PATOLOGIA CLINICA 4° LEZIONE

DIAGNOSTICA MOLECOLARE DEI TUMORI EREDITARI

CLASSIFICAZIONE TIPI DI MUTAZIONI

ESISTONO MUTAZIONI PUNTIFORMI (O GENICHE) , E CROMOSOMICHE. Le mutazioni geniche si trovano sul genoma e sono mutazioni che interessano poche basi , le cromosomiche interessano l’intero cromosoma, tratti interi, interi assetti cromosomici.

Nella sostituzione si ha la sostituzione di due basi (nell’esempio è guanina –

citosina). Nell’inserzione è stata inserita una timina (bisogna considerare la tripletta

poiché ogni tripletta codifica per un aminoacido ). Nella delezione non c’è più la A

quindi la tripletta è AAG. Quindi lo slittamento è importante ai fini degli effetti della

mutazione sulla sintesi proteica per esempio l’aminoacido AAA codifica per la

prolina, ma nel caso della delezione non avremo più AAA , ma AAG, quindi

l’aminoacido cambia. L’inserzione e la delezione fanno slittare il senso della lettura

del codice genetico, per cui dal punto dell’inserzione o della delezione non si ha una

variazione dell’aminoacido, ma si avrà tutto variato a valle della proteina per cui

alcune mutazioni di questo tipo portano allo sviluppo di patologie genetiche.

Dal punto di vista dell’effetto delle mutazioni geniche possiamo avere una

mutazione SILENTE cioè quando delle triplette nonostante abbiano delle basi

diverse, codificano per lo stesso aminoacido per cui non dovrebbe avere effetti

dannosi. Poi c’è la mutazione DI SENSO dove la sostituzione della base, porta alla

sostituzione di un solo aminoacido, e può o meno avere effetto e dipende da lla

struttura della proteina e da dove risiede la mutazione di senso. Poi ci sono le

mutazioni non senso (o FRAME-SHIFT) che provocano lo slittamento della lettura del

codice genetico per cui la proteina non ha più senso dal punto da cui si è avuta

l’inserzione o la delezione.

Le mutazioni possono avvenire sia a livello somatico che a livello germinale.

La mutazione è somatica quando avvengono in uno specifico tessuto , germinali

quando sono ereditate dalle cellule germinali e quindi presenti su tutto l’organismo

e vengono trasmesse alla progenie e vengono trasmesse per via ereditaria, invece le

mutazioni somatiche sono dovute anche ad agenti esterni per esempio le radiazioni ,

sono mutazioni che si hanno in un singolo tessuto , quindi non possono essere

trasmesse alla progenie poiché si hanno nel corso della vita e non si ereditano.

Ogni cromosoma è in duplice copia quindi per lo stesso gene abbiamo due alleli

quindi due copie. Quindi una malattia Autosomica dominante, si manifesta quando

uno solo delle due copie di quel gene è mutato e quindi non esiste il portatore.

L’autosomica recessiva, invece si manifesta quando entrambe le copie sono mutate

e quindi nell’autosomica recessiva esiste il portatore sano perché ha la mutazione in

eterozigosi , quindi è un eterozigote e se si accoppia con un altro eterozigote darà

origine all’omozigote.

LE MUTAZIONI DEI GENI BRCA1 E BRCA2 SONO CORRELLATE CON L’INSORGENZA

DEL CARCINOMA ereditario DELLA MAMMELLA E DELL’OVAIO. Esistono altri geni

correlati con l’insorgenza ereditaria di altri tipi di neoplasie. Non tutti i tumori sono

ereditari, in genere in tutti i tumori esistono delle mutazioni che però sono

somatiche , invece alcuni tipi di tumori sono dovuti a mutazioni germinali che è

appunto quella per BRCA1 e BRCA2 che viene ereditata, poi nel corso dello sviluppo

della neoplasia vengono fuori anche mutazioni somatiche, per cui lo sviluppo di

questi tumori nei portatori di mutazioni è dovuto anche a fattori ambientali per cui

sono coinvolti geni multipli nell’insorgenza della neoplasia.

