Upload
evidenciaterapeutica
View
5.795
Download
1
Tags:
Embed Size (px)
Citation preview
FARMACOTERAPIA FARMACOTERAPIA DE LADE LA
ANTICOAGULACIONANTICOAGULACION
CESAR GARCIA CASALLAS QF MD MscMEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA
Tromboembolismo VenosoTromboembolismo Venoso
TEPTEP
Embolo, originado en vena femoral, Embolo, originado en vena femoral, presente en arteria pulmonarpresente en arteria pulmonar
TVTV
Gran trombo en vena Gran trombo en vena femoralfemoral
Warfarin-induced Venous Limb GangreneWarfarin-induced Venous Limb Gangrenein HIT Patientsin HIT Patients
Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804
Microvascular thrombosis(venules)
Arterial pulses detectableArterial pulses detectable
Occurred in Occurred in 8 of 158 patients with 8 of 158 patients with HITHIT
Associated with warfarin treatment Associated with warfarin treatment while the patients were still while the patients were still thrombocytopenicthrombocytopenic
May be caused by depletion of May be caused by depletion of protein C in the setting of protein C in the setting of ongoing platelet activation and ongoing platelet activation and thrombin generationthrombin generation
El Concepto McFarlane
COAGULACIONCOAGULACION
MODELO ACTUAL DE COAGULACIONMODELO ACTUAL DE COAGULACION
Eight ACCP Consensus Conference Eight ACCP Consensus Conference On Antithrombotic TherapyOn Antithrombotic Therapy
2008
Efectos HNF y HBPMEfectos HNF y HBPM
AnticoagulantesAnticoagulantes
HeparinaHeparina
Heparin –1Heparin –1
Heparina es un glycoasminoglycan – Heparina es un glycoasminoglycan – Cadena polimerizada de glucosa con 5 Cadena polimerizada de glucosa con 5 tipos diferentes de radicales unidos a cada tipos diferentes de radicales unidos a cada glucosaglucosa
Diferentes radicales contienen sulfatos Diferentes radicales contienen sulfatos que se ionizan a pH fisiologicoque se ionizan a pH fisiologico
Heparina - Estructura Heparina - Estructura PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa) con la siguiente estructura:
Heparina – Fuente y FunciHeparina – Fuente y Funciónón
Heparina es producida por los Heparina es producida por los mastocitos.mastocitos.
Heparina dentro de los mastocitos Heparina dentro de los mastocitos permite el almacenamiento de permite el almacenamiento de histamina y ciertas proteasas histamina y ciertas proteasas
Cuando es liberada por los mastocitos Cuando es liberada por los mastocitos con la histamina, es destruida con la histamina, es destruida rapidamente por los macrofagosrapidamente por los macrofagos
No es detectada en sangreNo es detectada en sangre
Heparina y HeparanHeparina y Heparan Heparan es una una glicoproteina encontrada Heparan es una una glicoproteina encontrada
en la superficie de la mayoria de las celulas en la superficie de la mayoria de las celulas eucariotas y en la matriz extracelulareucariotas y en la matriz extracelular
Su estructura es similar a la heparina, Su estructura es similar a la heparina, excepto: Menos polimerizada y mayor excepto: Menos polimerizada y mayor contenido de acido glucuronido contenido de acido glucuronido N acetyl N acetyl glucosamina.glucosamina.
Heparan contiene menor cantidad de grupos Heparan contiene menor cantidad de grupos sulfato, de modo que es menos efectiva que la sulfato, de modo que es menos efectiva que la heparina como anticoagulanteheparina como anticoagulante
Heparina – AccionHeparina – Accion
Heparina actua acelerando las Heparina actua acelerando las reacciones de la antitrombina IIIreacciones de la antitrombina IIIantithrombina interactua con los factores antithrombina interactua con los factores
activados Xa, IIa, IXa, y probablemente VIIa, activados Xa, IIa, IXa, y probablemente VIIa, XIa, y XIIaXIa, y XIIa
La reaccion se realiza 1000 a 3000 veces La reaccion se realiza 1000 a 3000 veces mas rapido en presencia de heparina.mas rapido en presencia de heparina.
