Ataxias heredodegenerativas.

Dr Alex Espinoza Giacomozzi.Neurología.

Hospital DIPRECA.Reunión clínica.

• Son un grupo de desórdenes caracterizado por incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.

• Son entidades usualmente progresivas, neurodegenerativas y llevan a la discapacidad y finalmente a la muerte.

Aproximación clínica. Confirmar si la ataxia

está presente.

Descartar causas tratables.

Hay clara

historia familiar.

Buscar causas infrecuentes.

Es conocido el gen

alterado.

Estudio genético.

Obtener reporte

confirmado.

Consejo genético y manejo sintomático.

Diagnóstico.

• Evaluar si el pcte presenta ataxia.

• De ser así se deben descartar causas adquiridas.

• Si existe historia familiar, se debe estudiar patrón genético.

• Causas secundarias en general:– Condición nutricional, estructural, endocrina,

tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria

• Las ataxias secundarias tienen un desarrollo lento de síntomas (subagudo), cambios no específicos a la imaginología. No existe historia familiar:– Paraneoplásica o inflamatoria.

• ¿Existe historia familiar? – La respuesta es obvia cuando existe una clara historia

familiar.– Investigar a lo menos 3 generaciones:

• Forma de inicio de los síntomas.

• Edad de inicio.

• Consanguineidad, abortos espontáneos, origen étnico.

• En términos generales una de las características genéticas de estas alteraciones es la anticipación genética.

– Las generaciones sucesivas son afectadas con más severidad.

– A edades más tempranas (expresividad). – Aumenta la penetrancia (probabilidad de desarrollar la

enfermedad teniendo la mutación).

• En lo molecular, se produce un mecanismo mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos inestables.

• ¿Se debe solicitar estudio genético a todos los pctes con Sd atáxico progresivo?

– Opinión de expertos es controversial.– Estudios han demostrado que entre un 5 a

15% de pctes con “ataxias adquiridas” tenían una hereditaria.

» Moseley ML et al, Neurology 51: 1666–1671, 1998.» Soong BW et al, Arch Neurol 58: 1105-1109, 2001.

Causas de historia familiar negativa en desórdenes hereditarios.

• Inadecuada obtención de historia familiar.• Herencia ligada a X o recesiva.• Penetrancia reducida.• Anticipación genética.• Variabilidad genética.• Nueva mutación.• Falsa paternidad.• Muertes tempranas.

Ataxias hereditarias.

• Autosómicas dominante.

• Autosómicas recesivas.

• Ligadas a X.

• Mitocondriales.

Sustrato anatomopatológico.

• Atrofia olivopontocerebelosa Semiología cerebelosa y disartria.– Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de la base,

sustancia nigra semiología extracerebelosa.

• Atrofia cerebelosa cortical SCA 5, 6, 10 y 11 ataxia cerebelosa pura.

• Atrofia espinopontina SCA 3.

• Atrofia dentatorubropalidolusyana sistema cerebeloso y palidofugales.

• Degeneración espinocerebelosa SCA 4.

Ataxias autosómicas dominantes.

• Ataxia espinocerebelosa tipo 1.• Ataxia espinocerebelosa tipo 2.• Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de

Machado – Joseph.• Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17.• Atrofia Dentatorubropalidoluysiana.• Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.

Ataxia espinocerebelosa tipo 1.• Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia).

• Clínica: – Se inicia sólo por una leve pérdida del balance,

progresando a ataxia de extremidades, disatria y sd psudobulbar.

– Nistagmus está presente precozmente, luego sácadas lentas y parálisis.

– Sd piramidal tb es precoz.

– La hiperreflexia puede ser reemplazada por hiporreflexia debido a neuropatía.

– En lo extrapiramidal lo llamativo es el corea, que aparece en etapas tardías.

– Compromiso cognitivo también es tardío.

– Causa de fallecimiento, complicación respiratoria por sd pseudobulbar.

• Sobrevida 10 a 15 años.

• En lo molecular esta enfermedad se produce por acumulación de tripletes CAG (39 – 81) en el gen SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en la proteína ataxina 1, de función desconocida.

Ataxia espinocerebelosa tipo 2.• Descrita en población Cubana, es la más frecuente

en UK, Italia e India. Presenta overlap con la SCA tipo 1.

• Se presenta en la cuarta década.

• Clínica:– La ataxia y disartria están siempre presentes.– Lentitud de sácadas.– Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y demencia (tardíos).

• Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q), consistente en una expansión CAG (34 – 59), produciéndo la ataxina 2, presente en el citoplasma.

Ataxia espinocerebelosa tipo 3/ enfermedad de Machado – Joseph.

• Descrita en portugueses.