Per il carcinoma della mammella e dell’ovaio, sono coinvolte le mutazioni dei geni

BRCA1 e BRCA2, invece per il carcinoma ereditario midollare della tiroide è

responsabile il gene RET. Per quanto riguarda il CARCINOMA FAMILIARE POLIPOSICO

(FAP) è responsabile il gene APC. Per quanto riguarda il CARCINOMA EREDITARIO

NON POLIPOSICO DEL COLON: GENI MMR. Non tutti i carcinomi della mammella

sono ereditari, ma vi è una percentuale di tumori, che sono dovuti a mutazioni che si

ereditano con modalità autosomica dominante e questo è il caso di BRCA1 e BRCA2

per cui le mutazioni germinali di questi due geni, sono responsabili dell’insorgenza

del carcinoma mammario. Questi geni sono stati identificati nel 1994 per cui le

indagini genetiche sono abbastanza recenti e nel 1995 è stato identificato BRCA2

Perché si è visto che in queste famiglie dove c’era l’insorgenza di Ca. della mammella

e dell’ovaio frequente, c’è un’associazione con questi 2 geni, sono stati clonati, e da

quel momento, si è iniziato a studiare le famiglie dove c’era l’insorgenza di Ca

mammella e ovaio e si è visto che in queste famiglie ricorrevano le mutazioni a

carico di questi geni.

Sono 2 geni completamente diversi ,sono localizzati su cromosomi differenti, infatti

BRCA1 è localizzato sul cromosoma 17, e codifica per una proteina di 1863

amminoacidi ed è costituita da 24 esoni quindi la parte codificante è abbastanza

lunga (gli esoni sono la parte codificante che da origine all’ mrna, gli entroni sono la

parte non codificante che viene clivata nel momento in cui si forma l’mrna) il BRCA2

è localizzato sul cromosoma 13 e codifica per una proteina di 3418 amminoacidi.

Entrambi hanno 2 copie.

Sono geni oncosoppressori che ci proteggono dall’insorgenza di tumori attraverso

dei meccanismi che riparano il DNA poiché il nostro DNA viene continuamente

esposto a danni , anche dalle radiazioni del sole questi meccanismi ci proteggono dai

danni altrimenti avremmo continuamente dei tumori, e alcuni di questi meccanismi

coinvolgono i geni oncosoppressori un esempio è il p53. Se uno di questi geni non

funziona perché ha una mutazione non c’è più la riparazione del danno al DNA e

quindi insorge la neoplasia. Quindi le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 sono mutazioni

importanti e che fanno in modo che noi non siamo più protetti per quanto riguarda

le funzioni di questi geni dall’insorgenza

neoplastica.

Nell’ esplicare le proprie funzioni , tutte queste proteine, gli oncosoppressori, e le

altre proteine, che regolano il ciclo cellulare, che regolano la trascrizione, che

riparano il dna e che mandano la cellula in apoptosi , queste proteine cooperano fra

loro e quindi BRCA1 coopera con BRCA2 , per cui se non funziona una proteina ,

viene a mancare tutto per cui si ha la neoplasia.

I geni oncosoppressori che tendono a mantenere stabile il genoma, frenano

l’insorgenza tumorale , quando entrambi i freni cioè entrambe le copie si guastano,

insorge la neoplasia.

Se il gene è normale su entrambi gli alleli, l’auto cammina tranquillamente, i freni

sono normali , l’auto frena e non insorge la neoplasia, ma se abbiamo una

mutazione su uno dei due alleli, il soggetto è suscettibile allo sviluppo della

neoplasia poiché ha un freno guasto, se nel corso della vita il soggetto che ha

ereditato una mutazione poiché le mutazioni su BRCA1 e BRCA2 sono mutazioni

germinali non somatiche, vengono ereditate dai genitori,il gene mutato viene

ereditato e la mutazione è presente su tutte le cellule dell’organismo però la

funzione viene a mancare dove il gene ha funzione quindi nella mammella,

nell’ovaio, nei tessuti sensibili. Quando il soggetto ha ereditato la mutazione, nel

corso della vita, un evento esterno gli porta a perdere anche l’altro allele entrambi i

freni sono guasti, quindi si ha la neoplasia. Ciò fa capire che la mutazione si eredita,

ma nel corso della vita, non necessariamente si sviluppa il tumore , ma è necessario

che ci sia un altro evento mutazionale sull’altro allele affinché si abbia lo sviluppo

neoplastico. Questo vale per tutti i geni coinvolti nei carcinomi ereditari.

Quindi c’è un primo evento ,germinale, il secondo evento , somatico nel tessuto

interessato (ovaio, mammella) e quindi l’insorgenza della neoplasia.

