Dall’esofagite al carcinoma

Luca PalmieriFacoltà di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Camerino

L’esofago

Organo di forma cilindrica, dell’apparato digerente, che collega la faringe allo stomaco ed il cui scopo è di trasportare il bolo alimentare e di impedire il reflusso di acidi e succhi gastrici.

I tessuti:- Mucosa

(dev’essere continuamente lubrificata per far scorrere il bolo)

- Sottomucosa(produce il muco che lubrifica la mucosa)

- Tonaca muscolare liscia(produce i movimenti peristaltici necessari a far scorrere, anche grazie alla gravità, il bolo)

- Tonaca avventizia

funzionale (Esofagite; MRGE)Patologia

neoplastico (Carcinoma; Leiomioma)

L’esofago

Esofagite

Infiammazione acuta o cronica della mucosa, solitamente del terzo tratto dell’esofago.

Cause:- Avvelenamento da sostanze caustiche- Radioterapia- Infezioni in soggetti immunocompressi- Reflusso gastroesofageo (MRGE/GERD)

EsofagiteCaustica(da sostanze

acide) Peptica(da succhi gastrici)

di Barrett

Ingestione della sostanza caustica

Esofagite caustica

danno chimico alle cellule della tonaca mucosa e sottomucosa

Necrosi(può estendersi anche alle altretonache, sino all’ulcerazione)

cicatrizzazione

stenosi

Processo infiammatorio acuto

Esofagite

Attivazione dei mediatori dell’infiammazione:

- Trombina sistema della coagulazione

rilasciata da fattori del complemento e citochine

- Istamina ha effetti sull’ematopoiesi e sulla vasodilatazione del microcircolo localepossiede recettori (H1,2,3,4+proteinaG) regolati da un equilibrio tra lo stato attivo ed inattivo

Modificazione vascolare:lesione endoteliale diretta Risposta immediata sostenuta

Esofagite causticaProcesso infiammatorio

acuto

Esofagite caustica

trombina + PAR1) Migrazione leucociti2) Attivazione PAF creazione PLASMINA (taglia C3 in C3a e

C3b)

sistema del complementosistema delle chinine attiva CALLICREINA

BRADICHININA3) Attivazione NO

Esofagite causticaProcesso infiammatorio

acuto- Eventi cellulari:1) Marginazione i leucociti si posizionano lungo le pareti dei vasi2) Diapedesi i leucociti rotolano lungo le pareti dei vasi

Integrine (formano legami, li scindono e ne ricreano di nuovi per creare il rotolamento)

Mastociti (rilasciano istamina)Immunoglobuline ICAM e VCAM (formano i legami tra le integrine e

leucociti)

3) Migrazione i leucociti migrano al di fuori dei vasi

- Chemiotassi: le sostanze chemioattrattrici attivano i pathways metabolici, si creano modificazioni sulla membrana cellulare che inducono il movimento

- Attivazione leucocitaria:- secrezione di enzimi lisosomiali- attivazione fagocitosi- secrezione di citochine- modulazione delle molecole d’adesione

Esofagite caustica

- Riconoscimento recettoriale:PRR (hanno un’alta specificità e riconoscono strutture chimicamente diverse)Recettori transmembrana + Proteina G (agiscono secondo via GTPasica e inducono la migrazione delle cellule del sangue nell’endotelio)TLR (sono in grado di riconoscere diverse strutture batteriche e possono unirsi per formare complessi

recettoriali con aumentata capacità di riconoscimento)

- Attivazione e regolazione del sistema del Complemento

- Fagocitosi

Riconoscimento ed adesione (i recettori sui leucociti riconoscono l’antigene)Ingestione (i leucociti inglobano, con pseudopodi,

l’antigene formando un fagosoma)Uccisione e degradazione (il fagosoma, unendosi al

lisosoma, forma il fagolisosoma che ha capacità degradanti)

Esofagite causticaProcesso infiammatorio

acuto

Esofagite causticaDanno chimico alle cellule

Stimolo dannoso

Perdita produzione

energia per ATPDanno di

membrana

Aumento del Ca2+

intracellulare

Aumento radicali

liberi dell’O

Produzione energetica

tramite glicolisi

Aumento del pH

Riduzione attività enzimi

cellulari

Danno ai mitocond

ri

Danno alla

membrana

plasmatica

Rilascio Citocromo

C

APOPTOSIPerdita del contenuto cellulare

all’esterno

Danno al DNA

Attivazione endonuclea

si Correzione danno

attivazione

mediazione

inibizione

Esofagite caustica

La principale causa di questo tipo di esofagite è la “Malattia da reflusso gastroesofageo”

(MRGE/GERD). Causata generalmente da una disfunzione del Cardias, comporta il reflusso, nella

parte terminale dell’esofago, di succhi gastrici (acido cloridrico, pepsina e bile).Questa situazione dapprima comporta l’insurrezione di un’infiammazione acuta che

può anche sfociare in un’ulcera perforata poi, se prolungata nel tempo, di un’infiammazione

cronica dell’epitelio esofageo.

proliferano nel sito

d’infiammazione

Meccanismo:- Le chemochine reclutano i monociti macrofagi

linfociti

PRR

Formazione granuloma (tessuto infiammatorio non

fagocitabile)

fibrosi

neutrofili

Esofagite peptica

Esofagite pepticaEsofago di Barrett

In circa il 30% dei casi di MRGE/GERD è stato notato la formazione di una metaplasia del tessuto epiteliale esofageo (pluristratificato). Esso infatti viene sostituito con del tessuto monostratificato di tipo gastrico e sul quale possono insorgere ulcere o adenocarcinoma (nel 2-5% dei casi).

Le cellule squamose (a destra), a causa di un adattamento cellulare, vanno incontro a sdifferenziamento e successivo differenziamento in cellule cilindriche (a sinistra).

