Le linee guida ESC 2009 dell’IPLe linee guida ESC 2009 dell’IP(ed alcune novità dal Congresso di Nizza 2013)(ed alcune novità dal Congresso di Nizza 2013). .

Stefano GhioDivisione di Cardiologia

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia

L’ecocardiografia nell’ipertensione polmonare. Pavia, 20-21 Maggio2014

Perché parlare di Linee Guida Perché parlare di Linee Guida in un corso di Eco? in un corso di Eco?

<Perché non è possibile effettuare un corretto <Perché non è possibile effettuare un corretto imaging nei pazienti con IP imaging nei pazienti con IP

se non si conosce che cos’è l’IP>se non si conosce che cos’è l’IP>

L’ecocardiografia nell’ipertensione polmonare. Pavia, 20-21 Maggio2014

The first WSPH was held in Geneva, Switzerland, in 1973 and was organized by the World Health Organization because of an epidemic of PAH cases due to the use of aminorex, an anorexigen drug.

The second WSPH was held 25 years later in 1998 in Evian, France..

The third WSPH was held in Venice, Italy, in 2003.

The fourth WSPH was held in Dana Point, California, in 2008. New management strategies were introduced such as the combination and goal-oriented treatment strategies.

<messaggi principali e limiti>

delle LG 2009

ed alcune novità dal congresso mondiale

Definizione dell’Ipertensione Polmonare. Definizione dell’Ipertensione Polmonare.

Definizione di Ipertensione Polmonare. Definizione di Ipertensione Polmonare.

Definizione emodinamica

Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di IP da sforzo?

Dobbiamo evitare di prendere decisioni cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.

Perché non abbiamo ancora definizioni chiare di cosa è l’IP da sforzo.

Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter (in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per prendere decisioni cliniche.

L’interesse all’IP da sforzo nasce da una necessità clinica: la diagnosi precoce.

N. Galiè et al. ESC/ERS Guidelines. EHJ 2009

TPG=PAPm-PAWP

N. Galiè et al.

ESC/ERS Guidelines. EHJ 2009

Nizza: Revisione della Terminologia emodinamica

- IP “passiva vs reattiva”; “sproporzionata vs in proporzione”

Terminologia insoddisfacente (non chiara).

Perché queste definizioni sono insoddisfacenti?

Vachiery et al. JACC 2013;62:D100-8

Nizza: Revisione della Terminologia emodinamica

- IP “passiva vs reattiva”; “sproporzionata vs in proporzione”

Terminologia insoddisfacente (non chiara).

L’obiettivo sarebbe quello di identificare la presenza di una alterazione “anatomica” del circolo polmonare, “irreversibile” (che controindica ad es. l’inserimento in lista).

Vachiery et al. JACC 2013;62:D100-8

Nizza: Revisione della Terminologia emodinamica

- IP “passiva vs reattiva”; “sproporzionata vs in proporzione”

Terminologia insoddisfacente (non chiara).

Il che è sostanzialmente impossibile; perché è impossibile definire con dati emodinamici la presenza di una alterazione anatomica del circolo polmonare.

Vachiery et al. JACC 2013;62:D100-8

Naeije et al. Eur Resp J 2013;41:217-23

Effetto della PCW e dello stroke volume sulla pressione polmonare media

PAPm, TPG (e le PVR) sono parametri flusso-dipendenti (il che contrasta con la necessità di avere indicatori delle condizioni “anatomiche” del circolo).

DPG=PAPd-PAWP

Vachiery et al. JACC 2013;62:D100-8

• Come fare per “svelare” una PCWP “pseudonormale” non è chiarito (infusione di liquidi? esercizio fisico?)

Vachiery et al. JACC 2013;62:D100-8

JASE JASE 2009;22:1072009;22:107

We can’t trust in only one parameter!

