183 - Diabetes

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

M. Cervera Servicio de FarmaciaHospital Son Dureta

20/11/00

UN PEQUEÑO REPASO

Definición de Diabetes Mellitus (DM). Epidemiología. Clasificación

UN PEQUEÑO REPASO

DEFINICIÓNDIABETES MELLITUS (DM)

Desorden metabólico crónico de etiología múltiple caracterizado por una elevación persistente de los niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia) junto a alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas consecuencia de alteraciones de la secreción y/o en la acción de la insulina.

UN PEQUEÑO REPASO

EPIDEMIOLOGÍA Prevalencia Mundo Occidental:

DM conocida: 1-3% (1: 0.2% y 2: 2-6%) DM sin diagnosticar: 2-4%

Edad: La sufren entre 10-15% de las personas entre 65-80 años y un 20% de los mayores de 80 años.

Prevalencia España: DM conocida: 2.8-3.9%

Sexo:Entre las mujeres es la tercera causa de muerte y entre los hombres la séptima.

UN PEQUEÑO REPASO

CLASIFICACIÓN

En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA)propuso una nueva clasificación de la Diabetes, que coincide con el informe de la OMS publicado en 1998.

Aparecen los términos Tipo 1 y Tipo 2 (ya no se emplea DMID ni DMNID), pues la mayoría de los diabéticos tipo 2 tratados con insulina no dependen de ella aunque la necesitan para su control metabólico.

Aparece un nuevo grupo denominado Otros tipos específicos de diabetes, engloba a las diabetes antes llamadas secundarias y a las debidas a defectos genéticos, antes dentro del tipo 2.

UN PEQUEÑO REPASO

Diabetes Mellitustipo 1

Caracterizada por destrucción de la célula beta, que habitualmente lleva a deficit absoluto deinsulina. Hay dos formas:

Diabetes Mellitus mediada por procesos inmunes. La destrucción de la célula betaresulta de un proceso autoinmune

Diabetes Mellitus idiopática: etiología desconocida

Diabetes Mellitustipo 2

Caracterizada por resistencia insulínica, que habitulamente se acompaña de un deficit relativode insulina. Puede variar desde resistencia insulínica predominante con deficit relativo deinsulina a deficit insulínico predominate con alguna resistencia insulínica.

Homesostasis dela Glucosa Alterada

Es un estado metabólico intermedio entre la normalidad y la diabetes. Es factor de riesgo paradiabetes y enfermedad cardiovascular.

Glucemia Basal Alterada: Glucemia plasmática basal por encima de los valoresnormales y menor que el valor diagnóstico de Diabetes

Tolerancia alterada a la Glucosa: Glucemia plasmática mayor que los valoresnormales y menor que los diagnóstico de diabetes tras Sobrecarga de 75 gramos deglucosa.

Diabetes Gestacional Sin cambios en la definición

Otros tipos específicos

Diabetes causada por otras etiologías identificables:1. Defectos genéticos en la función de la célula beta2. Defectos genéticos en la acción de la insulina3. Enfermedades del páncreas exocrino4. Endocrinopatías5. Fármacos y drogas6. Infección7. Formas raras de diabetes relacionadas con procesos inmunes8. Otros síndromes genéticos

Características: DM1 y DM2

DM1 DM2Sexo H= M M > HEdad diagnóstico < 30 años > 40 añosAparición Brusca SolapadaPeso No obeso Obeso (80 %)Periodo remisión A veces RaroPropensión cetosis Si No

Tratamiento insulínicoFrecuentementeindispensable*

Habitualmente norequerido

HerenciaCoincidencia gemelos

idénticos (40-50 %)Coincidencia gemelos

idénticos (90 %)

GenéticaAsociada HLA(cromosoma 6)

(¿cromosoma 11?)

Polimorfismo genético-gen insulina-

Autoanticuerpos 85-90 % NoInmunidad celular antipancreática Sí NoEtiología vírica Posible NoInsulinitis inicial 50-75 % NoEndocrinopatías múltiplesasociadas

Sí No

Niveles insulinemia Descendidos o nulos Variables

DM1: Diabetes Mellitus tipo 1DM2: Diabetes Mellitus tipo 2

H: Hombre, M: Mujer* En ausencia de tratamiento insulínico desarrolla rapidamente hiperglucemia-cetosis-coma con riesgo de fallecimiento.