Antithrombin-binding Heparin Antithrombin-binding Heparin PentasaccharidePentasaccharide
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
O OOO O O
O O O O O
OSO3
OSO3-
-
NHSO3 NHSO3- -
H2COSO3-
OHOHOH
OH
OH
H2COSO3- H2COSO3
-H2COSO3 (or -H)
NHCOCH3 (or -SO3)
COO-
COO-
N-acetyl glucosamine 6-O-sulfate
Glucuronic acid
N-sulfated glucosamine
3,6-O-disulfate
Iduronic acid
2-O-sulfate
N-sulfated glucosamine 6-O-sulfate
-
-
1
23
4
56
1
23
4
56
= contributory= essential
Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683
Efecto Alosterico de la Efecto Alosterico de la HeparinaHeparina
Binding of heparinpentasaccharide
Reactive sitearginine becomesaccessible to Xa
Conformational changein antithrombin
Activated antithrombin(inhibits factor Xa)
Antithrombin
Sufficient for inhibition of factor Xa
Heparin(>18 monosaccharide units)
Antithrombin
Thrombin
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
Efecto de la HeparinaEfecto de la Heparina
Required for inhibition of thrombin
AT
Heparina
Inactivacion de la TrombinaInactivacion de la TrombinaInactivacion de la TrombinaInactivacion de la Trombina
ThrombinHF
S C
Trombina resistente a la inactivacion de Trombina resistente a la inactivacion de la Heparinala Heparina
Trombina resistente a la inactivacion de Trombina resistente a la inactivacion de la Heparinala Heparina
AT
HeparinaFibrina
ThrombinHF
S C
Acc
ion
de H
epar
ina
Acc
ion
de H
epar
ina
Heparina – AccionHeparina – Accion
Actua (con la antitrombina III) en Actua (con la antitrombina III) en forma mas efectiva sobre IIa, y en forma mas efectiva sobre IIa, y en menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa. menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.
La reacción genera un efecto La reacción genera un efecto anticoagulante en minutos. anticoagulante en minutos.
Prolonga el aPTT y no el PTProlonga el aPTT y no el PT
Heparina – Vida media y unidades Heparina – Vida media y unidades
La vida media depende de la dosis La vida media depende de la dosis administrada .administrada .
100 u/kg = 1 h100 u/kg = 1 h 400 u/kg = 2.5 h400 u/kg = 2.5 h 800 u/kg = 5 h800 u/kg = 5 h
Una unidad (USP unit) = Cantidad de Una unidad (USP unit) = Cantidad de heparina que previene la formacion del heparina que previene la formacion del coagulo por 1 hora despues de la adicion de coagulo por 1 hora despues de la adicion de 0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado
Vida media aumenta en cirrosis y enfermedad renal terminal
Heparina – Toxicicidad - Heparina – Toxicicidad - HemorragiaHemorragia
Hemorragia – revertida por sulfato de Hemorragia – revertida por sulfato de protamina titulando de modo que 1 mg de protamina titulando de modo que 1 mg de SP es administrada por cada 100 U de SP es administrada por cada 100 U de heparina remanente en el paciente.heparina remanente en el paciente.
SP se comporta como anticoagulante por SP se comporta como anticoagulante por su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y otros factores de la coagulacion de modo otros factores de la coagulacion de modo que empeora el estado hemorragico si se que empeora el estado hemorragico si se administra en exceso. administra en exceso.
