Accès graves de paludisme : espèces autres que P. falciparum

Dr Rémy Durand

Atelier Paludisme Madagascar Avril 2011

Accès graves de paludisme : espèces autres que P. falciparum

• Complications considérées comme le résultat de charges parasitaires élevées, de cyto-adhésion des hématies parasitées et de réponse humorale: évènements rarement ou non rencontrés avec espèces autres que P. falciparum.

• Par le passé, cas graves vus avec P. vivax, P. malariae et P. ovale considérés comme des co-infections non reconnues par P. falciparum.

• Depuis une décennie, le diagnostic par PCR a permis d’exclure ces co-infections.

Paludisme graveOMS 1990 puis OMS 2000

•• Frottis et/ou goutte Frottis et/ou goutte éépaisse positifs paisse positifs

avec pravec préésence de formes asexusence de formes asexuéées de es de

Plasmodium Plasmodium falciparumfalciparum

•• Au moins un des critAu moins un des critèères cliniques ou res cliniques ou

biologiques dbiologiques dééfinis par lfinis par l ’’OMSOMS

P. knowlesi : 5-èmeespèce chez l’homme

• Plasmodium de singe (macaques).

• Passage chez l’homme en Asie du Sud-Est Malaisie, Thaïlande, Myanmar, Philippine...

• Depuis 2004, reconnu comme relativement fréquent à Bornéo: sur 960 échantillons sanguins de cas de paludisme prélevés de 2001 à 2006 dans 12 hôpitaux de la région de Sarawak, 28% étaient infectés par P. knowlesi(Cox-Singh J., CID 2008).

P. knowlesi : 5-èmeespèce chez l’homme

• Ressemble par sa morphologie àP. malariae.

• Cycle érythrocytaire de 24h.• Sensible aux antipaludiques.

P. knowlesi: frottis sanguin

Plasmodium

malariae

CNRP

• infeste les hématies agées,• généralement <10,000 par µL

Gravité de l’accès à P. knowlesi

• Patients impaludés se présentant à l’hôpital de Kapit (région de Sarawak) de 2006 à 2008 (Daneshvar C., CID 2009).

• 152 patients recrutés: 107 (70%) P. knowlesi, 24(16%) P. falciparum, 21 (14%) P. vivax.

• 7 patients sur les 107 cas de P. knowlesi (6.5%) étaient classés en accès grave (OMS 2000). Tous présentaient une détresse respiratoire aiguë.

Gravité de l’accès à P. knowlesi (suite)

• 2 patients sur les 7 cas graves sont décédés (CFR: 1.8%).

• Facteurs associés à la détresse respiratoire aiguë: – Parasitémie élevée– Créatininémie élevée– Bilirubine totale élevée– Thrombocytopénie

Vaisseaux capillaires du cerveau obstrués par des hématies parasitées (P. knowlesi)

P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies parasitées

Physiopathologie de l’accès à P. knowlesi

• La rapidité du cycle (24h) compense le nombre plus faible de mérozoïtes libérés (jusqu’à 16 par schizontemature au lieu de 32 chez P. falciparum).

• La séquestration partielle des hématies parasitées dans les vaisseaux profonds serait due à l’agglutination d’hématies parasitées. Cette agglutination aurait pour origine des antigènes de surface codés par la famille P. knowlesi SICA var genes, orthologue de la famille des gènes var codant pour PfEMP1.

• Absence de cytoadhésion des cellules parasitées aux cellules endothéliales.

Complications dues à P. malariae

• Syndrome néphrotique dans les infections chroniques de P. malariae. Attribué à des dépôts membranaires de complexes immuns (IgM et IgG). Décès de la plupart des patients dans les 2 ans suivant le diagnostic.

• Pratiquement jamais de rupture de la rate pour cette espèce.

• Accès grave possible en fonction du terrain génétique.

Cas clinique (Descheemaeker, EID 2009)

• Soldat français de 28 ans, hospitalisé au CHU de Rennes pour fièvre et syndrome de défaillance multiviscérale 5 semaines après son retour de Côte d’Ivoire.

