Cardiopatia congenita aislada y sindromes

CARDIOPATIAS CONGENITAS Juan Rodrigo Meléndez

Luz Marina MirandaGENETICA-ROTACIÓN

UNIVERSIDAD DEL NORTE2016

¿PREDOMINAN LAS CARDIOPATÍAS AISLADAS O ASOCIADAS A OTRAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS?

El 70% de los casos ocurre de manera aisladaTodos los tipos de cardiopatías pueden formar parte de síndromes o asociaciones con defectos múltiples y etiología

FUNDAMENTAL PARA EL DIAGNÓSTICO

Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.

El examen físico es un elemento de suma utilidad, ya que no sólo atenderá

a los signos y síntomas propios de la patología cardiovascular, sino que

también deberá ser eficaz en la detección de dismorfias,

malformaciones, retraso en la adquisición de pautas, conductas

bizarras, parecido familiar, etc

El árbol genealógico demuestra la importancia de la historia familiar y ofrece diferentes patrones según se

trate de una CC multifactorial o mendeliana recesiva o dominante; por ejemplo, el antecedente de un familiar

con CC, principalmente la madre


¿Qué buscar?

Aislado

Aislado, pero con historia familiar significativa ( otro pariente cercano con la enfermedad cardíaca congénita similares

Sindrómico

Cromosómico

El resultado de una exposición teratogénica o enfermedad materna


PATOGENIA• Tetralogía de Fallot, anomalías relacionadas con la

microdeleción del 22 q11. Por anomalía de migración de tejido

ectomesenquimático

• CIV perimembranosa y corazón izquierdo hipoplásico. Por alteración hemodinámica intracardíaca

• Anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide. Por defecto de muerte celular programada

• Defecto de almohadillas endocárdicasPor falta de señal entre las células endocárdicas y la matriz extracelular

• Retorno venoso pulmonar anómalo parcial o total y cor triatriatum.

Por anomalía del crecimiento direccionado

• Situs inverso total y transposición de grandes arteriasPor anomalía de "loop" (giro) y de situs (localización


ETIOLOGÍA

• Teratogénico: (2 al 4% de todas las CC)• Multifactorial: (70 al 75%) • Génico (4 al 7 %)• Cromosómico (8 al 12%)• Desconocido (5 al 8%)


¿Cuáles son las cardiopatías aisladas más frecuentes entre las de origen multifactorial?Tomado de Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr.

PRONOSTICO

Se destaca que, en los últimos años, los progresos diagnósticos y terapéuticos, clínicos y principalmente quirúrgicos, han prolongado notablemente la supervivencia de este grupo de pacientes

Prevalencia

Mortalidad

¿REPRODUCCIÓN?


SINDROME DIGEORGE O DELECIÓN DE 22q11

El síndrome de Di George o velocardiofacial es una rara alteración que puede incluir defectos faciales, cardiopatías congénitas, hipoplasia tímica, hipoparatiroidismo, alteraciones renales, inmunológicas y enfermedades mentales como la esquizofrenia.

Muchos de estos pacientes pueden llegar a la edad adulta y precisan de atención y seguimiento médico toda su vida.

Sierra Santos Lucía, Casaseca García Pilar, García Moreno Alfonso, Martín Gutiérrez Vicente. Síndrome de Di George. Rev Clin Med Fam . 2014 Jun [citado 2016 Sep 20] ; 7( 2 ): 141-143.

PREVALENCIA

Se ha calculado de 1 en 5.950 en la

población general

1 en 6.000 en caucásicos,

afrodescendientes y asiáticos;

1 en 3.800 en hispanos.

Además, 1 de cada 8 tetralogías de

Fallot corresponden a

esta deleción

Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016

22q11.2

La mayoría de las personas con síndrome de deleción 22q11.2 faltan una secuencia de unos 3 millones de pares de bases en una copia del cromosoma 22 en cada célula . Esta región contiene 30 a 40 genes , muchos de los cuales no han sido bien caracterizados .

TBX1 COMT

Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016

HIRA UFD1L

CHD7

Los genes de la región típicamente eliminado del cromosoma 22

Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. TACG. 2015;:123.