Questo è quello che accade alla proteina se la proteina ha un senso ad esempio con

una frase in italiano tre ore con voi, se abbiamo una mutazione missenso, il senso

cambia, abbiamo tre ole con voi per cui se la mutazione missenso è avvenuta in una

zona importante per la funzione della proteina porterà all’insorgenza della

neoplasia, se invece è una missenso che non ha importanza sarà semplicemente una

variazione di sequenza. Se la mutazione è nonsenso, si ha tre ore, quindi la proteina

che viene dopo, non è codificata per cui c’è un codone di stop (indica all’mrna che la

sintesi proteica deve finire) che porta alla formazione di una proteina tronca ciò

comporta che il BRCA mancherà di un pezzo e non sarà funzionante. Se c’è una

frameshift allora si ha che nell’esempio la frase viene completamente scompaginata

per cui la proteina non potrà interagire per esempio con le altre proteine(schema

precedente) e non potrà esplicare la propria funzione di gene oncosoppressore.

Nell’ambito di ogni tumore c’è una percentuale che è ereditaria e quindi sappiamo

essere dovuta ad una data mutazione. Nel ca. mammella il 5-10% è di tipo familiare

che non è una percentuale altissima anche se c’è da considerare che i test genetici

si fanno da poco tempo poiché il gene è stato identificato nel ’94, non si fanno in

tutti i laboratori per cui è probabile che questa percentuale possa aumentare nel

tempo ma comunque non bisogna pensare che tutti i tumori sono ereditari , ma

bisogna sapere che una parte lo sono.

Quindi anche se uno dei due genitori ha la mutazione, la può trasmettere al 50%

della progenie, e chi ha ereditato la mutazione può sviluppare la malattia, perciò si

dice a penetranza incompleta.

Per quanto riguarda i 2 geni, il 20-40% dei casi dei carcinomi ereditari è dovuta ad

una mutazione di BRCA1, nel 10-30% è responsabile il BRCA2 anche se bisogna tener

conto del coinvolgimento di altri geni (PTEN, TP53). Fino ad ora sono state descritte

circa 500 mutazioni diverse di BRCA1 (prevalentemente nonsenso). Non è soltanto

una mutazione che interessa il gene, ma ne sono tante quindi se si sospetta una

mutazione bisogna studiare tutto il gene per identificare il tipo di mutazione c’è in

una famiglia. E’ chiaro però che ci sarà una singola mutazione in una determinata

famiglia oltretutto molte mutazioni sono di tipo PRIVATO cioè c’è una mutazione

che è presente solo e soltanto in quella famiglia.

Poi c’è un particolare tipo di popolazione, gli ebrei ashkenazi , dove c’è un’alta

insorgenza di neoplasie ereditarie, e in questa popolazione, sono frequenti alcuni

tipi di mutazioni come queste con l’asterisco (185delAG), che è una delezione di

un’adenina ed una guanina in posizione 185 della proteina, vengono indicate le

mutazioni vedendo la base difettosa e la posizione. Le mutazioni con l’asterisco sono

quelle più frequenti in questo tipo di popolazione. Le mutazioni hanno una

distribuzione etnica quindi per trovare la mutazione bisogna fare l’intera sequenza

del gene.

Lo stesso è per BRCA2 fino ad oggi sono state identificate circa 300 differenti

mutazioni. Anche qui ci sono mutazioni che ricorrono nella popolazione ashkenazi e

mutazioni private

Le pazienti che hanno una probabilità di sviluppare e trasmettere la mutazione di

BRCA1 e BRCA2 : i portatori di mutazioni in eterozigosi, non tutti i portatori di

mutazione sviluppano la malattia perché può darsi che nell’arco della vita, il secondo

evento mutazionale non avviene, ma comunque la possono trasmettere alla

progenie che possono o non possono avere l’altro evento mutazionale e sviluppare

la neoplasia. La probabilità di ereditare la mutazione da un genitore portatore è del

50% ed indipendente dal sesso ciò significa anche i maschi possono avere la

mutazione ed il carcinoma della mammella, ma soprattutto trasmettere la

mutazione alle figlie femmine. Quindi quando si fa uno studio di questo tipo bisogna

considerare anche i membri maschi della famiglia perché al 50% della progenie il

maschio può trasmettere la mutazione indipendentemente dal sesso. Questo perché

questo tipo di mutazioni sono dette autosomi che dominanti cioè interessano gli

autosomi quindi il cromosoma 13 ed il 17 che sono autosomi.