• Arrêt d’une prophylaxie par doxycycline 3 j. avant l’admission. Pendant ces 3 j. myalgies, fatigue, nausées et vomissement mais pas de fièvre. Puis paresthésie et impossibilité de bouger sa jambe gauche.

• Appelle le SAMU qui le trouve en état de choc et détresse respiratoire (PO2 65 mm Hg, PCO2 90 mm Hg).

Cas clinique (suite)

• Intubation et ventilation mécanique.• Acidose mixte sévère: pH 6.9, lactates artériels 4.2

mmol/L.• CIVD, plaquettes 30 109/L.• Insuffisance rénale aiguë.• Frottis sanguin: 0.4% d’hématies parasitées par P.

malariae.• Adrénaline, quinine IV; céfotaxime + ofloxacine.

Cas clinique (suite)

• Puis acidose sévère: pH 6.61, lactates 8.8 mmol/L, bref arrêt cardiaque, circulation extra-corporelle, dialyse.

• Recherches microbiologiques (bactéries, arboviroses, leptospires, rickettsies, autres espèces plasmodiums négatives).

• Stabilisation des fonctions cardiaques et pulmonaires en une semaine.

• Nécroses au niveau des jambes, thrombose artérielle et infection par Serratia marcescens.

Cas clinique (suite)

• Amputation du membre inférieur droit au niveau de la cuisse et de la jambe gauche après un mois d’hospitalisation.

• Sortie de réanimation 90 j. après l’admission.

• Un an plus tard, récupération complète, utilisation de prothèses.

Exploration du polymorphisme génétique de ce patient

Exploration du polymorphisme génétique de ce patient (suite)

Cas clinique (Bellanger AP, J TravelMed2009)

• Soldat français de 27 ans, de retour de Côte d’Ivoire. Doxycycline prise régulièrement pendant son séjour, arrêtée une semaine après le retour. Un mois après la dernière dose de doxycycline, fièvre et fatigue.

• Hospitalisation 14 j. plus tard: hypotension (85/45 mm Hg), thrombocytopénie (72 109/L), insuffisance rénale modérée (créatininémie 152 µmol/L), cytolyse hépatique modérée (ALAT 128 UI/L, ASAT 179 UI/L), inflammation systémique (CRP 86 mg/L).

• Frottis sanguin: 0.2% d’hématies parasitées par P. malariae.

Cas clinique (suite)

• Solutés de remplissage, adrénaline, quinine IV, ceftriaxone.

• Puis coma et acidose métabolique sévère (pH 6.97, lactates artériels 13 mmol/L)

• Intubation, ventilation mécanique.• Recherche autres agents infectieux : bactéries, virus

hémorragiques (dengue, West Nile) etc… négatives.• PCR exclut autres espèce plasmodiales y compris P.

knowlesi.• Evolution du patient favorable.

Exploration du polymorphisme génétique de ce patient

• Patient homozygote pour 5 polymorphismes importants associés à la susceptibilité aux infections sévères : (IRAK-1 rs1059703, CD14 rs2569190, TNF-beta rs909253, IL-6 rs1800795, et MIF rs755622)

• Parmi ces polymorphismes, 4 sont les mêmes que pour le cas précédent.

Plasmodium vivax

• Répartition géographique très large.

• Population à risque : 2.5 milliards.

• Incidence: 100 à 300 millions d’accès cliniques par an.

• Apparition et diffusion de la résistance à la chloroquine.

Complications dues à P. vivax

• Rupture de la rate : 159 cas rapportés depuis le début du 20-èmesiècle (Maguire, Ann Trop MedParasitol 2010).

• SDRA rapporté chez 22 patients de 1995 à 2007 (2 décès).

• Quelques cas de CIVD, choc, insuffisance rénale et neuropaludisme.

