar görülmediği için

sonlandırıldı.

İnvazif meme kanserli postmenopozal kadınlar(n = 9366) (1996-2000 yılları arasında)

Cerrahi radyoterapi kemoterapi

Randomizasyon 1:1:1 5 yıl süreyle

33,47,68,100,120 ay analizleri

Nilüfer Güler 17

BIG 1-98 Çalışma Planı2 kollu seçenek

Tamoksifen

Letrozol

Letrozol

Letrozol Tamoksifen

0 2 5YIL

A

B

C

D

Tamoksifen

Tamoksifen

Letrozol

A

B

4 kollu seçenek

CERRAHI

Katmanlama

● Kurum

CT (Adjuvan/Neoadjuvan)- Önceki- Yok- Eşzamanlı

N=1,828Çalışmaya

alınmatarihleri

1998-2000

N=6,182

1999-2003

N=8,010*

RANDOMİZE

* ITT: olurunu geri çeken ve çalışma ilacını almayan 18 hasta hariçtir

N=911

N=917

N=1548

N=1540

N=1548

N=1546

•5 yıllık Let başlangıç tedavisi olarak 5 yıllık Tam’dan daha üstün mü?

••

●

Çalışmayaalınmatarihleri

RANDOMİZE

•Sıralı kullanım tek ajan letrozol tedavisinden daha etkili mi?

–Monoterapi analizleri:•26, 51, 76, 104. Ay analizleri–Ardışık kol analizleri

•71 ve 96. Ay analizleri17Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 18

Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Çalışması- SABCC-2008

Eksemestan 25 mg/gün 5 yıl

Eksemestan 25 mg/gün po 5 yıl4904 hasta

HR pozitif postmenopozal,erken evre opere meme kanseri;n=9775

Tamoksifen 20 mg/gün-5 yıl

Tam 20mg/gün4875 hasta

Eksemestan 25 mg/gün-

2004 yılında IES sonuçlarının açıklanması

HR pozitif postmenopozal,erken evre opere meme kanseri;n=9779

18Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 19

Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları

Hasta-hastalık ATAC1 BIG 1-982 TEAM3

özellikleri % Ana Tam Let Tam Ekse Tam

n 3125 3116 4003 4007 4898 4868

Ortanca yaş 64.1 64.1 61 61 65 64

>2 cm tümör 35.3 36.4 36.5 37.7 41 41

ALN+ 34.9 33.5 41.5 41.2 47 47

ER ve/veya PR+ 83.7 83.4 99.8 99.7 99 99

Adj KT 22.3 20.8 25.3 25.3 36 36 Çalışma tipi Çift-kör randomize

1-Lancet 2002;359:2131-392-N Engl J Med 2005;353:2747-573-Lancet 2011;377:321-313-SABCS 2008;abst. 15

Açık-randomize

19Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 22

Sonlanım noktası olarak rekürrensSonlanım noktası olarak rekürrens

• Rekürrense kadar geçen süre: (EBCTCG) için standart sonlanım noktasıdır ve özellikle iyi prognozlu hastalık için önemlidir.

• Uzak rekürrense kadar geçen süre: Meme kanseri mortalitesinin en iyi göstergesidir.

– Rekürrens gelişmeden gerçekleşen ölümler dahil edilmez (bu ölümler güvenilirlik analizine dahil edilir)

EBCTCG. Lancet 2005EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

Nilüfer Güler 23

ATAC Çalışması-Sonuçlar

Anastrozol Tam p

Hasta no 3125 3116Hastalıksız sağkalım %89.4 %87.40.013(HR+ grup)Kontralateral meme kan 14 33 0.007(İnvazif+insitu)Nükssüz ölüm 78 81 fark yokNüks sonrası ölüm 122 122fark yokİkinci kanser 104 106fark yok

(endometriyum hariç)İlaç kesme %5.1 %7.2

Ortanca izlem 33.3 ay (The Lancet 2002;2131-39)

23Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 24

ATAC Çalışması-Yan Etkiler

33,3 aylık izlemHasta %

Anastrozol Tamoksifenp değeri

Ateş basması 35 400.0001Kas-iskelet hastalıkları 28(30.3) 21(23.7)0.0001Kilo alımı 9 11 0.0207Kırıklar 5.9(7.1) 3.7(4.4)0.0001Vajinal kanama 4.5 8.2 0.0001Vajinal akıntı 2.8 11.40.0001Endometriyal kanser 0.1 0.50.0267İskemik CVO 1(1.1) 2.1(2.3)

0.0006Venöz tromboemboli 2.1(1.1) 3.5(1.8) 0.0006

(J Clin Oncol 20;3317-3327,2002)

Nilüfer Güler 26

BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları

(N Engl J Med 2005;353:2747-57)

Letrozol Tamoksifen p değeri

Hasta no 3857 38355 yıllık HS% 84 81.4 0.003UMS HR: 0.73

0.001Diğer memede kanser 16 27İkinci kanser 69 82 0.29Kanser dışı ölüm 55 38 0.08Herhangi bir nedenle ölüm 8.1 9.6 Fark yok

26Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 27

BIG 1-98Ortanca 26 Aylık İzlem Sonuçları-Yan

Etkiler(N Engl J Med 2005;353:2747-57)

Letrozol Tamoksifen p değeri

Tromboemboli 1.5 3.5 <0.001Vajinal kanama 3.3 6.6 <0.001Endometriyal biyopsi 2.3 9.1 <0.001Sıcak basması 33.5 38 <0.001Gece terlemesi 13.9 16.2 0.004Kırıklar 5.7 4.0 <0.001Artralji 20.3 12.3 <0.001Myalji 6.4 6.1 0.61Hiperkolesterolemi 35.1 17.3Kardiyak olaylar 2.1 1.1 <0.001

27Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 28

TEAM Çalışması

• Ortanca izlem 2,75 yıl (33 ay)• Değiştirme öncesi HS açısından kollar arasında

fark yok: HR:0.89 (p=0.12) (Censored DFS HR:0.81; p=0.028)

• İlaç kesme: Tam:%29.5; Ekse:%18.9

SABCS 2008; abst 15

The Lancet 2011;377;321-31.28Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 29

Adjuvan Endokrin Tedavi

Sınıf-İlaç Postmenopozal

HR pozitif

FDA onay tarihi*

Aromataz İnhibitörleri Anastrozol-başlangıç Letrozol-uzatılmış Letrozol-başlangıç Eksemestan-değiştirme

EVETEVETEVETEVET

Eylül 2005Ekim 2004

Aralık 2005Ekim 2005

*Randomize kontrollu çalışmalarda HS’nin uzaması FDA onayı için yeterlidir.

J Clin Oncol 2009;27:e1152929Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 30

ATAC-10 yıllık izlem(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)

HR p değeri• DFS 0.91 0.04• TTR 0.84 0.001• TTDR 0.87 0.03HR + Grup• DFS 0.86 0.003• TTR 0.79 0.0002• TTDR 0.85 0.02

Hormon duyarlı erken evre meme kanserinde başlangıç tedavisi olarak

Anastrozol, tamoksifenden daha etkili ve güvenli bir tedavidir. 30

Nilüfer Güler 32

ATAC: Hastalıksız Sağkalım (HR+)10 Yıl Ortanca izlem

26182598

25412516

24522398

23622304

22792195

21632086

20281934

18961796

17281650

15421453

800753

0

10

20

30

40

50Hasta oranı(%)

İzlem süresi (yıl)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tamoksifen (T)Anastrozol (A)

%16.5

%13.9

%30.2

%33.7

Mutlak fark %2.6

Mutlak fark % 3.5

Risk altındaki hastalar:AT

(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)

32

Nilüfer Güler 33

ATAC: Uzak metastaza kadar geçen süre (HR+)

10 yıl Ortanca izlem

26182598

25512533

24702440

23932363

23202263

22012151

20752024

19481900

17751750

16061556

Risk altındaki hastalar:AT

Has

ta o

ranı

(%

)30

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

%7.9

%9.2%15.1

%17.7

İzlem süresi (yıl)

Mutlak fark%1.3 Mutlak fark

%2.6

Tamoksifen (T)Anastrozol (A)

855821

10

(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)

