Dopage sous controle

Réunion de Médecine du Sport

Mercredi 30 septembre 2009

Docteur Didier POLIN

Bibliographie

De nombreuses diapositives sont tirés d’exposés présentés de 2000 à nos jours.

De nombreux documents sont issus des travaux du

Pr Michel AUDRAN Laboratoire de Biophysique et Bioanalyse Faculté de Pharmacie de Montpellier

Depuis cet été, il n’ y aurait donc plus de dopage!

Décryptage physiologique

Evolution du dopage

Organisation de la lutte (?)

Et demain…

Tour de France ,

le retour d’Amstrong,

la confirmation Contador

Championnats du monde d’athlétisme de Berlin

Bolt et ses records du monde

Semenya et ses tests de féminité

Championnats du monde de natation

plus de 100 records du monde en 1 an

combinaisons ou combines?

Un été sans nuage Le tour 2009:

pas de contrôle positif mais au vu de la moyenne du vainqueur (40.315 km/h), on est une nouvelle fois en droit de s’interroger sur la propreté de cette Grande Boucle.

Evolution des V°O2 max

Facteurs limitant des performances

Quels sont les facteurs limitant de la performance?

Facteurs physiologiques limitant potentiellement la consommation maximale

d’oxygène lors de l’exercice physique

D.R.Basset, E.T.Howley,

Med. Sci. Sports Excerc. 70-84, 1999

VO2 max

Résultats Hommes Sédentaires : 35 à 50 ml/kg/mn

Entraînés: 45 à 85 ml/kg/mn

Femmes

Sédentaires: 25 à 40 ml/kg/mn

Entraînées: 40 à 75 ml/kg/mn

Enfants

Jusqu’{ 10 ans égal chez les garçons et les filles

Max:17 ans pour les garçons – 13 pour les filles

Docteur Didier POLIN – Institut Régional de Médecine du Sport

V°O2 = Q° x (CaO2-CVO2)Q°= VES x FC

CaO2 = 20ml/100ml

Cv02= 14 à 3ml/ml

CaO2-CvO2= 6 à 17ml/100ml

Q°= VES x FCVES = %VTD

Au repos

FE= 60%

A l’effort

FE= 75 à 85%

Débit cardiaque du sédentaire


VTD FE VES FC Q°CaO2-

CvO2VO2

Repos 117ml 60% 70,2 ml 70/mn4940

ml/mn

6ml/

100ml

296.4ml/

mn

Effort 117ml 75% 87,75ml 200/mn17550

ml/mn

10ml/

100ml

1.755

L/mn

VO2 Sédentaire= 1.75L/mn60kg

1755/60=29,25ml/mn/kg

à 20% masse grasse

O2 pour le muscle= 23.4ml/mn/kg

à 15%masse grasse


80kg

1755/80=21,93ml/mn/kg

à 20% masse grasse

O2 pour le muscle= 17,55ml/mn/kg

à 15% masse grasse

O2 pour le muscle= 18.6ml/kg/mn

Débit cardiaque du sportif


VTD FE VES FC Q° caO2-

CvO2

V°O2

Au

repos164 ml 60% 98,4 ml 50/mn 4920 ml

6ml/

100ml

295.2ml

/mn

A

l’effort164 ml 80% 131,2 ml 200/mn

26240

ml

15ml/

100ml

3.93L

/mn

VO2 sportif= 3.93L/mn 60kg

3936/60=65.6ml/mn/kg

à 15%masse grasse


à 10% masse grasse


80kg

3936/80=49.2ml/mn/kg

à 15% masse grasse


à 10% masse grasse


Débit cardiaque du haut niveau


VTD FE VES FC °Q caO2-

cVO2

V°O2

Au

repos234 ml 60% 140,4 ml 35/mn

4914

ml/mn

6ml

/100ml

294.84m

l/mn

A

l’effort234 ml 85% 198,9 ml 200/mn

39780

ml/mn

17ml

/100ml

6.76

L/mn

V°O2 Miguel Indurain= 6.76L/mn78kg

6762/78=86.692ml/mn/kg à 10% masse grasse


à 6% masse grasse


Hormone isolée la première fois en 1977

Gène de l’EPO humaine cloné en 1983 par AMGEN*

Production par génie génétique dès 1987

Repère sur le tour LEMOND/ INDURAIN 1990

L’affaire FESTINA 1998

Passation de pouvoir INDURAIN/AMSTRONG 1999

Qu’est-ce que l’EPO ?

