State of the Art Αντιμετώπιση πλακώδους καρκίνου οισοφάγου και η θέση της Ακτινοθεραπείας

Ξενοφών ΒακάληςΑκτινοθεραπευτής Ογκολόγος

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

• 18.000 νέες περιπτώσεις στις Η.Π.Α. κάθε χρόνο

• Τρείς έως τέσσερις φορές συχνότερο στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες

• Έβδομη συχνότερη αιτία θανάτου οφειλόμενη σε καρκίνο στους άνδρες

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Πριν το 1980 το SCC οισοφάγου ήταν ο πιο συχνός τύπος και σχετιζόταν με κατάχρηση αλκοόλ και καπνού. Μόνο 15% των περιπτώσεων ήταν αδενοCa.

Προσφάτως το αδενοCa σχετιζόμενο με οισοφάγο Barrett αποτελεί την πλέον συχνή

μορφή σε μεσήλικους λευκούς με ΓΟΠ.

Το 1994 το 60% όλων των καρκίνωντου οισοφάγου ήταν αδενοCa

Brown LM et al,J Natl Cancer Inst, 2008

Καρκίνος του οισοφάγου – Tο πρόβλημα

• 50% των ασθενών έχουν προχωρημένη νόσο κατά τη

διάγνωση

• Μόνο το 25% θα υποβληθεί σε επέμβαση με οριστική

θεραπεία (χωρίς μακροσκοπική υπολειμματική νόσο)

• 5 ετής επιβίωση σπανίως > 30%

ΠΕΡΙΟΧΙΚΟΙ ΛΕΜΦΕΔΕΝΕΣ

W Huang et al. R/O; 95, 229–233.2010

Ezinger et al., 2003

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΑΝΑ ΣΤΑΔΙΟ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ ΜΟΝΟ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Squamous cell carcinoma -- more radiosensitive

• Preoperative radiation versus surgery alone

– no improved survival in long-term randomized trials

• Post-op radiation versus surgery alone

– no improved survival, but higher stricture rate

– improved local recurrence rates in node negative mid- to upper-

third SCCs

AKU

ΑΚΘ είτε προεγχειρητικά είτε μετεγχειρητικά

δεν αυξάνει την επιβίωση

ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ (προεγχειρητική) ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Study (year) Patients Chemotherapy pCR (%) Median

Survival (mo)

5-year

Survival (%)

P value

Roth (1988) C + S 19

S 20

Neo: C,Vin, Bleo

Adjuvant: C, Vin

NA 9

9

NA

NA

NS

Nygaard (1992) C + S 50

S 41

C, Bleo NA 8

8

3-y 3

9

NS

Ancona (2001) C + S 47

S 47

CF X 2 or 3 13% 25

24

34

22

NS

Schlag (1992) C + S 22

S 24

CF X 3 NA 10

10

NA NS

INT 0113 (1998) C + S 213

S 227

Neo CF X 3

Adj CF X 2

2.5% 14.9

16.1

2 y 35

37

NS

MRC (2002) C + S 400

S 402

CF X 2 4% 16.8

13.3

2 y 43

34

P = 0.004

ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ

• 11 Randomized trials involving 2051 patients• Clinical relevance based on median survival and 1 to 5

year survival

- Pooled response rate to chemotherapy was about 36%with 3% pCR

- No difference in survival at 1 and 2 years- Survival advantage starts at 3 years and reaches

statistical significance at 5 years

Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD001556

META-ANALYSIS OF

PREOP CHEMOTHERAPY

(Thirion et al, ASCO 2007)

no significant benefit for chemotherapy among patients with SCC

● benefit for those with adenocarcinoma

Prep Chemo: Overall survival improvement with a HR of 0.87 (p = 0.0033)

Translates into 4.3% improvement in OS at 5 yrs

eight randomized trials

RATIONALE OF PRE-OP CHEMORT

Downstage the disease:- Enhances resectability

Drugs enhances radiosensitivity

Reduced dissemination of tumor cells during surgery :- Hence

reduces distant metastasis

Remove microscopic persistant disease

Surgery alone Vs Combined modality therapy. Phase III study (CALGB 9781)