Accès graves dans un hôpital du Nord-Est de la Papouasie, Indonésie (Barcus M.J., AmJ Trop Med

Hyg 2007)

• Entre janvier 1998 et décembre 2000, 330 accès graves à P. falciparum et 36 accès graves àP. vivax.

• Proportion de décès chez les cas graves identique pour les 2 espèces:– 79 décès (24%) pour P. falciparum– 9 décès (25%) pour P. vivax

• Proportion d’anémie sévère (< 6 g/dL) comparable pour les 2 espèces:– 178 (54%) pour P. falciparum– 24 (67%) pour P. vivax

Accès graves dans un hôpital du Sud de la Papouasie, Indonésie (Tjitra E., PLOS Med 2008)

• Entre janvier 2004 et décembre 2007, 2634 (22%) patients hospitalisés pour accès grave:– 1570 P. falciparum (sur 7817 cas, 20% d’accès graves)– 675 P. vivax (sur 2937 cas, 23% d’accès graves)– 389 infections mixtes (sur 1273 cas, 31% d’accès graves).

• Anémie sévère (< 5g/dL) présente dans:– 1144 cas (73%) de P. falciparum

– 589 cas (87%) de P. vivax

– 314 cas (81%) d’infections mixtes

• Détresse respiratoire pour 78 cas (11.5%) de P. vivax

• Coma pour 42 cas (6%) de P. vivax

• Au total sur l’ensemble des cas de paludisme, 242 décès (2%):– 167 (2.2%) P. falciparum

– 46 (1.6%) P. vivax

– 29 (2.3%) infections mixtes

Accès graves dans un hôpital du Sud de la Papouasie, Indonésie (suite)

Infections à P. vivax et mixtes associées à l’anémie sévère chez l’enfant (Genton B.,

PLOS Med 2008)

• Etude prospective conduite en milieu rural (2 centres de santé) au Nord de la Papouasie.

• Transmission pérenne avec saisonnalité(davantage de pluies de octobre à avril).

• Frottis goutte-épaisse (pas de PCR).

Infections à P. vivax et mixtes associées à l’anémie sévère chez l’enfant (suite)

• De 1997 à 2004, 9537 cas de paludisme:– 72% P. falciparum– 20% P. vivax– 3% P. malariae– 0.3% P. ovale– 4% infections mixtes diverses

• Diagnostic d’accès grave (OMS) pour 6.2% des cas au total.

Proportions des accès graves selon les espèces de Plasmodium chez les < 5 ans (pas d’accès grave à P.

ovale).

Proportions des accès graves selon les critères de gravités et les espèces de Plasmodium chez les < 5

ans

P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (<1 an) (Poespoprodio J. R., CID

2009)• Etude conduite dans le sud de la Papouasie,

Indonésie à l’hôpital de Timika d’avril 2004 àavril 2008.

• Seul hôpital du district (21500 km2, 200 000 habitants).

• Zone de chloroquino-résistance élevée pour P. falciparum et P. vivax.

• Diagnostic par frottis-goutte épaisse (pas de PCR).

P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (<1 an) (suite)

• Au total,4976 enfants de 0 à 12 mois admis,dont 1560 (31.4%) étaient impaludés.– 662 par P. falciparum (42.4%)– 668 par P. vixax (42.8%)– 222 par P. falciparum + P. vixax (14.2%)– 8 par P. malariae (0.5%).

• Au total, 38.4% d’accès graves

P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (suite)

• Taux de décès comparable pour P. falciparum, 2.2%, et P. vivax, 1%, P = 0.161.

• Proportion d’anémies sévères (< 5 g/dL) plus élevée pour P. vivax que pour P. falciparum : 32% contre 24 %, P = 0.025.

• Chez les 187 enfants < 3 mois, 56% étaient infectés par P. vivax et 30% étaient infectés par P. falciparum.

• Chez les enfants < 3 mois, risque d’anémie sévère (P =0.041) et de thrombopénie sévère (P = 0.036) plus élevépour P. vivax.

Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-Ouest de l’Inde (Kochar D. K., AmJ Trop Med Hyg

2009)

• Etude prospective: patients adultes admis de septembre 2003 à décembre 2005.