33

Nilüfer Güler 34

ATAC-HR+ Hastalarda Etkililik Sonuçları10 Yıl Ortanca İzlem

Hastalıksız sağkalım

Rekürrense kadar geçen süre

Uzak rekürrense kadar geçen süre

Kontralateral meme kanseri

Tüm nedenlere bağlı ölüm

Rekürrens sonrası ölüm

Anastrozollehine

Tamoksifenlehine

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0

HR (A / T) ve %95 GA

0.79

0.85

0.62

0.95

0.87

0.86

HR

0.0002

0.02

0.003

0.35

0.09

0.003

P değeri

(The Lancet Oncol 2010;11:1135-41)

34

Nilüfer Güler 37

ATAC-ATAC-SonuçlarSonuçlar

• ATAC 10 yıl sonuçları Anastrozol’ün– Tedavi sırasında ve sonrasında nüksleri önlemekte– Uzak rekürrensleri, kontralateral meme kanserini önlemekteTamoksifene göre anlamlı olarak üstün olduğunu göstermektedir.

• Anastrozol ile görülen istatistiksel olarak anlamlı daha büyük “carry-over” etkisi Anastrozol’ ün erken ve 5 yıllık tedavinin ötesine uzanan uzun dönemli yararlarını doğrulamaktadır. .

J. Cuzick on behalf of ATAC/LATTE Trialists’ Group. Poster presented at 12 th Milan Breast Cancer Conference 2010, 16-18 th June.

37Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 39

BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Hastalıksız SağkalımOrtanca İzlem 8.7 yıl

(4922 hasta)

Lancet 2011;29:1117-24

39Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 40

BIG 1-98 Monoterapi Kolları – Genel SağkalımOrtanca İzlem 8.7 yıl

40Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 42

BIG 1-98 Çalışması8-10-12 Yıl- ITT Analiz Sonuçları

Monoterapi Kolları

Nilüfer Güler 44

BIG 1-98 Monoterapi: Sonlanım Noktaları Karşılaştırması-104 ay

Lancet 2011;29:1117-24J Clin Oncol Şubat 2011

44

Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 46

BIG 1-98 Ardışık Tedavi İki Eşli Karşılaştırma

Letrozol

Letrozol

0 2 5

TamoksifenN=3,094

Letrozol

Letrozol Tamoksifen

0 2 5YIL

N=3,086

• Letrozol monoterapisikarşısında ardışık tedavi

• Randomizasyondanitibaren değerlendirilmiştir

•

• Çoklu karşılaştırmalariçin %99 güven aralıkları

!!!Ardışık kollar tamoksifenle karşılaştırılmamış

46Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 47SABCS 2008

Meme Kanseri Olayları Let karşısında Tam→Let

Genel Nodal Duruma göre*

* Popülasyonun %42’si nod pozitiftir; %58’si nod negatiftir

Mem

e K

anse

ri R

ekü

ren

s Y

üzd

esi

Mem

e K

anse

ri R

ekü

ren

s Y

üzd

esi

Tam→Let

LetrozolTam→Let

Letrozol

Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl)

Nod pozitif

Nod negatif

Randomizasyondan itibaren geçen süre (yıl)

47Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 48

BIG 1-98 ÇalışmasıOrtanca 8 Yıllık İzlem Sonuçları

Sıralı Tedavi Kolları

Lancet 2011;29:1117-24 48Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 49

BIG 1-98; SONUÇLAR

• 5 yıl letrozol tedavisi 5 yıl tamoksifen tedavisinden tüm sonlanım noktaları açısından daha üstündür (HS, GS, UMS vd).

• Sıralı tedavi uygulaması letrozol monoterapisinden daha üstün değildir.

• Sıralı tedavi letrozol’ü tolere edemeyen hastalara önerilebilir.

• Yan etkiler tolere edilebilir düzeydedir.