Gray zoneGray zone

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia

• BPCO

• Interstiziopatie

• Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive

• Disturbi del respiro durante il sonno

• Malattie con ipoventilazione alveolare

• Esposizione cronica alle elevate altitudini

•Alterazioni dello sviluppo

2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro

• Disfunzione sistolica

• Disfunzione diastolica

• Valvulopatie

• Ostruzioni congenite/acquisite efflusso/afflusso cuore sx e cardiomiopatie congenite

4. Ipertensione polmonare cronica

tromboembolica

5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota

1: Patologie ematologiche: anemia emolitica, mieloproliferative, splenectomia.

2: Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.

3: Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.

4: Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi, IP segmentale

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare

• Idiopatica

• Ereditaria• BMPR 2

• ALK1, END, SMAD9,CAV1,KCNK3

• Non nota

• Farmaci ed agenti tossici

• Associata a (APAH):• Malattie del connettivo

• Infezione HIV

• Ipertensione portale

• Malatie congenite cardiache

• Schistosomiasi

1’. Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)

1’’Ipertensione persistente del neonato

Update Classificazione 5th World Symposium 2013

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione).

cardiologocardiologo

Pneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologo

medico nuclearemedico nucleare

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica).

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica). La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

Alterazioni istopatologiche delle arteriole di Alterazioni istopatologiche delle arteriole di resistenza nel gruppo 1resistenza nel gruppo 1

proliferazione proliferazione intimaleintimale

fibrosifibrosiavventizialeavventizialeipertrofia ipertrofia

della mediadella media

NormaleNormale IAPIAP

lesioni plessiformilesioni plessiformi

Come tutte le classificazioni in biologia:la classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE della realtà. Esistono nel mondo reale casi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale / non chiara.

• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (“out of proportion” ). GAP: definizione non chiara da parte dei pneumologi.

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

Quale corollario di una classificazione che include più di 30 malattie come causa di IP, molte delle quali richiedono approcci terapeutici specifici, completamente diversi da caso a caso?

È importante raggiungere in ogni singolo paziente una diagnosi eziologica precisa.

DD

Specific Diagnosis Further Measures, if necessary

Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives

Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies• Extractable Nuclear Antigens• Thyroid Function and Thyroid Antibodies• Urine Analysis

• Platelet Antibodies• Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test• Skin Biopsy

Chronic Viral Infection • HIV Test•Cytomegalus virus (CMV)•Hepatitis B + C

• Liver Biopsy

Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography• Angiography

Liver Disease • Blood Chemistry• Epigastric Sonotopography• Oesophageal Gastroscopy

• Liver Biopsy

Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test• Blood Gas Analysis• CO Diffusion• High Resolution CT

• BAL• Lung Biopsy

Pulmonary Venous Hypertension

• Echocardiography• High resolution CT

• Exercise Testing (Catheter/RNV)• Coronary Angio• LV Angio• Lung Biopsy

Pulmonary Embolism • Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning• Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography

• High resolution CT• Deep Vein Diagnostics• Thrombophilia Diagnostics

Other Disease • Differential Blood Count• BAL

• Specific Tests• Histology

Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare

Una figura medica • che coordini l’iter diagnostico• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli

esami effettuati e quindi si faccia carico delle decisioni cliniche.

“Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:

• Coordinamento cardiologico, in quanto: il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).

• Non solo: coordinamento “dedicato”!

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco e cath dx) sono specifici della malattia IP

Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

(In Francia ed in Inghilterra)

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:

Results from a National RegistryAll consecutive adult ( 18 yr)

October 2002- October 2003

N. pts 674 ptsMean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr)

Incidence 2.4 case/million/yearPrevalence 15 cases/million

Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030

Prognosi Prognosi dell’Ipertensione Arteriosa Polmonaredell’Ipertensione Arteriosa Polmonare

(IP di Gruppo 1). (IP di Gruppo 1).