TRATAMIENTO

OBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:

Eliminar los síntomas, mediante la normalización de los niveles de glucemia.

Prevenir las complicaciones metabólicas agudas. Prevenir, retrasar o minimizar las complicaciones de

la enfermedad. Reducir la morbilidad y mortalidad derivadas de la

enfermedad macrovascular.

TRATAMIENTOObjetivos de control de la Diabetes

(European NIDDM Policy Group, 2ª edición, 1993)(European IDDM Policy Group, 1ª edición, 1993)

Bueno* Aceptable MaloGlucemia (mg/dl). Ayunas. Postprandial

80 - 11080 - 145

< 140< 180

> 140> 180

HbA1 (%)HbA1c (%)

< 8< 6.5

< 9.5< 7.5

> 9.5> 7.5

Glucosuria (%) 0 < 0.5 > 0.5

Colesterol total (mg/dl) HDL-colesterol(mg/dl)**< 200> 40

< 250> 35

> 250< 35

Trigliceridos (mg/dl) < 150 < 200> > 200Indice masa corporalH:M:

< 25< 24

< 27< 26

> 27> 26

Tensión arterial (mm Hg) < 140/90 < 160/95 > 160/95Tabaco (nº cig/día) 0 0 0

* Esta es la meta ideal, pero en algunos pacientes puede ser difícil, imposible o innecesaria alcanzarla (p.e.en ancianos). Deben establecerse objetivos individuales para cada paciente.** En mujeres los valores son 10 mg/dl más elevados. Si el HDL-colesterol es > 60 mg/dl debe calcularse elLDL-colesterol, y no ser tan estricto el objetivo de colesterol total si el cociente LDL-colesterol/HDL-colesteroles < 5. Esto es lo más probable en las mujeres postmenopaúsicas

TRATAMIENTO

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:

Clásicamente se han considerado tres pilares

fundamentales en el tratamiento de la DM: Dieta. Ejercicio físico. Tratamiento farmacológico.

Hoy en día se considera esencial un cuarto

componente: Educación diabetológica del paciente.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:Los fármacos orales son de utilidad para la DM2, perodeben ser siempre secundarios para el caso de norespondedores al binomio dieta-ejercicio (tras 3-6 mesessi fracaso).

Existen 4 grandes grupos de fármacos orales: Las sulfonilureas. Las meglitinidas. Los inhibidores de alfa-glucosidasas. Las biguanidas.Hay un quinto grupo, no comercializado en España, lastiazolidinedionas (sensibilizadoras de la insulina).

HIPOGLUCEMIANTES

ANTIHIPERGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS:

1ª generación: TOLBUTAMIDA, CLORPROPAMIDA, TOLAZOLAMIDA, ACETOHEXAMIDA.

2ª generación: GLICACIDA, GLIPIZIDA, GLIMEPIRIDA, GLIBENCLAMIDA, GLIQUIDONA, GLISENTIDA

Estimulan la secreción de insulina actuando sobre la célula beta del páncreas, además potencian la acción de la misma al aumentar el número de sus receptores o su unión a los mismos.

Son de elección en pacientes con DM2 no obesos.

TRATAMIENTO - SULFONILUREASCompuesto

Nombrecomercial

Presentaciónmg/comp (envase)

Dosis inicial(mg/día)

Máximo(mg/día)

Duración(horas)

Ptas / DDD

Clorpropamida* Diabinese 250 (30 comp) 125 500 24-42 14

Tolbutamida2, 3 Rastinon500 (20 Tab)500 (40 Tab)

1000 3000 4 - 83324

Glibenclamida1

DaonilEuglucon 5Norglicen 5

Glucolon

5 (30 y 100 comp)5 (30 y 100 comp)

5 (100 comp)5 (30 y 100 comp)

2.5 - 52.5 - 52.5 - 52.5 - 5

15151515

10 - 1610 -1610 - 1610 - 16

22 y 1425 y 16

822 y 11

Gliclacida 2 Diamicron 80 (20 y 60 comp) 80 320 12 48 y 30

Glipizida 2, 3 MinodiabGlibenese

5 (30 y 100 comp)5 (30 y 100 comp)