TBX1 T-box1

COMT Catechol-O-methyltransferase

NFU1 NFU1 iron-sulfur cluster scaffold

CHD7 Chromosoma in Helicase DNA Binding Protein 7

TBX1

• El gen TBX1 proporciona instrucciones para hacer una proteína llamada Tbox1. Los genes en la familia Tbox1 juegan un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario . Para llevar a cabo estas funciones , las proteínas producidas a partir de estos genes se unen a áreas específicas de ADN. Las proteínas se unen a las regiones críticas cerca de genes y ayudan a controlar la actividad de esos genes. proteínas T-box son llamados factores de transcripción sobre la base de esta acción .

Reference G. TBX1 gene [Internet]. Genetics Home Reference. 2016

GENOTIPO - FENOTIPO

TBX1

• defectos cardíacos, paladar hendido , rasgos faciales distintivos, pérdida de la audición , y niveles bajos de calcio.

COMT• problemas de conducta y

enfermedades mentales.

Reference G. 22q11.2 deletion syndrome [Internet]. Genetics Home Reference. 2016

Características clínicas del SD22q11,2

Craneofaciales

No craneofaciales

Físicas

Cognitivas, psiquiátricas y

comportamentales

CLINICA

Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.

Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.

64% de las personas con anomalías palatinas tienen SD22q11.2 y el 69% de los pacientes con SD22q11.2 tienen anomalías palatinas

Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11: bases embriológicas y

algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol. 2016.

36% alimentación –

1 año

Caracteristicas faciales

• Nariz prominente • Boca pequeña y los

ojos• Cara alarga en un

paciente• También tuvo

hipoparatiroidismo y déficit de atención.

• Diagnosticado con deleción 22q11

Tomado de Hacıhamdioğlu B, Hacihamdioglu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. TACG. 2015;:123.

• Las imágenes del cerebro demostrado heterotopía nodular que fue bilateral y simétrica en el paciente

• A los 5 meses de edad que desarrolló neutropenia febril y pancitopenia; Sin embargo, el examen de la médula ósea demostró índices hematológicos y morfología normales.

Tomado de van Kogelenberg M, Ghedia S, McGillivray G, Bruno D, Leventer R, MacDermot K et al. Periventricular Heterotopia in Common Microdeletion Syndromes. Molecular Syndromology. 2010;1(1):35-41.

Tomado de Chessa M, Butera G, Bonhoeffer P, Iserin L, Kachaner J, Lyonnet S et al. Relation of genotype 22q11 deletion to phenotype of pulmonary vessels in tetralogy of Fallot and pulmonary atresia-ventricular septal defect. Heart. 1998;79(2):186-190.



EPCIVDAHVD

Tetanías y convulsiones neonatales

SD22q11,2

Respuesta proliferativa de LsT a mitógenos

Baja - normal

Parámetros inmunológicos pueden mejorar con el tiempo

Ausente

SD22q11,2 completo Niveles muy bajos de

LsT en sangre periférica(1-2%)

Infecciones ARJLESPT

Ramírez-Cheyne J, et al. Síndrome de deleción 22q11:

bases embriológicas y algoritmo diagnóstico. Rev Colomb Cardiol.

2016.

FENOTIPOS DE ALTA PROBABILIDAD E INDICACIONES PARA BUSCAR LA DELECIÓN.


DIAGNOSTICO

Síndrome de Williams - Beuren

Es un trastorno del desarrollo que afecta a muchas partes del cuerpo. Esta condición se caracteriza por leve a moderada discapacidad intelectual o problemas de aprendizaje, las características únicas de la personalidad, rasgos faciales distintivas y alteraciones cardiovasculares.

El síndrome de Williams afecta a un estimado de 1 en 7.500 a 10.000 personas

American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health care supervision for children with Williams syndrome. 2001.

Síndrome de

Williams • Hipercalcemia Idiopática

Infantil" (IHC), • Síndrome de estenosis

aórtica supravalvular• Síndrome de facie elfin

facie• Williams [1961] y Beuren

[1962]• Síndrome de Williams en

Estados Unidos • Williams-Beuren en Europa.