• Clínica:– Tipo I: sd espástico + bradiquinesia + distonía + leve ataxia.– Tipo II: más común, ataxia + alteración de 1ra motoneurona.– Tipo III: ataxia + neuropatía periférica.– Tipo IV: parkinsonismo puro.

• La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en mayores.

• La edad de inicio y la duración de la enfermedad es igual a SCA 1 y 2.

• Existe gran variabilidad intrafamiliar.

• Causado por expansión CAG (54 – 86) en 14q, causando la proteína ataxina 3 cuya función normal es desconocida, pero se sabe que es predominantemente citoplasmática.

Ataxia espinocerebelosa tipo 4.

• Raro subtipo.

• Clínica:– Ataxia + neuropatía axonal sensitiva.– Ocasionalmente presente, signos piramidales.

• El gen responsable es desconocido, pero estaría localizado 16 q.

Ataxia espinocerebelosa tipo 5.

• Llamada ataxia de Lincoln.

• Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta década.

• Clínica: – Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución.– En etapas avanzadas sd pseudobulbar.

• El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la tipo 4 aún no se conoce la expansión anómala.

Ataxia espinocerebelosa tipo 6.• Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A (19p),

subunidad 1 del canal de calcio voltaje dependiente.– Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica tipo 2.

• Clínica:– Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia, disartria y

alteraciones visuales. En forma episódica.– Posteriormente se desarrolla una ataxia progresiva.– Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y extrapiramidal.

• A diferencia de otras SCA, su inicio es más tardío, curso más benigno.

Ataxia espinocerebelosa tipo 7.

• Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía progresiva irreversible que produce una ceguera bilateral. Se produce alteración de gen en 3p.

• Parte como una degeneración macular con un core central pigmentado, que luego afecta a la periferia.– Puede presentarse discromatopsia para azul – amarillo.– Falla visual es en el centro del campo visual.

• Clínica:– Ataxia, disartria, alteración de la agudeza visual, signos de

1 ra neurona, apalestesia y alteración oculomotora.

Ataxia espinocerebelosa tipo 8.

• Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se afecta gen del 13q.

• Clínica:– Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y disartria.

• Se produce una repetición altamente inestable CTG, más grave cuando es transmitido por la madre. Afecta la transcripción del RNA no la formación de una proteína.

Ataxia espinocerebelosa tipo 10.

• Pesquisado en población Mexicana.

• Clínica: – Sd cerebeloso puro.– Crisis convulsivas.– Raro, sd piramidal, diskinesia ocular, alteraciones

cognitivas y polineuropatía.– Se ha descrito en algunas familias alteración cardíaca y

hepática.

• La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el 22q.

Ataxia espinocerebelosa tipo 11.

• Clínica:– Hiperreflexia + ataxia.

• Localizado en el 15q.

• El gen no ha sido identificado.

Ataxia espinocerebelosa tipo 12.

• Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78) en 5q. En un gen que codifica para una subunidad regulatoria de la fosfatasa 2A.

• Clínica:– Temblor de extremidades.– Disfunción cerebelar.– Demencia en etapas avanzadas.

Ataxia espinocerebelosa tipo 13 – 16.

• Descrita en una familia francesa.

• Clínica:– Inicio en la niñez - adolescencia.– Ataxia.– Retardo mental moderado.

• Defecto en el cromosoma 19q.– SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos mayores.– SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve.– SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia

progresiva.

Atrofia Dentatorubropalidolusiana.

• Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica. Mas frecuente en la población japonesa.

• Clínica:– Ataxia.– Mioclonus.– Coreoatetosis.– Alteraciones psiquiátricas.– Epilepsia.– Demencia.

• La edad de inicio se relaciona con la clínica.

• Los pctes que inician el cuadro antes de los 20 años siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.

• Cuando el cuadro se inicia después de los 40 años, las crisis son raras, lo que más se asocia es la coreoatetosis, con demencia en etapas avanzadas.

• Presenta anticipación genética ocurre principalmente en la transmisión paterna. Se afecta el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión CAG). Se observan inclusiones intracitoplasmáticas y nucleares.

Ataxia episódica tipo 1.• Aparece durante la niñez o adolescencia.

• Clínicas:– Ataques breves de ataxia que duran de segundo a minutos

generalmente precipitados por el ejercicio.– Sin vértigo.– Mioclonía continua interictal.

• Se afecta un canal potasio voltaje dependiente KCNA 1. Tb puede producir miokimia + epilepsia parcial.

• Pueden presentar mejoría con acetazolamina, fenitoína y carbamacepina.

Ataxia episódica tipo 2.

• Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la subunidad 1 del canal de calcio voltaje dependiente.

• Clínica:– Disartria.– Vértigo. Nauseas.– Oscilopsia. Diplopia.– Anormalidades interictales, sd cerebeloso, progresivo.– Factores precipitantes, café, stress, OH.