2.5 - 52.5 - 5

3030

3 - 63 - 6

35 y 2029 y 19

Gliquidona 4 Glurenor 30 (20 y 60 comp) 15 - 30 120 4 44 y 28Glipentida Staticum 5 (30 y 100 comp) 2.5 - 5 20 4 32 y 17

Glimepirida

Amaryl

Romane

1 (30 y 120 comp)2 (30 y 120 comp)4 (30 y 120 comp)

1 (30 y 120 comp)2 (30 y 120 comp)

1 8 2457 y 5446 y 43

comp: comprimidos, Tab: tabletas, Ptas: Pesetas, DDD: Dosis Diaria Definida* : No recomendables por sus importantes efectos secundarios.1 : Es la más potente, pero también la de vida media más larga2 : Recomendable en ancianos (> 65 años)3 : Recomendable en insuficiencia hepática leve4 : Recomendable en insuficiencia renal leve

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Su absorción g.i. es buena, pero se ha sugerido su

administración 30 min antes de las comidas para ayudar a controlar la hiperglucemia postprandial precoz.

Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%). La efectividad se deteriora con el tiempo, pues

depende de cierta función residual secretora de insulina por parte de la célula beta. Puede recuperarse mediante la insulinización temporal.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES No existen evidencias que apoyen la existencia de

diferencias en la efectividad de las sulfonilureas disponibles. Hay que tener en cuenta que: Un inicio de acción rápido, al disminuir el tiempo

para la secreción de insulina, reduce la magnitud y duración de la hiperglucemia postprandial.

Un inicio de acción prolongado, permite un menor nº de administraciones al día, aunque si se produce un episodio de hiperglucemia, éste será más prolongado.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Hay que tener en cuenta ciertos efectos adversos:

Hipoglucemia. Ganancia de peso

Consideraciones al tratamiento: Función renal (CLORPROPRAMIDA y SIADH) Enfermedades cardiovasculares (relación con

infarto de miocardio, estudio UGDP)

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:MEGLITINIDAS: Estimula la secreción de la insulina a nivel de la célula

beta pancreática. Indicado en el paciente con DM2 no obeso. Acción más rápida y corta que las sulfonilureas, es de

interés especial para corregir las glucemias postprandiales.

CompuestoNombre

comercialPresentación(mg/comp)

Dosis inicial(mg/dia)

Máximo(mg/día)

Duración(horas)

Ptas / DDD

Repaglinida Novonorm0.5 (90 comp)1 (90 comp)2 (90 comp)

0,5 - 1 16 4 111

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:MEGLITINIDAS: GENERALIDADES Su eficacia es similar a las sulfonilureas, sólo o en combinación

con la metformina. Efectos adversos:

Hipoglucemia La posibilidad de infarto de miocardio no se ha confirmado, pero

puede existir por su estrecha relación con las sulfonilureas. Es más cara que las sulfonilureas y no ofrece ventajas terapéuticas

frente a las mismas.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:BIGUANIDAS: Actúan sobre todo disminuyendo la liberación hepática

de glucosa. Tienen efectos favorables sobre los lípidos, no producen

aumento de peso, hiperinsulinemia, ni hipoglucemia. Son de elección en pacientes obesos o dislipémicos con

DM2.

CompuestoNombre

comercialPresentación(mg/comp)

Dosis inicial(mg/dia)

Máximo(mg/día)

Duración(horas)

Ptas / DDD

Buformina * Silubin retard 100 (30 y 100 grag) 200 400 12 19 y 11

Metformina Dianben 850 ** 850 (50 cmp) 850 2550 12 16

comp: comprimidos, Grag: gargeas, ptas: pesetas, DDD: Dosis Diaria definida* : No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su mayor relación con la acidosis láctica.** : Hasta Agosto de 1998 en que ha causado baja, la especialidad terapeutica era Glucophage 850. A partir de entonces ladsponible en España se llama Dianben 850.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:BIGUANIDAS: GENERALIDADES Algunos principios activos han estado cuestionados por su relación

con cuadros de acidosis láctica (FENFORMINA, BUTFORMINA), pero el riesgo con la METFORMINA es muy bajo (0.03 por 1000).