GENÉTICA

El síndrome de Williams es causado por la deleción de

una región específica del cromosoma 7

(7q11.23)

La región eliminada incluye 26 a 28 genes. 1,55 megabases (Mb) en el 95% de los individuos con SW y 1,84 Mb en 5%

Deleción > 2-4 Mb: clínica severa

Se considera una condición autosómica dominante porque

una copia del cromosoma alterado 7 en cada celda es suficiente para

causar el trastorno. En un pequeño porcentaje de los casos,

las personas con síndrome de Williams heredan la deleción

cromosómica de un padre con la enfermedad.

La mayoría de los casos se producen por eventos aleatorios durante la

formación de las células reproductivas (óvulos o espermatozoides) en uno de los padres de un individuo afectado. Estos casos ocurren en personas sin

antecedentes de la enfermedad en su familia.

Si es materno se relaciona con microcefalia

• GeneReview: Williams Syndrome

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1249



GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES

Gen ELNElastin

7q11.23 Tropoelastina Elastina (tejido conectivo)

Problemas articulares, piel laxa, estenosis

aórtica supravalvular

Gen GTF2I General

transcription factor IIi

7q11.23 BAP-135 / TFII-I. Activa linfocitos B/ división celular, y flujo

de calcio

Discapacidad intelectual, anomalías

dentales

Gen GTF2IRD1GTF2I repeat

domain containing 1

7q11.23 Regulación de genes cerebrales y desarrollo

craneofacial

Caracteres faciales, anomalías dentales, y

alteraciones viso-espaciales.





GEN UBICACIÓN PROTEINA FUNCIÓN MANIFESTACIONES

Gen CLIP2CAP-Gly domain containing linker

protein 2

7q11.23 Dominio CAP-Gly enlazador 2/

CLIP-115

Papel en la estructura y la función normal de las células nerviosas.

Rasgos de comportamiento

Gen LIMK1LIM domain

kinase 1

7q11.23 Cognición constructiva visoespacial

No hay una relación especifica con las alteraciones viso-

espaciales

Gen NCF1 Neutrophil

cytosolic factor 1

7q11.23 Factor de neutrófilos citosólica 1/

p47-phox

Complejjo NADPH oxidasa

(fagocitos/neutrófilos)

Hipertensión arterial





La penetrancia es 100% La expresión de las características fenotípicas es variables

En la mayoría de los casos, los padres de un individuo con SW no se

ven afectados.

En ausencia de hallazgos clínicos de WS en los padres, no se justifica la

prueba FISH de los padres.

En un 25% de los casos, los padres no afectados del paciente con SW

tenian una inversión en el cromosoma 7 que implica la región WS. Aproximadamente el 6% de la población en general también tiene esta inversión. La inversión no causa

síntomas clínico.

Los individuos con una inversión tiene la probabilidad de tener un

hijo con WS de 1/1750

El riesgo para los hermanos del paciente depende de la condición de

los padres:

- Si afecta a uno de los padres, el riesgo es del 50%.

- Cuando los padres están afectados clínicamente, el riesgo para los

hermanos de un individuo afectado parece ser bajo, porque se han

reportado pocos casos familiares.





Facie distintiva

Frente amplia, estrechamiento bitemporal, plenitud periorbital, estrabismo, nariz corta, ancha punta de la nariz, aplanamiento malar, surco nasolabial largo, grueso bermellón de los labios superior e inferior, de boca ancha, mandíbula pequeña, y grandes lóbulos de las orejas

Bhattacharjee Y. Friendly faces and unusual minds. Science. 2005 Nov 4;310(5749):802-4

Iris en forma de estrella

• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15730896





Los niños pequeños tienen epicanto, mejillas llenas, y los dientes pequeños y ampliamente espaciados

Los adultos suelen tener una cara y cuello largos, los hombros inclinados.