Randomize N=65

adenoCa = 77%, SCC = 23%

Surgery N=26

Trimodality TherapyN=30

Median survival:1.79 years5year survival: 16%

Median survival:4.48 years

5year survival: 39%

J. Tepper, J Clin Oncol 26:1086-1092. 2008 ConclusionThe results from this trial reflect a long-term survival advantage with the use of chemoradiotherapy followed by surgery in the treatment of esophageal cancer, and support trimodality therapy as a standard of care for patients with this disease.

Mortality

P=0.002

Esophageal Cancer

Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs. Surgery Alone

Gebski V et al. Lancet Oncol 8: 226-34, 2007

Overall survival benefit (HR 0.81; 95%CI 0.7-0.93, p=0.002)

2 yr absolute survival benefit 13% (over surg alone)

Sequential vs Concurrent chemoRT

No survival benefit of sequential chemoRT in SCC

hazard ratio for mortality 0・90 [0・72–1・03]; p=0・18)

similar to SCC treated with neoadj chemo

Concurrent chemoRT had sig benefit for both

histological types

hazard ratios 0・76 and 0・75 for SCC and adeno, respectively

Improved 3-year survival

Reduced local-regional cancer recurrence.

Higher rate of complete (R0) resection.

Pathological complete response in 20-30% patients

Survival benefit was most pronounced when CT+RT were given

concurrently instead of sequentially

Compared with surgery alone,

neoadjuvant chemoradiation and surgery

Definitive Chemoradiation

Οριστική Σύγχρονη Χημειοακτινοθεραπεία

Οριστική Σύγχρονη Χημειοακτινοθεραπεία

Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ανεγχείρητο καρκίνο

Ακτινοθεραπεία vs. Χημειοακτινοθεραπεία

N = 121 ΧΜΘ-ΑΚΘ

50Gy + ΧΜΘ

(n=61)

ΑΚΘ

64 Gy

(n=60)

Non-randomised

CRT

(n=69)

• RTOG 8501

Philadelphia– 1986-1990

– T1-3N0-1M0

– Πλακώδες (80%)

– Άνω/μέσο τριτημόριο: 70%

– Επιβίωση

– Ενδιάμεση ανάλυση:

πλεονέκτημα επιβίωσης Χ/Θ-

Α/Θ (12.5 v 8.9 μήνες,

p<0.001).

– Διακόπηκε.

– 5 yr OS 26% v 0%

(Herskovic et al 1992)

Herskovic et al., NEJM, 2001

Definitive ChemoradiationSCCA– RTOG 85-01 – CRT vs RT alone

46% Locoregional Failure

7% Site of Recurrence Not Known

Definitive CRT

Ακτινοθεραπεία vs. ΧημειοακτινοθεραπείαRTOG 85-01 (Herskovic et al 1992)

• 46% των ασθενών, που υποβλήθηκαν σε ΧΜΘ-ΑΚΘ παρουσίασαν υποτροπή/παραμονή της νόσου στον οισοφάγο στους 12 μήνες

• 44% των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή τοξικότητα και 20% απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές-αιματολογικές κυρίως (vs. 25% & 3% με ΑΚΘ)

• Μόνο το 50% των ασθενών ολοκλήρωσαν και τους 4 κύκλους χημειοθεραπείας

escalation of Radiotherapy

Μπορεί κλιμάκωση της δόσης της Ακτινοθεραπείας σε συνδυασμό με Χημειοθεραπεία να βελτιώσει το αποτέλεσμα;

ΟΧΙ ?