I portatori di mutazioni di uno di questi 2 geni hanno un rischio di sviluppare ca.

mammella nel 50 – 85 % dei casi spesso con insorgenza precoce, anche a 20 anni,

possono avere anche recidiva contro laterale , oltre il carcinoma della mammella e

dell’ovaio, i portatori di mutazioni al gene BRCA1 , hanno un rischio di sviluppare

anche altri tipi di neoplasie che sono ca. prostata, colon, ciò significa che quando si

vanno a studiare le famiglie in cui ci sono più tumori, bisogna considerare non solo il

ca. mammella, ma anche prostata e colon. Quindi se ci troviamo di fronte ad una

famiglia con questo tipo di armamento è probabile che vi sia una mutazione di uno

di questi geni e che quindi in quella famiglia ricorra un carcinoma di tipo ereditario.

Questo è un esempio di una famiglia dove c’è una paziente che ha un’insorgenza di

carcinoma della mammella a 36 anni che è figlia di un portatore della mutazione che

ha 71 anni al momento della raccolta dei dati che ha trasmesso ad una delle figlie la

mutazione, e lui al momento era sano e nella sua famiglia aveva una sorella con

carcinoma dell’ovaio a 62 anni che poi è deceduta. Quindi una diversa insorgenza di

età e due tipi di carcinomi differenti nell’ambito della stessa famiglia, oltretutto

questo signore era figlio di una portatrice della mutazione a sua volta sorella , aveva

tre sorelle di cui due sane ed una malata e deceduta per carcinoma della mammella.

Quando si trova nell’ambito di una famiglia un pannello di questo tipo, bisogna

pensare che siano casi ereditari sicuramente studiati , inviati a fare il test genetico

che si effettua a partire dalla persona affetta studiando l’albero , il test non può

essere fatto a tutti poiché il gene deve essere studiato tutto ed è una indagine molto

costosa, si può fare a scopo preventivo ma in maniera mirata. Quindi la paziente che

ha il carcinoma e che ha una familiarità, ricostruendo l’albero si va a vedere una

situazione come quella descritta. Il clinico diagnostica un carcinoma della

mammella, e facendo una anamnesi,il clinico vede che situazione e gli viene il

dubbio che sia di tipo ereditario , allora indirizza la paziente verso una consulenza

genetica da questa consulenza si ricostruisce bene l’albero e si fa il test. Se si trova

la mutazione, la paziente ha già il carcinoma per cui le possiamo dire che la sua

neoplasia è dovuta alla mutazione e che al massimo l’utilità per lei è quella di sapere

che c’è la possibilità di avere una recidiva contro laterale e quindi insieme al follow-

up del carcinoma anche un qualcosa di preventivo per l’altra mammella e quindi

prospettare la possibilità di una mastectomia contro laterale, ma lo scopo attuale e

soprattutto futuro di questi test è quello di andare a vedere nell’ambito di una

famiglia chi ha ereditato e chi no la mutazione. Quindi l’utilità è per chi non ha

ancora sviluppato la malattia. Quindi nel nostro caso se questa signora di 36 ha delle

figlie o delle sorelle, andiamo a vedere se hanno la mutazione perché potrebbero

avere la mutazione ma non avere ancora sviluppato la malattia, per cui se sapevamo

che aveva la mutazione le si controllava nel tempo.

Per quanto riguarda BRCA2 nonc’è più la recidiva contro laterale quindi se c’è una

mutazione BRCA1, il clinico lo sa e propone la mastectomia, per BRCA2 il rischio di

fare la recidiva è minore rispetto a BRCA1, quindi si controlla in maniera differente ,

ma nelle famiglie portatrici di mutazioni relative a BRCA2 si è visto che c’è una

incidenza maggiore di carcinoma della mammella nel maschio. Anche qui altre

neoplasie associate come pancreas, laringe e prostata.

Esempio di un maschio che ha un insorgenza di carcinoma della mammella a 33

anni ed è deceduto a 42 anni .