Enfermedades cardiovasculares

• Arteriopatía por elastina (75% -80%)• Estenosis aórtica supravalvular (EAo)

(75% de los individuos afectados)• Estenosis pulmonar periférica (PPS) es

común en la infancia.• Hipertensión arterial (40% -50%),

secundario a estenosis de la arteria renal en algunos casos

• Crónicamente esto lleva a hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca.

• Prolapso de la válvula mitral y la insuficiencia aórtica se han reportado en adultos

• La estenosis de las arterias mesentéricas puede contribuir al dolor abdominal.

• Las alteraciones neurovasculares rara vez son reportados, pero pueden dar lugar a accidentes cerebrovasculares

• Los hombres son más propensos a tener enfermedad cardiovascular grave que en las mujeres

Anomalías en el

crecimiento• Deficiencia de crecimiento

prenatal, retraso en el desarrollo en la primera infancia. El retraso del crecimiento se observó en el 70% de los lactantes

• Aumento de peso y el crecimiento lineal en los primeros cuatro años (75% )

• Un breve brote de crecimiento puberal.

• La talla final está por debajo del tercer percentil. Suelen ser mas bajos que las personas de su ambiente familiar

Alteraciones endocrinas

• Hipercalciuria (30%)• Hipercalcemia idiopática (15% -

50%)• Hipotiroidismo (10%), y temprano

(aunque no precoz) pubertad (50%)• Un aumento de la frecuencia de

hipotiroidismo subclínico• Pruebas de tolerancia oral a la

glucosa anormal, y la diabetes mellitus se observa en adultos con SW

La hipercalcemia puede contribuir a la irritabilidad, vómitos, estreñimiento y calambres musculares; es más común en la infancia, pero puede volver a ocurrir en adultos

Alteraciones musculo-

esqueléticas/ neurológicas

• Inicialmente La hipotonía y la laxitud conducen a posturas anormales compensatorios para lograr la estabilidad.

• Los niños mayores y adultos con SW tienen típicamente hipertonía y los reflejos tendinosos profundos hiperactivos. endurecimiento gradual de las cuerdas del talón y los isquiotibiales se produce una marcha rígida y torpe, cifosis y lordosis en la adolescencia

• La función motora fina se deteriora, lo que lleva a la dificultad con el uso de la herramienta y la escritura en todas las edades.

• Signos cerebelosos en adultos incluyen ataxia, dismetría y temblor

Anomalías del tejido conectivo

• Voz ronca• Hernia

inguinal / umbilical

• Divertículos del intestino

• Prolapso rectal

• Limitación de las articulaciones o laxitud

• Piel laxa.• Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams

syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005 Mar;32(3):166-72. Citation on PubMed






Alteraciones gastrointestinaless• El dolor abdominal crónico: - Reflujo G-E, hernia de hiato, úlcera péptica, colelitiasis, diverticulitis, enfermedad isquémica del intestino, estreñimiento crónico, la somatización y la ansiedad. • La dificultad con texturas de

alimentos conduce a problemas en la transición de la leche materna o fórmula para alimentos sólidos en la infancia.

Anomalías del tracto urinario

• La estenosis de la arteria renal (50%)

• Anormalidades estructurales del tracto urinario (35% -50%)

• Divertículos de vejiga ( 40%)• IVU crónicas (30%) • La capacidad de la vejiga se

reduce, y se observa hiperactividad del detrusor (60%)

• La continencia nocturna ocurre a los 10 años en el 50%







Discapacidad intelectual

(75%)La mayoría de las personas tienen algún grado de discapacidad intelectual, que puede variar de leve a grave. El perfil cognitivo es distintivo:- Puntos fuertes en la memoria a

corto plazo verbal (repetición) y lenguaje hablado

- Debilidades en la cognición constructiva viso-espacial: dibujo, escritura, matemáticas y montaje de rompecabezas

Personalidad • Desinhibición social• Empatía excesiva• Problemas de atención• Perseveración• Intereses inusuales o restringidos, • Dificultades para dormir, • El trastorno de ansiedad 65 en el

57% (Fobias específicas (80%)• La ansiedad es común en toda la

duración de la vida (80%)