Carcinoma esofageo

La metaplasia che colpisce l’epitelio della mucosa esofagea può andare incontro, nel 2-5% dei casi, ad una progressione neoplastica.

Leiomioma: tumore benigno 1% dei casi

Carcinoma: tumore maligno 99% dei casi

Carcinoma esofageo

Fattori di rischio:- consumo di alcol e tabacco- obesità- radiazioni

Tipi di carcinoma- Adenocarcinoma: rappresenta il 5% dei casi e deriva dall’epitelio

dell’esofago di Barrett.

- Carcinoma squamocellulare: rappresenta il 95% dei casi e la neoplasia tende a crescere per tutta la circonferenza del viscere, ostruendone il lume; inoltre, molto più di altri tumori digestivi, cresce longitudinalmente.

Carcinoma esofageo

Caratteristiche:- Anaplasia Displasia Neoplasia- Mitosi (perdita dell’inibizione da contatto)- Pleomorfismo- Velocità di crescita raddoppiata

Carcinoma esofageoProgressione tumorale

Quando una cellula tumorale sfugge ai normali processi di riproduzione cellulare, mutano anche diverse componenti che sovrintendono alla progressione del ciclo cellulare ed alla differenziazione.Controllo delle fasi di progressione

G0 G1: fattori di crescita e proteine come il TGF, stimolano la formazione di complessi per la trascrizione di cicline (D,E,A), e da qui alla formazione dei complessi “C-CDK” che regolano la progressione del ciclo cellulare, e delle CDKI e CAK che invece regolano l’attività dei complessi.

G1 S: i fattori di crescita, attraverso l’oncogene RAS, portano all’attivazione del complesso “Ciclina E-CDK2”. Anche l’oncosoppressore p53 agisce attivando eventualmente l’apoptosi.

TGF-β

Proteina extracellulare che regola:- differenziazione- ciclo cellulare (attraverso l’espressione

delle CDKI)- blocca il ciclo in fase G1 ed induce la differenziazione o l’apoptosi.

Carcinoma esofageoProgressione tumorale

TGF-β mutato

In una cellula tumorale, parti del TGF-β risultano mutate:- la proteina non è in grado di bloccare il

ciclo cellulare e la cellula si riproduce senza controllo- le cellule stromali si riproducono senza controllo.- promuove l’angiogenesi, e quindi la metastatizzazione

RAS

Presente in 3 forme (H,K,N-RAS), questo oncogene è coinvolto nella proliferazione e nella differenziazione cellulare e la sua attivazione è regolata da proteine GTPasiche.Una sua mutazione rappresenta una delle anomalie più comuni nelle cellule neoplastiche.

Carcinoma esofageoProgressione tumorale

Pathway RAS-PI(3)K-mTOR: se il RAS risulta mutato, guida la crescita tumorale in modo indipendente.

p53

Oncosoppressore coinvolto nel processo di controllo del DNA ed eventuale riparazione o attivazione del processo apoptotico.

E’ costituito da diversi domini che ne regolano le funzioni:- Dominio di transattivazione- Dominio ricco in prolina- Dominio legante il DNA- Dominio di oligomerizzazione- Dominio di regolarizzazione

Carcinoma esofageoProgressione tumorale

Attraverso l’esecuzione di esami strumentali invasivi e non (TC, esofagoscopia, esame bioptico,…), è possibile definire l’estensione locale e a distanza della neoplasia.

Stadio I: il tumore affligge solo la tonaca mucosa (trattamento chirurgico)Stadio II: il tumore rimane nelle pareti dell’esofago (trattamento chirurgico per chi può e chemioterapico per chi non può)Stadio III: il tumore invade i tessuti adiacenti (chemioterapia seguita da terapia chirurgica)Stadio IV: il tumore ha formato metastasi (stadio incurabile, si controlla solo il dolore)

Carcinoma esofageoStadiazione

Carcinoma esofageoMetastasi

Una delle caratteristiche delle neoplasie è la loro tendenza ad una progressiva crescita ed infiltrazione del tessuto circostante, sino alla formazione di impianti tumorali lontani dalla massa primaria, che prendono il nome di “metastasi”.

- Diffusione ematica: le cellule tumorali, attraverso le integrine, aderiscono all’epitelio dei vasi e penetrano

all’interno del flusso ematico. Probabili metastasi nei polmoni e nel fegato.

- Diffusione linfatica: le cellule tumorali sfruttano i vasi linfatici per spostarsi all’interno dell’organismo.

Può essere eseguita la biopsia del linfonodo.

- Diffusione per contiguità: le cellule tumorali invadono i tessuti degli organi contigui rispetto a quelli dove sta

proliferando la massa primaria. Probabile formazione di carcinomi nel pericardio e

nella cavità pleurica.

Il trattamento terapico di questa neoplasia si sviluppa su due vie distinte che, qualora lo stadio sia avanzato, vengono a combinarsi per creare un trattamento con aumentata efficacia.

Radioterapia: vengono usate radiazioni ad alta frequenza per distruggere le cellule neoplastiche e ridurre le dimensioni del tumore.

Chemioterapia: vengono usati composti farmaceutici per distruggere le cellule tumorali. Il composto principalmente usato nel trattamento di questo cancro è il cisplatino-5FU (più efficace rispetto al solo cisplatino) che provoca nelle cellule cancerose un danno al DNA tramite alchilazione.

Terapia combinata: chemioterapia+chirurgia (la chemioterapia riduce la massa e ne permette una più semplice resezione chirurgica), chemioterapia+radioterapia (indicata quando un’operazione chirurgica risulta essere troppo rischiosa per la situazione clinica del paziente).

Carcinoma esofageoChemioterapia

FINE