Ci sono delle evidenze che ci suggeriscono che in quella famiglia c’è una mutazione e

sono: casi multipli di insorgenza precoce di carcinoma della mammella, se vediamo

che in una famiglia ci sono più casi precoci 20 -30 anni , al disotto dei 40 anni, è

probabile che in quella famiglia ci sia una mutazione, cioè che il carcinoma sia di tipo

ereditario, oppure laddove c’e carcinoma ovarico con familiarità per mammella ed

ovaio, oppure carcinoma ovarico e mammario nella stessa donna cosa che esiste,

anche a distanza di tempo , poi ca. mammella bilaterale, parenti ebrei Ashkenazi , e

dove c’è il maschio con ca alla mammella è indicato fare il test.

Quindi identificazione di queste mutazioni cioè attuare un approccio genetico per

identificare queste donne ad alto rischio di sviluppare un ca. mammella ed utilizzare

delle opzioni medico-chirurgiche convenzionali attualmente. Ma nel futuro ci sarà la

possibilità di intervenire con la terapia genica.

Attualmente bisogna effettuare una sorveglianza clinica precoce nei portatori di

mutazione, si inizia a 30 anni, ma anche prima. Una volta identificata la mutazione,

nella donna che non ha ancora sviluppato il ca. mammella, si fa una mammografia

annuale o semestrale con l’ecografia trans vaginale per l’ovaio, poi il ca-125 , ma

non ha un grande significato come tutti i marcatori tumorali per la diagnosi, è

complementare ma non sostitutivo della ecografia trans vaginale, la mastectomia

profilattica nella donna che non ha ancora sviluppato laddove per esempio una zia

ha sviluppato un carcinoma ereditario, abbiamo identificato la mutazione nella zia

andiamo a studiare le nipoti, le figlie anche i maschi se vogliamo fare il test genetico,

se troviamo la mutazione in una delle nipoti , la nipote può decidere di fare la

mastectomia preventiva . Anche l’ovariectomia che non può essere fatta su tutte,

ma bisogna tenere conto di tante cose. Quindi queste sono le misure preventive

che possono essere attuate una volta che abbiamo identificato la mutazione che

ricorre in quella famiglia ed abbiamo selezionato i portatori.

C’è anche la possibilità di fare terapia farmacologica preventiva con il tamoxifene e

la fenretinide, entrambi farmaci sperimentali, soprattutto la fenretinide ed alcune

donne che hanno la mutazione, sono arruolate in questi studi, e seguite nel tempo

per vedere rispetto a chi non fa uso di questi farmaci se sviluppa meno laddove c’è

la mutazione il carcinoma della mammella o dell’ovaio.

L’ obiettivo è quello di andare a selezionare queste donne ed a studiare gli interi

geni BRCA1 eBRCA2 per poter selezionare le pazienti mutate. Una volta trovato il

mutato, estendere l’indagine genetica ai familiari ecc.

Ci dobbiamo attenere ai criteri di selezione, Presenza di ca. mammario in 3 o più

familiari in 2 generazioni diverse, anche se spesso non troviamo questi tre o più

familiari in 2 generazioni diverse, bisogna essere anche flessibili sui criteri di

selezione altrimenti ci sfuggirebbero delle famiglie. Presenza di 2 familiari con ca.

mammario ed uno con ca. ovaio, o viceversa, e poi in almeno un familiare

l’insorgenza della neoplasia deve essere avvenuta prima dei 40 anni, generalmente

si trova facilmente una mutazione in donne al disotto dei 40 anni. E poi si

selezionano tutti i parenti. E’ chiaro che sono tutti quelli che vogliono fare il test

poiché questi test.

Bisogna effettuare il consenso informato, fare una consulenza poiché bisogna

spiegare tutto al paziente, i vantaggi, gli svantaggi , quindi ciò che può fare dopo una

volta che ha saputo. Uno degli svantaggi è quello psicologico poiché sapere che si

può sviluppare la neoplasia non si sa quando e come, ma il fatto di sapere già che in

una famiglia è una informazione utile poiché si sa che il 50% di probabilità quindi

magari si scopre chi non ha ereditato la mutazione sta più tranquillo, ma chi ha la

mutazione può comunque sottoporsi a tutti i trattamenti preventivi che vogliono o

possono concordare con l’oncologo o con il chirurgo, gli svantaggi sono appunto

legati al fatto che chi ha la mutazione può sentirsi come una bomba ad orologeria

dentro e quindi tutti questi test genetici non sono fatti solo dal genetista, ma si