Glycoprotéine

- Poids moléculaire de 34 kilodaltons

- 165 Acides aminés

- 4 sites de glycosylation

Hormone naturelle isolée pour

la première fois en 1977

O2

Pr Michel AUDRANLaboratoire de Biophysique et Bioanalyse

Faculté de Pharmacie de Montpellier

Le gêne de l’EPO humaine a été cloné par AMGEN en 1983 et la production par génie génétique a débuté en 1987

EPOIETIN α

Epoade ® (Sankyo)

Epogen ® (Amgen)

Epopen ® (Esteve)

Epoxitin ® (Janssen-Cilag)

Eprex ® (Janssen)

Erypo ® (Janssen-Cilag)

Espo ® (Kirin)

Globuren ® (Cilag)

Procrit ® (Ortho Biotech)

EPOIETIN ω

Epomax ® (Elanex)

Hemax ® (Elanex)

EPOIETIN β Epoch ® (Chugai) Epogin ® (Chugai) Eritrogen ® (Roche Erantin ® (Boehringer) Marogen ® (Chugai) Neorecormon ® (Roche) Recormon ® (Boehringer)

EPOIETIN δ Dynepo ® (Aventis Pharma)

DARBEPOIETIN α Aranesp ® (Amgen)

CERA



1990 Greg LEMOND 3404 90h43'20'' 37.521

1989 Greg LEMOND 3285 87h38'35'' 37.482

1988 Pedro DELGADO 3282 84h27'53'' 38.856

1986 Greg LEMOND 4083 110h35'19'' 36.921

1982 Bernard HINAULT 3512 93h43'44'' 37.470

1971 Eddy MERCKX 3608 96h45'14" 37.290

1962 Jacques ANQUETIL 4274 114h31'54" 37.317

Année Vainqueur km TempsMoyenne(en km/h)

http://www.lequipe.fr/Cyclisme/CyclismeResultat415_0_GENERAL.html

http://www.lequipe.fr/Cyclisme/CyclismeFicheCoureur1936.html













2001 Lance ARMSTRONG 3454 86h17'28'' 40.027



1998 Marco PANTANI 3728 92h49'46'' 40.160

1997 Jan ULLRICH 3944 100h30'35'' 39.240

1995 Miguel INDURAIN 3635 92h44'59'' 39.191





















2009 Alberto CONTADOR 3459 85h48'35'' 40.315

2008 Carlos SASTRE 3554 87h52'52'' 40.441

2007 Alberto CONTADOR 3547 91h00'26'' 38.975

2006 Oscar PEREIRO SIO 3639 89h40'27" 40.580





















VO2max comparées ml/min-1/kg-1

Avant l’ère de l’EPO De l’EPO à nos jours…

Greg LeMond, cycliste professionnel 85

Vainqueur de son 3ème tour en 1990

Miguel Indurain, cycliste professionnel 87

Vainqueur de son 1er tour en 1991 (5 victoires)

AMSTRONG INDURAIN

ALTITUDE

Chambres

- Hypoxie

- Hypobare

TRANSFUSION

SANGUINE rHuEPO

rHuEpo Humaine Aranesp

, ,

du nb.total GRs

de la quantité d’hémoglobine

capacité de transport de l’O2

de la VO2max

de l’O2 livré aux muscles

Extraction?

Anabolisants

Facteurs de croissance (IGF1)

Hormone de croissance

Volonté réelle ou illusion?

Qui lutte?

Mondialisation du sport et argent!

Méthode directe de dépistage de

la prise illicite d’érythropoïétine

Avantages:

- Mise en évidence du produit

au niveau des urines

Inconvénients:

- Longue

- Onéreuse

- Fenêtre de détection limitée

Début du suivi longitudinal

Audran, Gareau et al.,

Med. Sci Sports Exerc 31:6396645, 1999

Modèles mathématiques de 1ère génération utilisés lors des JO de Sydney

ON Model =

[ 3.721 x Hct ] + [ 30.45 x ReHct ] + [ 0.1871 x log serum EPO ]+ [ -0.1115 x log (% macrocytes + 0.1) ] + [ 0.1267 x log sTfr ]

Permet de dépister les athlètes utilisant de la rhu-EPO lors du contrôle

OFF Model =

[6.149 x Hct] + [ -92.87 x ReHct ] + [ -0.1463 x log serum EPO ]

Permet de dépister les athlètes ayant cessé d’utiliser la rhu-EPO plus d’une semaine avant le contrôle

Les méthodes indirectes



Modèles mathématiques de 2ème génération

OFF-hr model score =

Hb en g/L et réticulocytes %.

tesreticulocy60Hb

40 60 80 100 120 140 160 180

5 days

12 days

OFF-hr model score (units)

1:1000

Effets de l’arrêt d’un traitement par

rHuEPO sur le score du “OFF-hr model”

Valeurs maximales

tolérées

Homme … 125,6

Femme…...113,5

Michael ASHENDEN SIAB

Taux de faux positifs estimé à 1/1000

Hématocrite > 50% 1 / 56

Hémoglobine > 175 g/l 1 / 204

Off Score Model > 125,6 1 / 1000

Probabilité pour un athlète masculin d’endurance d’avoir des paramètres hématologiques supérieurs aux valeurs classiquement retenues…

Michael ASHENDEN

SIAB, Octobre 2003

Réalité des faits L’U.C.I. se félicite de la mise en place du passeport

biologique!