Heparina y EmbarazoHeparina y Embarazo
Heparina no atraviesa la placenta, por Heparina no atraviesa la placenta, por lo tanto se utiliza en embarazolo tanto se utiliza en embarazo
Warfarina atraviesa la placenta e Warfarina atraviesa la placenta e induce cambios en el feto (sindrome induce cambios en el feto (sindrome fetal por warfarina)fetal por warfarina)
HBPMHBPM
Nadroparin -Nadroparin -FraxiparineFraxiparine
Enoxaparin -Enoxaparin -ClexaneClexane
OO
NHSONHSO33CaCa
CaOCaO33SOSO
OROR11
Saccharide Saccharide chainchain
OO
OHOHOSOOSO22ONaONa
Saccharide Saccharide chainchain
OO
OO
HH RR2 2
CHORCHOR22
CHCH22OHOH
OHOH
OROR11
HHOO
Saccharide Saccharide chainchain
Dalteparin -Dalteparin -FragminFragmin
RR1 1 = H or SO= H or SO33NaNa
RR2 2 = COONa= COONa
OO
COONaCOONa
HBPMHBPM Tienen en promedio 4,500 daltons y 15 Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacaridounidades de monosacarido Aislada de heparina estandarAislada de heparina estandar Se absorbe uniformemente Se absorbe uniformemente Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)Alta biodisponibilidad (mayor al 90%) Mayor vida media Mayor vida media Mayor prediccion en la dosis-rta no se une Mayor prediccion en la dosis-rta no se une
a las proteinas plasmaticas, macrofagos o a las proteinas plasmaticas, macrofagos o celulas endotelialescelulas endoteliales
HBPMHBPM
Menor probabilidad de trombocitopenia Menor probabilidad de trombocitopenia Via SC una vez a dos al dia sin Via SC una vez a dos al dia sin
monitorizacion monitorizacion
Es eliminada por el riñon sin Es eliminada por el riñon sin metabolismo (ojo en IR) en lugar del metabolismo (ojo en IR) en lugar del sistema MFsistema MF
AT
HNF
HNF vs HBPMHNF vs HBPMHNF vs HBPMHNF vs HBPM
Thrombin (IIa)HF
S C AT
HBPM
Thrombin (IIa)HF
S C
HBPMHBPMAnti-Facor Xa : Anti - Factor IIa Anti-Facor Xa : Anti - Factor IIa
RatiosRatios
AgentAgent ComerComer Xa:IIaXa:IIa PM (d)PM (d)
EnoxaparinEnoxaparin CelxaneCelxane 3.8 : 1 3.8 : 1 4,200 4,200
DalteparinDalteparin FragminFragmin 2.7 : 1 2.7 : 1 6,000 6,000
ArdeparinArdeparin NormifloNormiflo 1.9 : 1 1.9 : 1 6,000 6,000
NadroparinNadroparin FraxiparinFraxiparin 3.6 : 1 3.6 : 1 4,500 4,500
ReviparinReviparin 3.5 : 1 3.5 : 1 4,000 4,000
TinzaparinTinzaparin 1.9 : 1 1.9 : 1 4,500 4,500
Ventajas de HBPM sobre HNFVentajas de HBPM sobre HNF
Disminución de la “resistencia a la Disminución de la “resistencia a la heparina” heparina” La farmacocinética de la La farmacocinética de la HNF esta influenciada por la union a HNF esta influenciada por la union a proteinas plasmáticas, a la superficie proteinas plasmáticas, a la superficie endotelial, macrofagos, y otros endotelial, macrofagos, y otros reactantes de fase aguda reactantes de fase aguda
HBPM tiene union baja a proteinas HBPM tiene union baja a proteinas plasmaticas no anticoagulantesplasmaticas no anticoagulantes
No necesita monitoreoNo necesita monitoreoCuando se administra ajustada al peso, Cuando se administra ajustada al peso,
su respuesta es predecible y su respuesta es predecible y reproduciblereproducible
Alta biodisponibilidad Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%- 90% vs 30%Mayor tiempo de vida media Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs 4 a 6 h vs
0.5 a 1 h0.5 a 1 hDepuracion renal (baja) vs hepatica Depuracion renal (baja) vs hepatica
Ventajas de HBPM sobre HNFVentajas de HBPM sobre HNF
Ventajas de LMWH sobre HNFVentajas de LMWH sobre HNF