Κλιμάκωση της δόσης > 50,4 Gy δεν βελτιώνει τον τοπικό έλεγχο και την επιβίωση, ενώ παράλληλα αυξάνει και την τοξικότητα όταν συνδυάζεται με Χημειοθεραπεία

63% 3YR; 37% 5 YR SURVIVAL

Definitive CRTvs

Preop CRT Surg

CAN SURGERY BE AVOIDED

Multi-center

Eso: SCCA

T3-4,N0-3,M0

N=455

Responders

N=259

46Gy

5-FU/CDDP x 2

Surgery

N=129

20Gy

5FU/CDDP x 3

N=130

Bedenne et al., JCO, 2007

dCRT vs CRTPlanned EsoSquam Responders– FFCD 9102

Bedenne et al., JCO, 2007

dCRT vs CRTPlanned EsoSquam Responders– FFCD 9102

1.63 HR Locoregional Relapse

CRT Alone (p=0.03)

6 month mortality

16% Sur vs. 6% CRT

In patients with locally advanced thoracic esophageal cancers, especially epidermoid, who respond to chemoradiation, there is no benefit for the addition of surgery after chemoradiation compared with the continuation of additional chemoradiation.

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

T1-4a N0-3 M0

SCCA

Multi-CenterChemo/RT

(Cis, Etop

+ 64.8 Gy)

Chem/RT

(Cis, Etop

+ 50 Gy HF

or 60 Gy HDR)

Stahl et al., JCO,2005

Chemo

FLEP

N=86

Chemo

FLEP

N=86

Surgery

Def CRT vs Preop CRTSurgSquam – German Trial

POST-OPERATIVE MANAGEMENT IN

CASES OF UPFRONT SURGERY

Post-operative RT+/- Chemotherapy

Data is primarily from Asia and Europe

Most randomized trials have looked at Surgery + RT vs.

Surgery alone

No randomized trial has compared post-operative

concurrent chemoRT to either chemotherapy or RT alone

Randomized Trials

Teniere et al Surg Gynecol Obstet. Aug 1991; 173(2): 123-30 (France) S+ RT vs. S

Fok et al Surgery. Feb 1993; 113(2) 138-47 (Hong Kong) S + RT vs. S

Xiao et al The Annals of Thoracic Surgery Feb 2003; 75(2): 331-336 (China) LN + S+ RT vs. S

Macdonald et al NEJM. Sept 2001; 345:725-730 (USA) GE junction S + CRT vs. S

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Άμεσες Ενδείξεις• Θετικά όρια – R1 εκτομή

• Μακροσκοπική υπολειπόμενη νόσος - R2 εκτομή

Έμμεσες Ενδείξεις

– + λεμφαδένες

– + εξωκαψική νόσος

Current methods to determine complete (clinical) response are

inadequate to predict which patients might not require surgery in

addition to chemoradiation

• Endoscopic U/S or MRI -- accuracy inadequate in determining local and regional

tumor

• PET, CT -- can’t detect regional nodes well

• Histologic response -- not avail. without resection

• Future: biologic serum markers ?

Εκτίμηση απάντησης στη θεραπεία με εισαγωγική ή οριστική Χημειο-Ακτινοθεραπεία

Σχεδιασμός Ακτινοθεραπείας

The use of PET/CT in treatment planning for esophageal cancer appears to provide clinically meaningful data with a significant impact

on target definition when compared with CT alone

T. S. Hong et al. I.J.R.O.B.P., 72,5;1612–1618, 2008

PET/CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ

Initial RT Fields

according to the primary site

・Cervical esophagus (Ce)Bilateral neck and subcarinal LNs

(Short T-shaped Field)

・ Upper (Ut) and middle (Mt) esophagusBilateral neck and whole mediastinal LNs

(T-shaped Field)

・Lower esophagus (Lt)

Whole mediastinal LNs and perigastric LNs

(I-shaped Field)

• 4 cm proximal and distal and 1 cm lateral beyond the GTV delineated by CT scan

and/or endoscopy (EUS is preferable).

• A minimum of 1 cm and a maximum of 2 cm around the CTV.