PROGNOSI DELL’IAP

An American Registry supported by the National

Institute of Health (NIH) (1981-1985)

SOPRAVVIVENZA MEDIA:

2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

a 1 anno sopravvivenza del 68%

a 3 anni sopravvivenza del 48%

a 5 anni sopravvivenza del 34%

D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349

Prognosi dell’IAP nel 2010

survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%

• Come valutare la prognosi del pz con IAP? Come valutare la prognosi del pz con IAP?

• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita poco negli ultimi anni.

• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come definire bene la prognosi e come usare gli indicatori prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il f-up del paziente).

Stratificazione prognostica - Un elenco aggiornato.

Parametri associati alla prognosi:

- Clinici: classe NYHA- Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT - Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS

- Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId

- Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT- Indicatori bioumorali di malattia: endotelina - Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC …- Indicatori genetici?

Prognosi: come fanno i centri esperti?

• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343 • J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733

P(t) = H(t)P(t) = H(t)AA

H(t) = 0.88-0.14t+0.01tH(t) = 0.88-0.14t+0.01t22

A = eA = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)

(x=PAPm, y=RAP, z=CI) (x=PAPm, y=RAP, z=CI)

“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess

right ventricular function”

59 IPAH pts; median f-up 52 months

3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-d

In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.RV hypertrophy might be protective (dilation not negative in more hypertrophic pts).

Clinical and Prognostic Relevance of the Echocardiographic Evaluation of Right Ventricular Geometry in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. S.Ghio et al. American Journal of Cardiology 2011, 197: 628

““L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente” L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente”

Quale conseguenza?

1) è necessario iniziare la terapia il più precocemente possibile (dopo aver fatto la diagnosi corretta) e2) è necessario usare tutti i farmaci a disposizione nel follow-up.

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo. Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW

Relative risk reduction = 47%p=0.0114

Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP in variante CREST fino al 30%)• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)• pregressa embolia polmonare

• infezione HIV

• ipertensione portale

• familiari di pz con IAPI

• alterazioni ematologiche

Qual’è la metodica di screening da usare? Qual’è la metodica di screening da usare?

La metodica ideale:• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

Lo screening è: ecocardiografie seriate

Metodica ideale :

• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Ecocardio :

• Semplice• Poco costoso• Facilmente applicabile• Sensibilità intermedia• Specificità intermedia

Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!

Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate

Screening in malattie reumatologiche:

• 100 esami all’anno

Screening in malattie infettive:

• 2000 esami all’anno!

La migliore strategia di screening dei pz HIV+ non è ancora ben definita.

TerapiaTerapiadell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

Quali sono i 3 messaggi principali delle LG?

1) L’approccio generale prima della terapia.2) La terapia precoce e3) La terapia “goal oriented”.

Galiè N et al. JACC 2013;62:D 60-72

Misure generali – Riferimento a centro esperto

Galiè N et al. JACC 2013;62:D 60-72

L’algoritmo contempla nuove opportunità terapeutiche

Terapia di associazione in caso di risposta inadeguata

ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”

Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH

Diagnosis of PAHVasoreactivity test negativeNYHA III or IV

Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to intravenous iloprost

Highly urgent lung transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:

1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente nei pazienti che hanno la malattia);

2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del paziente.

(con il supporto di un centro di riferimento)

La terapia dell’ipertensione La terapia dell’ipertensione arteriosa polmonarearteriosa polmonare

Screening, sospetto eco di IP

Valutazione clinica iniziale ed inizio percorso diagnostico

(diagnosi di gruppo)

Completamento percorso diagnostico

(diagnosi di sottogruppo)Indicazione terapeutica

Ecografisti/ cardiologi: pneumologi reumatologi infettivologiepatologi …

“riferimento” locale

Centro riferimento di 3° livello

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DIAGNOSTICA

Gestione della stabilità

Gestione delle criticitàcontrolli dilazionati (con cath dx)

Pavia:

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DI FOLLOW-UP

Spoke

Ospedale di appartenenza

controlli ravvicinati

Il supporto del centro di riferimento di Pavia

s.ghio@smatteo.pv.it

0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)