Pire que l’hématocrite à 50%

Permet un dopage encore plus sophistiqué, médicalisé et pointu!!

Faits et réalités L’A.M.A. est censée marquer les sportifs { la culotte…

Amstrong met 30mn pour recevoir les contrôleurs

Le temps pour:

poser un cathé sus pubien

ou une sonde!!!

voir un grain de protéase!

Le président s’en mêle ou s’emmêle Extraits des déclarations d’avant tour :

« au pays d’Astérix et de la potion magique… »,

« …il ne faut pas voir AMSTRONG que sous les feux du dopage… »,

« c’est un homme courageux qui a vaincu le cancer, c’est un exemple… »

Faits et gestes!! Les commentateurs télé ne parlent plus de dopage en

direct,

les douanes ne descendent plus dans les hôtels!

Faut-il réellement lutter contre le dopage?

A qui profite-t-il?

Et cet été il faisait beau…« Alberto, prouve moi que l’on peut croire en toi. »

Greg LEMOND

« Il n’est pas humain!! » Kim COLLINS

La presse s’interroge à bas bruit:

• Eux et les autres!

• Les robots et les extra-terrestres!

• Performances stratosphériques de l’été…

ALBERTO CONTADOR- fiche: Pays : Espagne

Age: 26 ans

Date de naissance: 6 décembre 1982

Lieu de naissance :Madrid (Espagne)

Taille: 1m76 Poids: 69 kg

Equipe actuelle ASTANA

Débuts pro 2003 (ONCE - EROSKI)

Classement UCI ProTour : 2

Faits et arguments après 200km de course, estimé physiologiquement

dans le Verbier , à :

99.5 ml/mn/kg de VO2 max

490w pendant 20mn et 55sec ,!!!

6.865 L /mn

À 6% de masse grasse:

93.53 ml d’O2/mn par kg de muscle,

Soit 12ml de plus qu’Indurain!!!

BOLT sur 200m, plus rapide que sur 100!!

9.59+9.59=19.18

19.19/2= 9.595

36.5km/h de moyenne

> à 40km/h en vitesse de pointe

°VO2 = °Q x( CaO2-CvO2) Variations du débit

40 litres/mn

VTD (hypertrophie cardiaque)

FE (contractilité)

La différence artério-veineuse?

+ d’O2

+ d’hématies

meilleure extraction

La diminution de la masse grasse

A.G.M. Après les O.G.M., les A.G.M. existent peut-être déjà?!

Pr. Gérard DINE Ecole centrale

C’est une question d’années et non pas de décennies!Pr. Thédore FRIEDMAN Université de San Diego

Voil{ mon avis…

les ATHLETES GENETIQUEMENT MODIFIES sont parmi nous!!

Vous ne trouvez pas une ressemblance !!

Thérapie génique

Le virus modifié, portant le gêne manquant ou défectueux pénètre dans la cellule

La capside virale est dégradée par les enzymes cellulaires et l’ADN viral pénètre dans le noyau

L’ADN viral est traduit en ARNm

Les ribosomes fabriquent la protéine codée par l’ARNm

Le liposome pénètre dans la cellule par endocytose ou fusion

Le gène est incorporé { l’ADN de la cellule cible puis transcrit en ARNm

Introduction délibérée de matériel génétique dans les

cellules somatiques humaines (par l’intermédiaire de

virus ou de liposomes) dans le but de corriger un défaut

génétique ou de palier le manque d’une protéine.

Vidéo

Beaucoup sont prêts à faire des écarts…

ALTITUDE

Chambres

- Hypoxie

- Hypobare

TRANSFUSION

SANGUINErHuEPO & EPO

MIMETICS

TRANSPORTEURS

D’OXYGENE

Modificateurs

ALLOSTERIQUES

DE l’Hb

rHuEpo Humaine Aranesp

, ,

HOCsOxyglobine

Hemopure

du nb.total GRs

de la quantité d’hémoglobine

capacité de transport de l’O2

de la VO2max

de l’O2 livré aux muscles

Thérapie géniqueRepoxygen

& Micro-bio-réacteurs

EPO Endogène

PFCsOxygent

RSR13Efaproxiral

EPO Synthétique

CERA

Hematide



Hematide™

Hematide™ is an investigational (not yet approved for use) erythropoiesis-stimulating

agent (ESA) that is being tested in clinical trials for the treatment of anemia associated

with chronic renal failure (CRF). The investigational therapy, co-developed by Affymax

(Palo Alto, CA) and Takeda (Osaka, Japan), is currently in Phase 3 studies in patients

with CRF. In patients with CRF, these trials are evaluating the ability of Hematide to

correct anemia by raising and maintaining hemoglobin (Hgb) levels within a target of

10-12 or 11-12 g/dL, depending on the patient population.