The Lancet 2011;29:1117-24 49Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 50

Postmenopozal HR+ Meme Kanseri-Başlangıç Tedavisi Olarak Adjuvan Aİ Çalışmaları-

SONUÇLAR

ATAC1 BIG 1-982,3 TEAM4

Ana Tam Let Tam Ekse Tam

Ortanca izlem 120 ay 97 ay 33 ay

HR** p HR p HR p

DFS 0.86 .003 0.86 .007 0.89 .12

TTR 0.79 .0002 0.86 .03 0.85 .05

TTDR 0.85 .02 0.86 .047 0.81 <0.03

OS(ITT) 0.95 .4 0.87 .048 ---- ----

1-Lancet Oncol 2010;11:1135-412-Lancet Oncol 20113-J Clin Oncol 2011;29:1117-244-SABCS 2008:abst 15

HR: Hazard Ratio ; p*: Önemli**Hormon Reseptör pozitif grup

50

Nilüfer Güler 52

Meme kanseri tanısı ve primer hastalık tedavisi-

4742 ER+ Postmenopozal hasta

2-3 yıl süreyle tamoksifen

Randomizasyon(n=4742)

İzlem

2-3 yıl süreyleeksemestan

(n=2362)

2-3 yıl süreyletamoksifen

(n=2380)

2

3

0

5

Tamoksifen tedavisinin başlangıcından

sonra geçen süre (yıl)

0

2-3

Randomizasyondan sonra geçen süre

(yıl)

Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092

IES Çalışma Tasarımı

Ortanca yaş:64%50 ALN+%81 HR+%32 KT almış

52Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 53

Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation53Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 54

Bliss et al. SABCS 2009, oral presentation54Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 55

TEAM Çalışması• Eksemestan vs Tam 2-3 yıl Eksemestan

5 yıllık % HR p değeri

• HS %87 vs %86 0.97 0.60

• GS %91 vs %91 1.00 <0.99

• Jinekolojik sorunlar ve venöz tromboz tamoksifen kolunda; hipertansiyon, kas-iskelet sorunları ve hiperlipidemi eksemestan kolunda fazla

The Lancet 2011;377;321-31. 55Nilüfer Güler

Nilüfer Güler56

ARNO 952 yıl

tamoksifen (N = 979)

Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996.

Tamoksifen(n = 490)

Anastrozol (n = 489)

5 yıl

ABCSG 82 yıl

tamoksifen (N = 2579)

Tamoksifen(n = 1282)

Anastrozol (n = 1297)

ITA2-3 yıl

tamoksifen (N = 448)

Tamoksifen 2-3 yıl(n = 225)

Anastrozol 2-3 yıl(n = 223)

Meta-analiz / Anastrozol Çalışmaları

56

Nilüfer Güler 57

ITA ABCSG 8/ARNO 95 Kombine

Switch Metaanaliz

i

ARNO 95

Hasta SayısıOrtanca yaş

448 322462

4006 979

Takip süresiDaha önce KT

64 ayYok

28 ayYok

30 ay 30 ay

Nod +HR pozitif

%100%100

%26%98

%34 %26

Anastrozol Değiştirme Çalışmaları

Hasta Özellikleri

Lancet 2005;366:455-62Ann Oncol 2006;17:vii10-vii14Lancet Oncol 2006;7:991-96 57Nilüfer Güler

Nilüfer Güler58

Time to DFS Event (Yrs)

2009 1522 1161 792 509 256 99 91997 1492 1109 764 460 241 78 9

Anastrozol

Tamoksifen

Reprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), with permission from Elsevier.

AnastrozoleTamoxifen

At risk:

0 1 2 4 5 6 70

60

70

80

90

100

Eve

nt

Fre

e (%

)

HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74)

P < .0001

3 8

HS: Anastrozol vs Tamoksifen

(ITT Populasyon)

58

Nilüfer Güler 59

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

ARNO 95

ITA

Meta-analiz

ABCSG 8

1.2 1.4 1.6

.726

.026

.094

.038

P value

2579

979

448

4006

Patients

0.93

0.48

0.50

0.71

HR

Favors anastrozole Favors tamoxifen

Hazard ratios and 95% confidence intervalsReprinted from The Lancet Oncology, 2006;7:991-996, Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Copyright (2008), with permission from Elsevier.