Menor inhibicion de la funcion plaquetaria Menor inhibicion de la funcion plaquetaria Potencialmente menor riesgo de sangrado , Potencialmente menor riesgo de sangrado ,
pero sin significado clinicopero sin significado clinico Menor incidencia de trombocitopenia y Menor incidencia de trombocitopenia y
trombocitosis (HIT syndrome)trombocitosis (HIT syndrome)Menor interaccion con el factor 4 plaquetarioMenor interaccion con el factor 4 plaquetarioMenor anticuerpos IgG frente a la heparinaMenor anticuerpos IgG frente a la heparina
Vitamina KVitamina K
VIIVII
IXIX
XX
IIII
Factores de la Coagulación Factores de la Coagulación Vitamina K-DependientesVitamina K-Dependientes
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción Vitamina KMecanismo de Acción Vitamina K
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción de la WarfarinaMecanismo de Acción de la Warfarina
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
WarfarinaWarfarinaWarfarinaWarfarina
Iniciar el dia 1 de tto Iniciar el dia 1 de tto con 5 mgcon 5 mg
Mantener 4 días con Mantener 4 días con Heparina: INR:2-3Heparina: INR:2-3
Duración de la terapia Duración de la terapia con Warfarina?con Warfarina? 1er episodio 3 meses1er episodio 3 meses 2nd episodio 1 año2nd episodio 1 año 3er episodio indefinido3er episodio indefinido
Mantener INR 2-3Mantener INR 2-3 Medicamento POSMedicamento POS Ojo con la Ojo con la
farmacovigilanciafarmacovigilancia Costo día bajoCosto día bajo
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios Warfarina Efectos Secundarios
Ajuste del INR Ajuste del INR basado en la dieta, basado en la dieta, medicamentos, etc. medicamentos, etc.
Efecto procoagulante Efecto procoagulante inicial por lo cual inicial por lo cual debe administrarse debe administrarse junto con Heparinajunto con Heparina Deficiencia transitoria Deficiencia transitoria
de Proteina C & Sde Proteina C & S
Hemorragia 6-29%Hemorragia 6-29% Síndrome de Pies Síndrome de Pies
PúrpurasPúrpuras Necrosis de piel Necrosis de piel
(usualmente (usualmente temprano debido a la temprano debido a la deficiencia transitoria deficiencia transitoria de Proteina C)de Proteina C)
TeratogénicoTeratogénico
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
(( ))Patient’s PT in SecondsPatient’s PT in SecondsMean Normal PT in SecondsMean Normal PT in SecondsINR INR ==
ISIISI
INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index
INRINR
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día
Warfarina: Dosis & MonitorizaciónWarfarina: Dosis & Monitorización Empezar a bajas dosisEmpezar a bajas dosis
Inicialmente 5 mg diarios*Inicialmente 5 mg diarios*Educar al pacienteEducar al paciente
EstabilizarEstabilizarTitular hasta INR: 2-3Titular hasta INR: 2-3Monitorizar INR frequentemente (diario, luego Monitorizar INR frequentemente (diario, luego
semanal)semanal) Ajustar si es necesarioAjustar si es necesario NO FRACCIONAR LAS TABLETASNO FRACCIONAR LAS TABLETAS
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: ContraindicacionesWarfarina: Contraindicaciones
EmbarazoEmbarazoSituaciones en las cuales exista el riesgo Situaciones en las cuales exista el riesgo
de hemorragia sea mayor que el beneficio de hemorragia sea mayor que el beneficio anticoagulanteanticoagulanteAlcoholismo incontroladoAlcoholismo incontroladoDemensias, psicosisDemensias, psicosisCirugias mayoresCirugias mayores
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Se debe administrar heparina sc.Se debe administrar heparina sc.