• Diagnostic de paludisme par microscopie, tests de diagnostic rapides et PCR.

• Associations d’espèces exclues de l’étude.

• Infections bactériennes et virales recherchées.

Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-Ouest de l’Inde (Kochar D. K., AmJ Trop Med Hyg

2009) (Suite)

• Diagnostic de paludisme pour 1091 patients : 635 P. falciparum et 456 P. vivax.

• Accès graves (def. OMS) 40 mono-infections àP. vivax (8.8%).

• Décès de 2 patients en détresse respiratoire.

Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (AnsteyN.A., Trends Parasitol.

2009)• Biomasse parasitaire élevée: non ( parasitémie <2%)• Seuil pyrogénique plus faible que P. falciparum.• Réponse inflammatoire plus forte que P. falciparum.

Toxines différentes: – Glycosylphosphatidylinositol (GPI) différent – ADN plus riche en GC associé à l’hémozoïne→→→→

stimulation des toll-like recepteurs-9 (TLR9)– Lipides particuliers de la fraction cholestérol-TG du

plasma• Cytoadhésion: probablement non, ou faible.

Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (AnsteyN.A., Trends Parasitol.

2009) (suite)

• Déformabilité des hématies parasitées augmentée (contrairement à P. falciparum) →→→→ augmentation de la fragilité des hématies infectées et non infectées +++.

• Reviviscences (toutes les 3 à 6 semaines en zone tropicale) →→→→ tolérance, épisodes asymptomatiques (sans fièvre) avec hémolyse et dysérythropoièse→→→→ anémies sévères

• Chloroquino-résistance: augmentation du temps de clairance parasitaire→→→→ majoration des anémies sévères.

Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (AnsteyN.A., Trends Parasitol.

2009) (suite)

• Détresse respiratoire aiguë: inflammation, altération de l’alvéole, rôle des phagocytes pulmonaires.

• Coma: rare avec P. vivax, reste spéculatif.• Thrombocytopénie : très fréquente.• Autres facteurs: âge, malnutrition, co-infections,

facteurs génétiques humains, virulence des souches?

Gravité de l’accès à P. ovale

• Très peu de cas suspects de gravité rapportés (<5).

• Une rupture de la rate mortelle (1991).

• Un syndrome de détresse respiratoire aiguë chez un patient transfusé en zone non-endémique (Haydoura S., Parasitology int. 2010).

Traitement du paludisme grave par artésunateIV

Avril 2011

Paludisme grave & mortalité

• Paludisme grave d’importation• dont [AJRCCM 2003] (France, n=93)

– Quinine : 11% • dont PALURETRO (France, n=400)

– Quinine : 10,5%

• Paludisme grave zone d’endémie• dont [NEJM 1996] (Vietnam, n=560)

– Groupe quinine : 17%– Groupe artéméther : 13%

• dont [Lancet 2005] (Asie, n=1461)

– Groupe quinine : 22%– Groupe artésunate : 15%

nsns

ss

Arguments physiopathologiques

• Contrairement à la quinine, les dérivés de l’artémisinineont un effet parasiticide rapide sur les formes jeunes circulantes:– la clairance parasitaire est plus rapide sous dérivés de

l’artémisinine que sous quinine. – l’inhibition de la capacité des globules rouges parasités à adhérer

aux cellules endothéliales est à la fois plus rapide et plus marquée sous artésunate que sous quinine.

• Exposition in vitro ou in vivo:– Après 4 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence > 80%

sur artésunate, nulle sous quinine – Après 24 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence à 100%

sous artésunate, 40 à 75% sous quinine

Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:637-50

Méta-analyse : 7 études sur 11

1919 patients (85%)

Paludisme grave

Artéméther vs Quinine

961 vs 956

Mortalité 14% vs 17%

OR (95% CI) : 0,8 (0,62-1,02)

P = 0,08

Mortalité 14% vs 17%

OR (95% CI) : 0,8 (0,62-1,02)

P = 0,08

Etude SEAQUAMAT (Lancet 2005)

• Prospective, randomisée, comparaison de l’artésunate IVà la quinine IV chez 1461 patients adultes présentant un paludisme grave à P. falciparum en Asie.