OS: Anastrozol vs Tamoksifen

(ITT Populasyon)

59

Nilüfer Güler 60

Yan etkiler

• Güvenlilik profili ile ilgili olarak daha önceki çalışmalardan farklı bir durum oluşmadı

• Anastrozol’e geçilen hastalarda (%22.7), tamoksifen tedavisinde kalanlara (%30.8) göre daha az yan etki görüldü.

• Prospektif olarak genel sağkalım avantajı gösterildi

60Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 61

ABCSG-8 ÇalışmasıJ Clin Oncol 2012

• Düşük-orta riskli postmenopozal hastalar (G1 ve G2; KT almamış; HR pozitif; T1-3 tümörler)– %75 nod negatif– %75 T1 tümör– %58 ER++/PR++– %62 ER+++– %98,8 HR pozitif

• Ortanca izlem 60 ay• 3714 hasta• Ortanca yaş 63,8

3 yıl Anastrozol

2 yılTamoksifen

3 yıl Tamoksifen

R

61Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 62

ABCSG-8 Çalışması

Yan etkiler (%) Tam Ana

• Jin sorunlar* 20.2 14.1• MS hastalık* 2.8 4.1• KV/TE olaylar 4.38 4.24• Kırık 1.5 2.3• Kemik ağrısı* 29.3 32.9

SONUÇ:• RFS farkı yok HR:0.80• DRFS farkı yok HR:0.78

• Relaps riski düşük olan bu hasta grubunda da 2 yıl tamoksifeni takiben anastrozole geçilmesi nüks açısından sınırda bir yarar ve toksisite avantajı sağlamaktadır.

*: Fark istatistiksel olarak anlamlı

62Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 64

Adjuvan Aİ-Metaanaliz(J Clin Oncol 2010;28:509-18)

• Kohort 1: 5 yıl Tam vs 5 yıl AI: ATAC;BIG 1-98;9856 hastaRekürrens %Tam AI Net yarar5 yıl 12.6 9.6 %38 yıl 19.2 15.3 %3.9 2p<0.00001Meme kanseri mortalitesinde fark yok

• Kohort 2: 2-3 yıl Tam---2-3 yıl AI vs Tam;ABCSG 8;ARNO 95;ITA;IES;9015 hastaRekürrens %Tam AI Net yarar3 yıl 8.1 5 %3.16 yıl 16.1 12.6 %3.5 2p<0.00001

Meme kanserinden ölümlerde anlamlı azalma ; 2p=0.02

– AI ile meme kanseri dışı ölümler veya herhangi bir nedenle ölümde artma yok– Yaş, PR, Grade, ALN durumu önemli değil 64

Nilüfer Güler 65

Adjuvan Tedavide Hangi Aİ Daha Etkili?

• FACE Çalışması– Letrozol vs

Anastrozol ?

• MA 27 Çalışması– Anastrozol vs

Eksemestan

Postmenopozal HR+Ortanca yaş: 64 yaş

7576 hastaAksilla -% 71KT yok % 69

Anastrozol 1mg/gün 5 yıl-3789 hasta

Eksemestan 25 mg/gün5 yıl-3787hasta

R

65Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 66

MA 27 Sonuçları

• 5 yıllık sağkalım %91 ve %91:Fark yok• Yan etkiler: Kırıklar açısından fark yok

Anastrozol EksemestanVajinal kanama AkneTg yüksek MaskülinizasyonKol yüksek Kc enzimleri ve bil yüksekliğiSelf-rep osteoporoz Maliyet

33.SABCS;2010 Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 67

Tamoksifen-5 Yıldan Uzun Kullanım

Nilüfer Güler 68

2010 EBCTCG ANALİZİTAMOKSİFEN

10 yıl veya 5 yıl tamoksifen ER+/bilinmeyen grup

Nüks riskinde azalma %1 (2p=0.03)

Kontralateral meme kanseri riskinde azalma %1.3 (2p=0.03)

Endometriyal kanser riskinde artma %0.7(2p=0.00004)

Meme kanseri mortalitesinde azalma %3 (2p=0.55)

Nükssüz ölüm riskinde artma %1.5 (2p=0.59)

68Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 70

AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları

Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlemay

MA 175 yıl TamTakiben 5 yılLetrozol vs Plasebo

5187 %46 %98 0 62 30

ABCSG-6a5 yıl Tam AGTakiben 3 yılAnastrozol vs plasebo

856 %35 %93 0 68 62.3

NSABP B-335 yıl TamTakiben 5 yıl Exe vs Plasebo

1562 - - - 30

N Engl J Med 2003;349:1793-82J Natl Cancer Inst 2007;99:1845-53 70Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 72

MA.17 Sonuçları: Hastalıksız Sağkalım

Hastalıksız Sağkalım

10.0

23082298

20.0

13271295

30.0

624610

40.0

183180

50.0

911

60.0

00

0.0

25752582

Letrozol

Letrozol için gözlemlenen olaylar: 75 (%3)Plasebo için gözlemlenen olaylar: 132 (%5)Goss. N Engl J Med. 2003.

Risk sayısı (letrozol):Risk sayısı (plasebo):

Aylar

Me

me

ka

ns

eri

o

lma

yan

ka

dın

lar

(%)

0

20

40

60

80

100

Plasebo

p=0.00008

72Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 73Letrozole Placebo

Perc

enta

ge

0

20

40

60

80

100

Time from randomization (months) # At Risk(Letrozole) # At Risk(Placebo)

0.011711189

10.011441157

20.0875877

30.0508500

40.0255243

50.08175

60.033

MA-17 Genel Sağkalım

p = 0.04p = 0.04

Letrozole Placebo

Perc

enta

ge

0

20

40

60

80

100

Tim e from random ization (m onths ) # At Risk(Letrozole) # At Risk(Placebo)

0.012921276

10.012651250

20.0972964

30.0572571

40.0275283

50.09393

60.035

Nod Pozitif Nod Negatif

p = 0.24p = 0.24

LetrozolLetrozol PlaPlasseboebo 73Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 75

MA-17 ÇalışmasıPlasebo-Letrozol(Sonuçlar)

Randomizasyondan ortanca 2,8 yıl sonra, 1579 hasta

HR p değeriDFS 0,37 <0.05DDFS 0,38 0.002OS 0,30 0.05Diğer memede kanser0,18 0.012

SABCS,2005

Nilüfer Güler 83

ABCSG 6a Çalışması

Jakecz et al JNCI 99(24);1845-1853: 2007

83Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 84

AI-Uzatılmış Adjuvan Tedavi Çalışmaları

Çalışma No N+ HR+ KT Yaş Ort.İzlemay

HR

HS

P

değ.

MA 175 yıl TamTakiben 5 yılLetrozol vs Plasebo

5187 %46 %100 0 62 54 0.58 0.0004

ABCSG-6A5 yıl Tam AGTakiben 3 yılAnastrozol vs plasebo

856 %35 %93 0 68 60.4 0.62 0.031

NSABP B-335 yıl TamTakiben 5 yıl Exe vs Plasebo

1562 - - - 30 ay 0.68 0.07

Nilüfer Güler 85

Aromataz İnhibitörleri-EBCTCG 2010

(K Pritchard Sunum-İnternet)

• Postmenopozal hastalarda– Tamoksifen’den daha iyi:

• Tüm alt gruplarda etkili• Nükste % 25 azalma• Mortalitede %0-25 azalma

85Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 86

AI-Yan Etkiler Tamoksifen veya plasebo ile

karşılaştırmaYan

EtkilerYan Etki (p değeri)

ATAC BIG 1-98 IES MA-17

Artralji 1.21(<0.0001)

1.48 (<0.001)

1.38 (<0.0001)

1.19 (<0.001)

Myalji NR 1.16 (0.19) NR 1.25 (0.004)

Kırıklar 1.43 (<0.0001)

1.48 (<0.001)

1.43 (0.03) 1.15 (0.25)

Hiperkolesterolemi

2.73 (0.0001)

2.06 (<0.001)

1.16 (0.14) 1.00 (0.79)

Kardiak olaylar

1.21 (0.10) 1.10 (0.48) 1.10 (0.09) 1.04 (0.76)