Warfarina Signos SobredosisWarfarina Signos Sobredosis
Cualquier sangrado inusual:Cualquier sangrado inusual:Sangre en heces y/u orinaSangre en heces y/u orinaSangrado mestrual excesivoSangrado mestrual excesivoSangrado gingivalSangrado gingivalSangrado excesivo de nariz y/o enciasSangrado excesivo de nariz y/o enciasPersistente hematoma en las heridasPersistente hematoma en las heridasSangrado de tumor, úlcera, u otra lesiónSangrado de tumor, úlcera, u otra lesión
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Nuevos AnticoagulantesNuevos Anticoagulantes
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinux
RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021
XimelagatranDabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065aOtamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
Inhibidores Factor XaInhibidores Factor Xa
FXa es mejor blanco que la trombinaFXa es mejor blanco que la trombinaMenores funciones que la trombina fuera de la Menores funciones que la trombina fuera de la
coagulacion coagulacion Mayor ventana terapeutica, Mayor ventana terapeutica, in vitroin vitroInhibidores dela trombina pueden generar Inhibidores dela trombina pueden generar
efecto reboteefecto reboteMejor selectivadad para el FXa: Mejor selectivadad para el FXa:
HNF < HBPM < fondaparinuxHNF < HBPM < fondaparinux
Inhibidores Factor XaInhibidores Factor Xa
IndirectosIndirectosDirectosDirectos
Herbert JM et alHerbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. . 1997;15:1. van Boeckel CAA et alvan Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed. Angew Chem, Int Ed EngEngll. 1993;32:1671. . 1993;32:1671.
Sintesis quimica totalSintesis quimica total Una sola entidad quimicaUna sola entidad quimica Alta selectividad Alta selectividad No rx de contamicacion con patogenos No rx de contamicacion con patogenos
Fondaparinux:Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del Inhibidor Sinteticos del Factor XaFactor Xa
IIaIIaIIII
FibrinogenFibrinogen CoaguloCoagulo
CoagulacionCoagulacion
ATAT XaXaATAT ATAT
Fondaparinux Fondaparinux
XaXa
AntithrombinAntithrombin
FondaparinuxFondaparinux::MeMecanismo de Accioncanismo de Accion
Turpie AGG Turpie AGG et al. et al. NN EnEngl J Medgl J Med. 2001;344. 2001;344:619.:619.
EphesusN = 1817
Pentathlon 2000N = 1584
PenthifraN = 1250
PentamaksN = 724
Overall Odds Reduction
% odds reduction
Fondaparinux better Enoxaparin better
-100 -80 -60 -40 -20 200 40 60 80 100
58.5%
28.1%
61.6%
63.1%
55.3%
[72.9; 37.5]
[52.2; 7.6]
[73.4; 45.0]
[75.5; 44.8]
[63.2; 45.8]
Exact 95% CI
P = 10 -17
Overall EfficacyOverall EfficacyFondaparinux vs EnoxaparinFondaparinux vs Enoxaparin
Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4% [CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6
Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.
Inhibidores Directos Factor Xa Inhibidores Directos Factor Xa
Inhibidores Orales Factor Xa Inhibidores Orales Factor Xa Desarrollo clinicoDesarrollo clinico
Rivaroxaban (JNJ/Bayer)Rivaroxaban (JNJ/Bayer)Fase III Fase III Fase III Fase III
Apixaban (BMS)Apixaban (BMS) Fase IIIFase III
YM150 (Astellas)YM150 (Astellas) Fase IIbFase IIb
DU-176b (Daiichi)DU-176b (Daiichi) Fase IIbFase IIb
LY517717 (Lilly)LY517717 (Lilly) Fase IIb Fase IIb
813893 (GSK)813893 (GSK) Fase I/IIFase I/II
PRT054021(Portola) PRT054021(Portola) Fase IIFase II
VIIa
Xa
IXa
XIa
XIIa
Inhibicion Directa Factor XaInhibicion Directa Factor Xa
Factor
Tisular
Fibrinogen Coagulo
Factor II(prothrombin)
RivaroxabanApixabanDU-176b
YM150LY517717
PRT-054021
×
RivaroxabanRivaroxabanHuman Factor Xa/rivaroxaban complexHuman Factor Xa/rivaroxaban complex
Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Factor Xa (KFactor Xa (Kii 0.4 0.4±0.02±0.02 nM) nM)
ICIC5050 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, urokinase, trypsin: >20,000 nMurokinase, trypsin: >20,000 nM
Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005
S4
S1
N NO
NH
O
SCl
O
O
O Rivaroxaban
終 於終 於結 束 了結 束 了