Se suele asociar a las comidas para mejorar la tolerancia digestiva. La efectividad, al igual que las sulfonilureas, disminuye con el tiempo. Contraindicaciones: IR, IH, I respiratoria, embarazo, lactancia y

alcoholismo.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS: Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales,

provocando una demora en la digestión de los hidratos de carbono y una disminución de los picos hipoglucémicos postprandiales. También disminuyen la secreción de polipéptidos intestinales.

Indicadas en la corrección de hiperglucemias postprandiales, solas o con insulinas o sulfonilureas. (OJO, si hipoglucemia dar glucosa pura).

Compuesto Nombre comercial Presentación mg/comp (nº comp) Dosis inicial Máximo Ptas / DDD

AcarbosaGlucobayGlumida


100 (30 y 100 comp)

150150

600600

192 y 172131 y 118192 y 172131 y 118

MiglitolDiastabolPlumarol


100 (30 y 90 comp)

150150

300300

144 y 126102 y 90144 y 126102 y 90

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:INHIBIDORES DE LAS LIPASAS: ORLISTAT (Xenical®):

Estudio randomizado doble ciego de un año de duración en 391 pacientes obesos con DM2 frente a placebo.

Hollander, PA, Elbein, SC, Hirsch, IB, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: A 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care 1998; 21:1288.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:TIAZOLIDINEDIONAS (Sensibilizadoras de la

insulina): No disponibles en España. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel muscular

y hepático; en menor medida disminuyen la producción hepática de glucosa. TROGLITAZONA, se han presentado casos de

toxicidad hepática por lo que se han retirado del Reino Unido y se ha frenado su comercialización en Europa mientras se completa la investigacion sobre estos problemas. Marzo del 2000:Retirada del mercado a petición de la FDA.

TRATAMIENTO


insulina): ROSIGLITAZONA: En estudio (Fase 3), la

rosiglitazona será comercializada por SmithKline Beecham, posiblemente con el nombre de AvandiaR.

La FDA ha aprobado su utilización en monoterapia y en combinación con METFORMINA, también puede darse junto con sulfonilureas o INSULINA.

La dosis usual es de 2 a 4 mg dos veces al día.Ensayos clínicos sólo en abstract.El hecho de que su eliminación sea renal, hace que

no se asocie a alteraciones de la función hepática.

TRATAMIENTO


insulina):

PIOGLITAZONA: La FDA lo ha aprobado en monoterapia o asociado a sulfonilureas, METFORMINA o INSULINA.Ensayos clínicos sólo en abstract.No se ha probado toxicidad hepática, pero aconseja monitorización cada 2 meses.La dosis usual es de 15 a 45 mg una vez al día.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:

ELECCIÓN DEL PREPARADO. Generalmente determinado por la edad y la función

hepática y renal: ANCIANOS: mejor sulfonilureas de vida media

corta y potencia moderada (TOLBUTAMIDA, GLIPICIDA, GLICACIDA) o REPAGLINIDA.

I.R: si leve GLIQUIDONA. En fases no avanzadas REPAGLINIDA.

I.H.leve: TOLBUTAMIDA, GLIPICIDA. OBESOS: METFORMINA, si no tiene I.R. HIPERGLUCEMIAS POSTPRANDIALES:

inhibidores de alfa-glucosidasas (si preprandial es normal) y REPAGLINIDA.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:

TERAPIA COMBINADA.Justificación: disponibilidad de distintos mecanismos de

acción y perfil de efectos adversos, e imposibilidad de controlar la enfermedad por la evolución de la misma con un único agente. (no hay evidencia en terapia inicial).

Dos sulfonilureas: No justificado. METFORMINA + sulfonilureas: si falla monoterapia a

dosis máximas, o a dosis mínimas para evitar efectos secundarios de cada uno.

Sulfonilureas + ACARBOSA: si sulfonilureas solas no controlan las hiperglucemias postprandiales.

METFORMINA + ACARBOSA: no hay experiencia. METFORMINA + REPAGLINIDA: útil si fracasa la

primera en pacientes obesos.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2: TERAPIA COMBINADA.