Carrasco X, Castillo S, Aravena T, Rothhammer P, Aboitiz F. Williams syndrome: pediatric, neurologic, and cognitive development. Pediatr Neurol. 2005

Otros hallazgos • Hipermetropía y el

estrabismo (50% ) • La otitis media crónica

(50%)• Aumento de la sensibilidad

al sonido (90%) • Pérdida auditiva

neurosensorial progresiva:- Leve a moderada (63% de los niños y el 92% de los adultos)

Los problemas dentales incluyen-Microdoncia-Hipoplasia del esmalte-Maloclusión - Ausencia de 1 o mas dientes (40%)Cataratas en adultos







Evaluación del paciente

• Examen físico y neurológico completo

• El trazado de los parámetros de crecimiento en las tablas de crecimiento síndrome de Williams

• Ecocardiograma, incluyendo estudios de flujo Doppler

• Electrocardiograma para evaluar la presencia de alteraciones de la repolarización (prolongación de QTc)

• La ecografía de la vejiga y los riñones• La concentración sérica de creatinina

y BUN, uroanalisis

• Concentración sérica de calcio o calcio ionizado

• Calcio en una muestra aislada de orina • Pruebas de función tiroidea• Evaluación oftalmológica• Potenciales evocados auditivos • Consejo genético • Valoración por psicología/ psiquiatría • La neuroimagen: reducción del tamaño

del cerebro, la reducción de volumen de materia gris en especial en las regiones parietal y occipital, reducción del tamaño de la fosa posterior, junto con el tamaño del cerebelo conservado







• El tratamiento de las manifestaciones• La cirugía puede ser necesaria para corrección de las alteraciones

cardiovasculares • Hipercalcemia = corticosteroides orales• Pubertad precoz = agonista GnRH• Deben evitarse las multivitaminas para niños porque todos los

preparados multivitamínicos contienen vitamina D.

• Síndrome de Noonan• Deleción 22q11 (síndrome de DiGeorge)• Síndrome de Smith-Magenis• Síndrome de Kabuki• Síndrome de alcoholismo fetal (FAS).







SMITH-LEMLY-OPITZ

Descripción

Descrito por Smith y Cols. En

1964.

Multiples anomalias

fenotipicas.

Es un trastorno raro

La evolucion de esta enfermedad

es variable.

PREVALENCIA

1:20,000 to 40,0000

Raza BlancaMujeres1:30

Tipo I Supervicencia

normal

Tipo II Mayor

mortalidad

Herencia

Anomalía en la síntesis de colesterol.

Enfermedad Autosómica recesiva

DHCR7 11q13,4.

Fenotipo severo Alelos c.832-1G>C, Intron 8

Nonsense p.Trp151*

Missens p.Arg404Cys

1425 Nucleotidos54.5 Kb

Características Clínicas• Rasgos faciales • 2-3 sindactilia de los dedos de los

pies (mínimo) en forma de Y• Retardo del crecimiento • Discapacidad intelectual • Hipospadias • Polidactilia

Complicaciones

GI Estenosis pilorica, Reflujo G

SNC Microcefalia, Dandy-Walker

Agenesia Renal y Cardiopatia

Diagnostico

• Clinico• Deteccion elevada en

suero del 7 Dihidrocolesterol y Colesterol disminuido

• Ultrasonografia Prenatal

• Test molecular• Cromatografia de gases• Estudio oftalmologico

Dx Diferencial

Trisomia 13 Defectos

cardiacos, polidactilia

Trisomia 18 RCIU,

caracteristicas faciales

Noonan Hypospadias,

RCIU

Dubowitz syndrome

Retardo en el crecimiento,

Ptosis

TRATAMIENTO

Suplemento de Colesterol Simvastatin

Sonda nasogastrica

Tipo IICirugia

Bibliografía• Montanari Daniela F., Obregon María G.. ¿Cuál es la

importancia de las cardiopatías en el conjunto de los defectos congénitos?. Arch. argent. pediatr. [Internet]. 2005 Abr [citado 2016 Sep 19] ; 103( 2 ): 180-184. Disponible en: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-00752005000200014&lng=es.

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https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TBX1#location
















http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1424678/































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