collabora con il chirurgo, oncologo, ma soprattutto con lo psicologo che offre il

supporto laddove richiesto dalla paziente. Poi il consenso informato poiché la

paziente deve essere cosciente nel momento in cui viene a fare la consulenza le si

deve spiegare tutto, deve essere cosciente di tutti i rischi, di tutti i benefici e li deve

fare in piena consapevolezza. Se c’è la possibilità in una famiglia si deve studiare il

soggetto malato, perché dobbiamo vedere se in tutto il gene c’è la mutazione

poiché ci potrebbe essere una mutazione di tipo privato. Il Sistema sanitario non ci

rimborsa 10000 euro per una persona non ammalata o in una parente che ha la

possibilità del 50% di avere ereditato la mutazione, ci rimborsa laddove c’è

effettivamente la mutazione. Quindi si cerca la mutazione, se c’è la mutazione in

uno dei due geni, sappiamo che è quella che ricorre in quella famiglia e che non può

essere un’altra , e quindi nei parenti andiamo a cercare solo e soltanto quella che

costa 100 euro.

Viene fatta quindi la consulenza genetica per i motivi suddetti proprio perché non

può venire una persona e richiedere il test genetico anche pagandolo interamente

poiché il rischio è basso solo il 10% se non c’è ereditarietà il rischio è sovrapponibile

a quello della popolazione femminile, e per l’esecuzione del test è necessario solo il

prelievo del sangue periferico poiché la mutazione è autosomica dominante e

germinale quindi sarà presente su tutte le cellule, quindi lo studio si fa sui leucociti.

Reazione di Polimerizzazione a Catena

Polymerase Chain Reaction (PCR)

E’ una reazione che permette di amplificare quel frammento di DNA e quindi nel

nostro caso BRCA1 e BRCA2 per più di un milione di volte per poi andare a

sequenziare e confrontare con l’esatta sequenza nota e vedere se c’è una

mutazione .

Queste sono le mutazioni più diffuse, ma alcuni laboratori propongono soltanto

queste 12 mutazioni poiché non dispongono di attrezzature complesse, ma non è

sufficiente andare a ricercare solo queste mutazioni poiché non è detto che se non

abbiamo queste mutazioni , non ce ne sia un’altra che magari ricorre solo in una

famiglia, quindi deve essere fatto lo studio di tutto il gene.

Se giunge a noi un paziente già affetto da ca. mammella ed il test BRCA1 e BRCA2 è

negativo bisogna informare la paziente che è possibile che ci sia una mutazione che

non sia stata identificata e che quindi non siano BRCA1 e BRCA2, ma altri geni (≈

1%). Quindi se non dovesse venire fuori e l’albero ci suggerisce la presenza di una

mutazione è possibile che siano coinvolti altri geni tra cui c’è un gene sconosciuto

poiché si suppone anche la presenza di BRCA3 e quindi si conserva il numero di

telefono della signora, si conserva la scheda e si spiega alla paziente che nel caso ci

sono progressi della ricerca vuole essere contattata allora nel momento in cui

sappiamo che ci sono degli aggiornamenti si richiama la paziente se ha dato la

propria disponibilità può venire ad effettuare un test nuovo.

Se il test è positivo per la paziente si potrebbe fare la mastectomia profilattica

contro laterale e suggerire di allargare l’indagine a tutti gli altri parenti adulti.

Si estende il test ai parenti e se è negativo vuol dire che quella parente non ha

ereditato quella mutazione che ricorre nella famiglia, e li informiamo sul rischio

comunque di insorgenza del carcinoma non ereditario (sporadico) che interessa

l’altro 90 % della popolazione, quindi effettuare un programma di profilassi come

tutte le donne includendo un programma di screening normale.

Se il test invece è positivo, quindi aumentiamo i controlli facciamo prevenzione

farmacologica o chirurgica.(50%)

Può ridurre l’ansia dipende dalla persona e da come viene gestita l’informazione

quindi supporto psicologico. Non mette in evidenza tutte le mutazioni poiché c’è

una parte che non può essere diagnosticata poiché non conosciamo il gene.

Che persiste il rischio di carcinoma sporadico poiché c’è in tutti al difuori di quello

genetico

L’efficacia degli interventi non è provata poiché la terapia farmacologica è ancora in

fase sperimentale.