In contrast to the current standard of care, recombinant protein-based ESAs, Hematide

is a novel, synthetic peptide-based ESA that is immunologically distinct from endogenous

human erythropoietin (EPO), a protein produced by the kidneys to stimulate the production

of oxygen-transporting red blood cells. The most advanced portion of Hematide's clinical

development program is an ongoing Phase 3 program that consists of four studies (two

in dialysis, two in non-dialysis) involving approximately 2,600 patients across almost 400

clinical sites in U.S. and Europe. These and other well-designed studies in patients with

CRF will not only evaluate Hematide's ability to manage patients' Hgb with monthly dosing,

but also the ability of Hematide to maintain patients' Hgb between the range of 11 to 12 g/dL

in non-dialysis patients and 10-12 g/dL in dialysis patients.

While the development of pure red cell aplasia (PRCA) is listed as a potential adverse

reaction to currently approved ESAs, Phase 2 Hematide data have shown that Hematide

has the potential to increase and maintain Hgb levels in patients who have developed

PRCA as a result of ESA use. PRCA is a rare condition in which the body develops

neutralizing antibodies to recombinant ESAs that negate the effects of the ESA as well

as the body's naturally produced EPO. PRCA often leaves patients severely anemic and

reliant on regularly administered blood transfusions and/or immunosuppressant therapy.

Takeda and Affymax are collaborating on the development of Hematide and plan to

co-commercialize the product in the United States. The product, upon approval, will be

commercialized in the European Union by Takeda.

Oxyglobin Solution

For the treatment of Canine Anemia

Oxyglobin® [hemoglobin glutamer - 200 (bovine)], or HBOC-301 is the first and

only oxygen therapeutic to receive marketing clearance from the U.S. FDA and

the European Commission for veterinary use. The product is indicated for the

treatment of canine anemia regardless of the cause. Anemia is a potentially life-

threatening condition that affects millions of dogs each year.

Biopure introduced Oxyglobin to U.S. veterinarians in 1998. Since that time, the

product has been used by thousands of veterinarians nationwide to treat various

critical conditions.

Other than a blood transfusion, Oxyglobin is the only treatment that provides

immediate relief from the clinical signs of anemia in dogs. The most common side

effects of Oxyglobin are transient discoloration of skin, mucous membranes and

urine. Circulatory overload is an uncommon but important side effect. Other

adverse reactions such as vomiting and melena (dark colored feces) have

occurred. Based on data from more than 800 case studies nationwide, Oxyglobin

is being used both as an oxygen carrying fluid therapy and as an alternative to red

blood cell transfusion (e.g., massive blood loss, immune-mediated hemolytic

anemia, etc.).

Hemopure South Africa

HBOC-201 [hemoglobin glutamer - 250

(bovine)]

Hemopure® (HBOC-201) [hemoglobin

glutamer - 250 (bovine)], is a first-in-class

product for human use and approved in

South Africa for the treatment of acutely

anemic adult surgical patients. Its

purpose is to eliminate, reduce or delay

these patients' need for allogenic red blood

cell transfusions.

Oxygent is a solution used as an intravascular oxygen

carrier to temporarily augment oxygen delivery to tissues

and is currently being developed by Alliance

Pharmaceutical Corp. Right now, the goal of the

development of Oxygent is simply to reduce the need for

donor blood during surgery, but this product clearly has the

potential for additional future uses. Perfluorocarbons

surrounded by a surfactant called lecithin and suspended

in a water based solution give Oxygent its oxygen carrying

capacity. The Oxygent particles are removed from the

bloodstream within 48 hours by the body's normal

clearance procedure for particles in the blood. Namely, the

lecithin is digested intracellularly and the PFC's are

exhaled through the lungs.

En résumé Augmentation de la masse musculaire

Nouvelles molécules et techniques indétectables

GH, IGF1,

AICAR*

Génie génétique

Augmentation des rouges et du transport de l’O2:

Nouvelles molécules indétectables

Hematide*

Oxygent*

Hémopure*…

Health & Medicine

Dopage sous controle