CTV

PTV

•In patients treated with 3D-CRT for esophageal SCC, the omission of elective

nodal irradiation was not associated with a significant amount of failure in

lymph node regions not included in the planning target volume.

•Local failure and distant metastases remained the predominant problems.

•A longitudinal margin of 3 cm from the GTV to the CTV1 is probably enough

Esophageal gross tumor volume (GTV) motion due to respiration.(a, c) Full expiration with the GTV (in red) at its most superior point.(b, d) Full inspiration with the GTV at its most inferior point.

B.P. Yaremko et al. I.J.R.O.B.P.,70:1,;45–153, 2008

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΕΣ ΚΙΝΗΣΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥ4D-CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Conclusions:Primary esophagus tumor motion was

evaluated with 4D CT. According to the results of this study, when 4D CT is not available, a radial margin of 0.8 cm and axial margin of ±1.8 cm would provide tumor motion coverage for 95% of the cases in our study population.

3-field solution

ΔΟΣΕΙΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΡΙΖΙΚΗ

Τραχηλικός Οισοφάγος: 60 – 66 Gy

Θωρακικός Οισοφάγος / ΓΟΣ: 50 -54 Gy

Κλιμάκωση της δόσης δεν έδειξε βελτίωση της επιβίωσης στη ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία (INT 0123)

ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ

45 – 50 Gy

• ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ

– 45 Gy

• ΠΑΡΗΓΟΡΙΚΗ

– Dysphagia

– 30 – 35 Gy

Bραχυθεραπεία

• Ως μονοθεραπεία

– χρήσιμη μέθοδος παρηγορικής θεραπείας

– καλύτερη σε σύγκριση με τοποθέτηση stent (SIREC trial)

• Σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοθεραπεία (ως boost)

– πολύ περιορισμένος αριθμός κλινικών μελετών (προ ΧΑΚΘ εποχή)

• Σε συνδυασμό με χημειο-ακτινοθεραπεία (ως boost)

– Η μελέτη JASTRO αναφέρει όφελος σε SCC

(Okawa et al 1999)

– Υπέρμετρη τοξικότητα σε phase II RTOG μελέτες

(Gaspar et al 1997)

Bραχυθεραπεία vs. stent

Ολλανδική SIREC study group (Homs et al Lancet 356:1497-1504, 2004)

209 ασθενείς με δυσφαγία (1999-2002)

Mεταλλικό stent vs. μία συνεδρία βραχυθεραπείας (12 Gy)

• Ταχύτερη βελτίωση δυσφαγίας με τη τοποθέτηση stent

• Μεγαλύτερος αριθμός επιπλοκών με το stent (πχ αιμορραγία)

• Μακροχρόνια ανακούφιση με βραχυθεραπεία

• Καλύτερη ποιότητα ζωής με βραχυθεραπεία

• Εμμένουσα δυσφαγία σε 19/101 (19%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε

βραχυθεραπείατοποθέτηση stent

• Όμοιο οικονομικό κόστος

• Το βέλτιστο σχήμα βραχυθεραπείας δεν έχει ακόμα αποσαφηνισθεί

IMRT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

• Αποφυγή των υγιών ιστών– Μειωμένη απώτερη τοξικότητα

• Κλιμάκωση της δόσης

• Dose painting – SIB– Ικανότητα αύξησης της ημερήσιας

δόσης σε περιοχές αυξημένου καρκινικού φορτίου

• Επανακτινοβόληση

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

• Οισοφαγίτιδα

• Στένωση οισοφάγου

• Ακτινική Πνευμονίτιδα

– V20 Gy < 20-40%; V30 Gy < 18%; Mean Lung Dose <20 Gy

• Μετεγχειρητικές Επιπλοκές από το Αναπνευστικό

– Μελέτη από το MDACC έδειξε ότι το V5 έχει προγνωστική αξία

Ευχαριστώ πολύ

ΕΠΙΤΕΛΟΥΣ ΤΕΛΕΙΩΣΑ