• Manejo con acetazolamida.

Ataxias autosómicas recesivas.

• Ataxia de Friedreich.• Ataxia telangectasia.• Ataxia asociada a déficit de vitamina E.• Ataxia con apraxia oculomotora.• Ataxia espástica autosómica recesiva de

Charlevoix – Saguenay.• Ataxia espinocerebelosa con neuropatía

axonal.

Ataxia de Friedreich.

• Causa más común de ataxia hereditaria.• 1: 30.000 – 50.000 en caucásicos.

• Clínica:– Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años.– Disartria dentro de 5 años.– Arreflexia en EEII, neuropatía axonal sensitiva.– Sd piramidal.– Anestesia profunda.– Miocardiopatía (10 – 15%), diabetes (20%), escoliosis,

intolerancia a la glucosa (50%).

• Se produce una expansión GAA en un intrón del gen FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial frataxina produciendo:

– Alteración del metabolismo de metales.– Defecto en la fosforilación oxidativa.– Aumenta stress oxidativo.

• Tratamiento:– Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y vitamina E (2100

mg/d).

Ataxia telangectasia.

• Segunda causa de ataxia infantil.

• Clínica:– Inicio precoz.– Telangectasia oculocutánea (95%).– Deficiencias inmunológicas.– Predisposición a malignidad (40%).– Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial.– Apraxia ocular y fijación inestable.– Distonía, coreoatetosis.– Tardío: signos de 2da motoneurona.

• Las alteraciones cognitivas si ocurren son leves y en forma muy tardía.

• Existe elevación de la alfafetoproteína.

• Ocurre un defecto del gen ATM, que normalmente produce una proteín kinasa implicada en la regulación del ciclo celular, apoptosis y reparación del DNA.

Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E.

• 1.- Por mutación de la proteína de transporte del alfa tocoferol.

• Clínica es similar a la ataxia de Friedreich, pero con menor miocardiopatía.

• 2.- Por Abetalipoproteinemia. Se muta una proteína microsomal transportadora de triglicéridos.

Ataxia con apraxia oculomotora.

• Muy similar a la ataxia telangectasia, pero sin las alteraciones extraneurales.

• Clínica:– Ataxia progresiva en la niñez.– Apraxia oculomotora.– Arreflexia con neuropatía sensitiva axonal.– Corea.– Hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.

• Mutación del cromosoma 9p, que codifica para la apratoxina (repara DNA).

Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay.

• Rara.

• Clínica:– Ataxia precoz + espasticidad + amiotroifia distal.– Alteración de la mirada de seguimiento horizontal.

Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.

• La última caracterizada.

• Se afectan genes encargados de codificar para proteínas de reparación del DNA (fosfodiesterasa tirosyl – DNA 1).

• Clínica:• Ataxia de inicio precoz.

– Neuropatía axonal.– Hipercolesterolemia, hipoalbuminemia.

Ataxias ligadas a X.

• Anemia sideroblástica + ataxia mutación en el gen ABC7, que codifica para una transportador de metales mitocondrial.

• Sd X frágil. Por repetición CGG en el cromosoma X.– Presentan temblor, ataxia y parkinsonismo leve.– Poseen cuerpos de inclusión ubiquinina +.

Ataxias mitocondriales.

• Mutación en el gen para la ATPasa 6.

– Debilidad neurogénica.– Ataxia.– Retinitis pigmentaria.– Sd de Leigh.– Fibras rasgadas están ausentes en la biopsia muscular.– Pueden no tener elevación de lactato o piruvato.

Clasificación antigua (harding).

• ADCA I:– SCA 1, 2, 3, 4, 8, 13 y 14.

• ADCA II:– SCA 7.

• ADCA III:– SCA 5, 6, 11, 12 y 16.

Tratamiento sintomático.

• El manejo de la ataxia raramente responde a algún tipo de tto, debido a la coordinación está regulada por una serie de mecanismos complejos.

• Existen estudios que reportan beneficios:• Botez MI, et al: treatment of Friedreich ´s ataxia with amantadine.

Neurology 39: 749- 750, 1989.• Takei et al: tandospirone en enf de Machado – Joseph. Psychiatry Clin

N 56: 181 – 185, 2002.

• Síntomas extrapiramidales responden bien a agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y botox.

» Gwinn – Hardy et al. Neurology 55: 800 – 805, 2000.» Schos et al. Arch Neurol 57: 1495 – 1500, 2000.

• Manejo de disfunción urinaria reponde a:– Oxibutirina.– Tolterodina.

• Trastornos del sueño responden a tratamiento habitual.

• Dentro de las alteraciones psiquiátricas la depresión es común, menos común es la psicosis y la ansiedad.

• Importantísimo manejo kinésico y de terapia ocupacional.