• L’artésunate s’est révélé supérieur à la quinine permettant une réduction absolue de mortalité de 34,7% [IC95% : 18,5 – 47,6% ; p=0,0002], soit une mortalité dans le groupe Artésunate de 15% contre 22% dans le groupe Quinine.

• La différence était encore plus marquée chez les patients hyperparasitémiques (>10%) à l’admission. L’artésunateIV a, de plus, généré moins d’hypoglycémie (risque relatif de 3,2 ; IC 95% 1,3 – 7,8 ; p=0,009).

Résultats étude SEAQUAMAT

0.223 (<1%)7 (1%)Séquelles neurologiques

0.000189 (12%)46 (6%)Décès après 48h

0.2575 (10%)61 (8%)Décès dans les 48h suivant l’admission

0.0002164 (22%)107 (15%)Décès à l’hôpital

pQuinine

(n = 731)

Artésunate

(n = 730)

Etude AQUAMAT (Lancet 2010)

• Etude ouverte randomisée dans 11 centres de 9 pays africains.

• Enfants de moins de 15 ans atteints de paludisme grave à P. falciparum.

• Traitement soit par artésunate (n = 2712) soit par quinine (n = 2713).

Etude AQUAMAT (Lancet 2010)

• 230 (8,5%)patients décédés dans le groupe artesunate contre 297 (10,9%) dans le groupe quinine (réduction relative 22,5%, 95% CI 8,1–36,9; p=0·0022).

• Incidence des séquelles neurologiques non différente dans les 2 groupes

• Mais apparition d’un coma moins fréquente avec artésunate (65/1832 [3,5%] qu’avec quinine (91/1768 [5,1%]; OR 0,69 95% CI 0,49–0,95;

p=0,0231), et convulsions (224/2712 [8,3%] contre 273/2713 [10,1%]; OR 0,80, 0,66–0,97; p=0,0199),

• L’hypoglycémie était aussi moins fréquente dans le groupe artésunate

(48/2712 [1,8%] contre75/2713 [2,8%];OR 0,63, 0,43–0,91; p=0,0134).

Posologie et durée de traitement• Adulte et enfant:

• La posologie recommandée est celle utilisée dans les études SEAQUAMAT et AQUAMAT: 2,4 mg/kg à 0 heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures pendant 3 jours en principe.

• Mais le relais par voie orale peut être entrepris dès que possible après les 3 premières injections par une thérapeutique antipaludique adaptée. Il doit être débuté au moins 4 heures après la dernière dose d’artésunate IV.

Relais post artésunateIV

• Les médicaments antipaludiques pouvant être utilisés pour ce relais sont de préférence:– des bithérapies comprenant un dérivé d’artémisinine :

l’artéméther-luméfantrine (RIAMET),

– ou atovaquone-proguanil (MALARONE®), en cas de contre indication à l’utilisation de la luméfantrine(troubles du rythme)

– ou méfloquine [LARIAM®] aux posologies et pendant les durées habituelle de traitement d’un accès simple.

Relais post artésunate IV

• En cas de voie orale impossible après les 3 jours de traitement par artesunate IV, le médecin prescripteur pourra :– soit continuer l’artesunate IV sans dépasser une durée totale de

7 jours de traitement,

– soit utiliser un autre antipaludique disponible par voie parentérale de son choix pour atteindre 7 jours de traitement (ex : quinine IV, sans dose de charge, pendant 4 jours,doxycycline IV (Vibraveineuse®), clindamycine (Dalacine®).

• Dans tous les cas, le relais par voie orale doit être instauré dès que possible.

Texte clinique de référence concernant le paludisme d’importation

Management andprevention of importedPlasmodium falciparum malaria

(Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference)

Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2):

39-53 / 54-67 / 68-117