The Breast 2007; 1-9

86Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 87

ATAC/Kırık Riski

Forbes JF. et al, SABCS 2007, abstract 41

87Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 88

AI-Jinekolojik Yan Etkiler Tamoksifen veya plasebo ile

karşılaştırma

Nilüfer Güler 89

↓ Kontralateral meme kanseri↓ Derin Ven Trombozu↓ Endometriyal kanser↓ Sıcak basması↓ Vajinal akıntı,kanama

↑Artralji/ Myalji↑ Osteoporoz riski↑İshal↑Hiperkolesterolemi↑Kardiyak olaylar, hipertansiyon↑Disparenü,libidoda azalma↑Kilo alımı↑Uyku düzensizlikleri↑Saç dökülmesi↑Ödem

AI

Kontralateral meme kanseri Osteoporoz riski Myalji Hiperlipidemi

↑ Sıcak basmaları↑ Tromboemboli↑ Endometriyal kanser↑ Genitoüriner yan etkiler

Kognitif fonksiyonlar?Seksüel fonksiyonlar?

Kardiyovasküler hastalık?

Aİ-Tamoksifen:Riskler ve Yararlar

Tamoksifen

•HS daha uzun;•4 çalışmada GS farkı (BIG 1-98,IES, MA-17, Anastrozol metaanalizi)

89Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 90

• 7 çalışma- 30.023 hasta: • Uzun süreli AI tedavisi vs tamoksifen

– Kardiyovasküler hastalık OR:1,26 p<.001– Kemik kırıkları OR:1,47 p<.001– Venöz tromboz OR:0.55 p<.001– Endometriyal kanser OR:0.34 p<.001– Nükssüz ölüm riski OR:1.11 p<.09

• Aİ nin kümülatif toksisitesi; HS avantajına rağmen GS yararının görülememesini açıklayabilir. Tamoksifenden Aİ tedavisine değiştirme etkinlik ve toksisite arasında bir denge sağlayabilir.

J Natl Cancer Inst 2011;103:1299-1309

Nilüfer Güler 91

Adjuvan Hormonal Tedavi Seçiminde

Prediktif Faktör Var mıdır? Hastaya ait• Ek sağlık sorunları

– Kardiyovasküler hastalık– Ciddi osteoporoz– SSRI gurubu antidepresan

kullanımı– Tromboemboli öyküsü– Periferik damar hastalığı– Hiperkolesterolemi– Obesite

• CYP2D6 gen polimorfizmi(3,4,6)(BIG-98 ve ATAC analizde fark yok)

• Ekonomik durum

Tümöre ait– ER ve PR durumu– cerbB-2– 21 gen nüks skoru (ATAC)– HOXB13/IL17BR oranı(H/I)– 5 gen moleküler grade

indeks (MGI) (ABCSG 8)– Ki-67 proliferasyon indeksi.

(BIG 1-98)

JCO;26,2008SABCC;2008SABCS;2010

91

YokturYoktur

Nilüfer Güler 92

Aİ-Optimum Tedavi Süresi?

92Nilüfer Güler

Nilüfer Güler 93

Uzatılmış Adjuvan Tedavi-AI5 yıl vs Uzun

93Nilüfer Güler

Aİ-SONUÇ• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant hormonal

tedavi seçenekleri tamoksifen ve Aİ’dir.

• Postmenopozal HR+ opere meme kanserinin adjuvant tedavisinde Aİ yer almalıdır.– Başlangıç tedavisi olarak– Değiştirme– Uzatılmış adjuvan

• Bir Aİ tolere edilemediği taktirde tamoksifene veya diğer 3. jenerasyon Aİ’ye değiştirilebilir.

• Adjuvan hormonal tedavi süresi 5-10 yıldır. Aİ için maksimum kullanma süresi 5 yıldır.

• Hastalar, Aİ ve tamoksifen seçimi açısından, etki ve yan etkiler hakkında bilgilendirilmelidir.

ASCO 2010St Gallen 2011NCCN v1 2012

Nilüfer Güler 99

Aİ-SONUÇ

• Aİ premenopozal-perimenopozal fonksiyonel overleri olan hastalarda kullanılamaz. Bu hasta grubunda kullanmak gerektiğinde over fonksiyonlarının supresyonu gereklidir.

Nilüfer Güler 100100Nilüfer Güler