Si la respuesta a la combinación de fármacos orales tras 3-6 mese de tto:

INSULINA Y FÁRMACOS ORALES: + sulfonilureas: en fallo primario o secundario.

en insulinizados no controlados. + METFORMINA: no muy estudiada, combinación

prometedora para el paciente obeso. + inhibidores de alfa glucosidasas: para controlar

hiperglucemias postprandiales. NPH nocturna + REPAGLINIDA en comidas: útil en el

fracaso de las sulfonilureas solas o asociadas a METFORMINA.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2: TERAPIA COMBINADA.

TRIPLE TERAPIA: sulfonilureas + inhibidores de alfa-glucosidasas +

INSULINA: puede ser útil, pero no hay evidencia que justifique su uso.

REPAGLINIDA + inhibidores de alfa-glucosidasas + INSULINA: puede ser útil, pero no hay evidencia que justifique su uso.

TRATAMIENTO: INSULINASCARACTERISTICAS DE LOS PREPARADOS COMERCIALES DE INSULINA DISPONIBLES EN ESPAÑA

ACCIÓNTIPO NOMBRECOMERCIAL

COMIENZO(MINUTOS)

PICO MÁX(HORAS)

DURACIÓN(HORAS)

InsulinaLispro

(biosintética de comienzorápido y acción más corta)

HUMALOG 15 0.5-1.2 2-5

HUMULINAREGULAR

30 1-3 5-7Normal(soluble o regular)

(trasparente, puede darse I.V.)Los parametros son de S.C.

ACTRAPIDHM

30 1-3 8

Rápidas

Insulina-zincamorfa

(no comercializada, se utilizapara mezclas)

5-10 12-16

Insulina lenta

(30% amorfa + 70% zinc-cristalina)

HUMULINALENTA

2.5 7-15 20-24

HUMULINANPH

1 2-8 18-20

Intermedia

InsulinaNPH (isofánica)

(retardada por adición deprotamina y zinc, contiene algode insulina normal)

INSULATARDNPH

1.5 4-12 24

HUMULINAULTRA-LENTA

4 8-20 24-28Retardada Insulina-zinccristalina

(se obtiene por precipitacióncontrolada con zinc, dandocristales grandes de lentadisolución)

ULTRATARD 4 8-20 28

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DM2

TE R A P IA C O M B IA N D A :IN S U L IN A

+TE R A P IA O R A L

TE R A P IA C O M B IN A D A O R A L

M O N O TE R A P IA

C A R A C TE R ÍS TIC A S D E L P A C IE N TE

TR A TA M IE N TO F A R M A C O L Ó G IC O

D IA G N Ó S TIC O

M E TF O R M IN A

O b esoR es is ten c ia a in su lin a

S U L F O N IL U R E A S

S in ob es id ad

A C A R B O S A

H ip erg lu cem ia p os tp ran d ia l

D ec is ió n sob re tra tam ien to fa rm aco ló g ico

D ie ta y e je rc ic io fís ico+

E d u cac ió n d iab e to ló g ica

HIPERGLUCEM IA

IN S U L IN A

F a llo d e l tra tam ien to

M E TF O R M IN A(sob rep eso)

S U L F O N IL U R E A S(s i p e rs is te la sec rec ió n

res id u a l d e in su lin a )

IN H IB ID O R E SA L F A -G L U C O S ID A S A

(in es tab ilid ad en la g lu cem ia)

+

++(?)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DM2

In ic ia r tto in su lín ico

S ÍN TO M A SG B > 3 0 0 m g /d l

S U L F O N IL U R E A S

N o ob esoo

G B > 1 4 0 m g /d l

C on tin u ar

C u m p lid os

C u m p lid os

C u m p lid os

D os o m á s d os is d e In S U L IN A

N o cu m p lid os

O b je tivos

Terap ia com b in ad a con IN S U L IN A

N o cu m p lid os

O b je tivos

C om b in ar fá rm acos ora les

N o cu m p lid os

O b je tivos

B IG U A N ID A STIO G L ITA Z O N A

OA C A R B O S A

O b esoo

G B < 1 4 0 m g /d l

F á rm aco o ra l

G B 2 0 0 -3 0 0 m g /d l

N o cu m p lid os

C on tin u ar

C u m p lid os

O b je tivos

D ie taE jerc ic io

G B < 2 0 0 m g /d l

TR A TA M IE N TO D E L A D M 2

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