Approaching Heart Failure By Translational Research Of RNA Mechanisms

(ARENA)

Prof. dr. Yigal M. Pinto (AMC)

Prof. dr. Leon J. de Windt (MUMC+)

RNA biologie bij hartfalen

-Beter te Meten en beter te Manipuleren dan ooit gedacht

-Zeer snelle opkomst klinische mogelijkheden

-Nederland goede positie: met significante injectie leidende rol in nieuwe ontwikkelingen

Consortium

GENERAL ARENA proposition

Consortium Prof. dr. Y. M. Pinto / Prof. dr. L.J. de Windt / Prof. dr. S. Heymans / Prof. dr. A.A. Voors / Prof. dr. W.J. Paulus / Prof. dr. D.J.G.M Duncker / Prof. dr. J. van der Velden + Hubrecht Insitutuut (non-PI)

Expertise RNA + cardiale biologie, hartfaal diagnostiek, gepersonificeerde behandeling en therapie, bioinformatica voor cardiovasculair onderzoek, klinische en preklinische faciliteiten, biomarkeronderzoek, high-throughput data analyse, RNA chemie.

Missing “none, CVON we are ready for take-off”

gezondheidszorg probleem

GENERAL ARENA proposition

Hartfalen een van de meest dodelijke ziekten van de 21-ste eeuw + we hebben geen duidelijke antwoord. Hoge mortaliteit in eerste jaren; ziekte van de oudere mens.

Wij gaan: Therapie verbeterenPatient prognosticatie verbeterenPatient stratificatie verbeteren

Hypothese Het myocard accumuleert genomische responses in reactie op overload, die na verloop van tijd leidt tot cardiale dysfunctie.

Heart Failure patients await novel concepts

beter begrip = betere therapie

From A.Katz based on article that appeared in "Cardiology at the Limits" Ed. LH Opie and DM Yellon

het tijdperk van niet-coderend RNA……

BASIS FOR

CURRENT

THERAPYUNEXPLORED

TERRITORY

UNEXPLORED

TERRITORY

UNEXPLORED

TERRITORY

onderzoeksvragen

GENERAL ARENA proposition

Uitdaging We begrijpen de moleculaire mechanismen nog onvoldoende die bepalen waarom het hart in een overload situatie gaat falen

Wat we wel weten

(Pre)klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat de traditionele focus op eiwit gebaseerde mechanismen (signaaltransductie, groeifactoren etc) een onvoldoende verklaring geeft over de myocardale genomische response in situaties van overload en hartfalen.

GENERAL ARENA proposition

WP 1. Onderzoek van RNA moleculen & RNA genetica (UM+AMC+UMCG)

2. Cellulaire fenotypering: de rol van RNA-gebaseerde regulatie van contractiele dysfunctie in HF (VUMC, UM, EMC)

3. Translatie naar therapie (UM, EMC)4. Klinische evaluatie (UM+EMC) 5. Technologie ontwikkeling (ALL PARTNERS)

Innovatie Weg van de traditionele focus op eiwit-gebaseerde mechanismen. In ARENA poneren we juist dat RNA-gebaseerde mechanismen (bv. microRNAs en andere non-coding RNAs; RNA splice mechanismen; RNA bindende eiwitten) essentieel zijn in de genomische respons op overload.

Consortium Nationale kritische massa = alle PIs internationaal goed gepositioneerd (verschillende FP7 grants); RNA biologie; laatste 3-4 jaren in ontwikkeling (hoog innovatief gehalte)

onderzoeksplan

Translationeel aspect

General ARENA proposition

Basaal RNA biologie

Klinisch patient cohorten, patient / ziekte gebaseerde stratificatie, innovatieve therapie ontwikkeling

Epidemiologie Bio-informatica

Focusgebieden Nederlandse Hart Stichting

General ARENA proposition

Man/vrouw aspecten

verschillen in maternale en paternale imprinting wordt bestudeerd om een verklaring te geven hoe de genomische respons op overload kan varieren in de gender-afhankelijke prognose van HF.

Metabole afwijkingen

Sterke modulator van HF prognose; (pre)klinische cohorten in ARENA zijn opgebouwd rond dit aspect.

Veroudering Sterke modulator van HF prognose; (pre)klinische cohorten in ARENA zullen dit aspect specifiek beadresseren.

Internationale perspectiefGENERAL ARENA proposition

Nationale focus

• alle relevante key players zijn betrokken in dit voorstel• sterke verwevenheid met CTMM en BMM.

Europese focus

• BIOSTAT-CHF (Voors) 2009, FP7 cooperation/Health• MEDIA (Paulus, Duncker) 2010, Leducq consortium (De

Windt) 2008, FP7 cooperation/Health• HCM/Fp7-project (V.d.Velden)• CardiomiR (Heymans) 2011, IAPP, Marie-Curie • Verscheidene Internationale Prijzen (De Windt,

Duncker)• FP8 heeft waarschijnlijk als aandachtsgebied “the

ageing population” = focus ARENA consortium

GENERAL ARENA proposition

Jong talent 500 k€ voor twee-jaarlijkse, international young investigator award in HF veld.

Technologie ontwikkeling

500 k€ voor ontwikkelen van een Nationaal Centrum voor Cardiovasculaire Bioinformatica.

• ARENA constateert een technologisch deficit + wij geven oplossing

Jong talent / technologie ontwikkeling