Facteurs de risque des cancers de la thyroïde

Pascal Guénel

Inserm UMRS1018

CESP - Villejuif

Épidémiologie environnementale des cancers

07/06/13 1

2

Cancers de la thyroïde

Cancers papillaires (70-80%)

Cancers vésiculaires (15-20%)

Cancers médullaires

Cancers non différenciés

3

INCIDENCE DES CANCERS DE LA THYROÏDE

Incidence plus élevée chez la femme que chez l’homme

Rôle des facteurs hormonaux / reproductifs

Incidence dans le monde

Femmes : 3,4 /100 000 par an

Hommes : 1,2 /100 000 par an (Ferlay 2004)

Fortes variations géographiques :

Mélanésiennes de Nouvelle-Calédonie > 70,0 /100 000 (Truong et al. EJCP 2007)

Augmentation de l’incidence au cours du temps

Evolution des pratiques médicales

Influence de facteurs environnementaux / liés au mode de vie ??

CANCERS DE LA THYROÏDEFACTEURS DE RISQUE ÉTUDIÉS

Facteur de risque établis Exposition aux radiations ionisantes

Facteurs de risque suspectés Antécédents familiaux, facteurs génétiques

Consommations d’alcool et de tabac

Alimentation : iode – goitrogènes

Taille, indice de masse corporelle

Facteurs hormonaux et reproductifs : Âge aux premières règles, parité élevée, ménopause

Contraception orale / traitements hormonaux de la ménopause

Expositions chimiques environnementales / professionnelles

6

RECHERCHE DES FACTEURS DE RISQUE : PRINCIPAUX TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

• Etudes de cohorte• Population non malade au temps T0, suivie au cours du temps• On compare l’incidence de la maladie chez les exposés à l’incidence chez

les non exposés RR• Nécessite de grandes populations suivies longtemps pour disposer d’un

nombre suffisant de cas de cancer

• Etudes cas-témoins• Sélection des cas au début de l’étude (registres du cancer, services

hospitaliers) + sélection de témoins comparables sur l’âge, le sexe,…• On compare la fréquence du facteur de risque chez les cas à la fréquence

chez les témoins OR (= RR)• Informations sur les facteurs de risque recueillies rétrospectivement

ÉTUDE CATHY

Étude cas-témoins en population Calvados, Marne, Ardennes

Cas Cancers papillaires et vésiculaires de la thyroïde, diagnostic histologique Registre des cancers 621 cas ( 25 ans) incidents entre 2002 et 2007

Témoins 706 témoins tirés au sort en population par un institut de sondage (CSA) 25 ans à la date de référence Appariement par fréquence aux cas sur l’âge, le sexe et le département

Questionnaire standardisé, entretiens face-à-face Informations socio-démographiques Antécédents médicaux Antécédents familiaux Historiques résidentiel et professionnel détaillés Historique hormonal et reproductif chez les femmes Caractéristiques anthropométriques (historique)

Banque d’ADN

8

9

Hemminki et al. 1999, EJC

Registre des cancers familiaux + Registre national suédois des cancers

550 000 cas de cancer

Risque de cancer de la thyroïde x 9.1 (5.7 -13) chez un enfant dont la mère est atteinte d’un cancer de la thyroïde

Cancer de la thyroïde = l’un des cancers dont le risque familial le plus élevé

Czene et al. 2002, IJC

Modélisation de la part des facteurs de risque génétiques et environnementaux

Analyse pour les 15 cancers les plus fréquents

Cancer de la thyroïde = seul cancer pour lequel la part génétique > 50%

RISQUE FAMILIAL DE CANCER THYROÏDIEN

Peu de gènes de susceptibilité connus

Etudes d’association entre cancer thyroïdien et polymorphismes génétiques (Single Nucleotide Polymorphism SNP)

Approche « gènes candidats » (24 gènes étudiés)

Approche « génome entier » (Gudmundsson et al 2009, Nat Gen) 2 locus identifiéso Chromosome 9q22.33 (rs965513) : OR=1.75 p=1.7x10-27

Gène FOXE1 – variant associé avec TSH bas - T4 bas – T3 élevé

o Chromosome 14q13.3 (rs944289) : OR=1.37 p=2.0x10-9 Gène NKX2 – variant associé à T4SH bas

10

GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ ASSOCIÉS AU RISQUE DE CANCER THYROÏDIEN

(NON MÉDULLAIRE)

– Fumeurs actuels 0,6 (0,6-0,7)

– Ex-fumeurs0,9 (0,8-1,1)

– Diminution significative de l’OR avec la durée du tabagisme et le nombre de cigarettes/jour

TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEANALYSE POOLÉE (MACK ET AL. 2003)

12

Tabac chez les femmes

Études de cohorte

Études cas-témoins

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Odds ratio

Etude CATHY,

Nagano, 2007

Guignard, 2007

Mack, 2003

Rinaldi, 2012

Kabat, 2012

Meinhold, 2010

Navarro-Silvera, 2009

483C/505T

362C/362T

293C/354T

2247C/3699T

508 cas

276 cas

242 cas

169 cas

0.8

0.4

1.0

0.6

1.4

0.3

0.5

0.8

[0.6-1.2]

[0.2-0.7]

[0.6-1.5]

[0.6-0.7]

[1.0-1.9]

[0.2-0.8]

[0.4-0.8]

[0.4-1.4]

Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

• Au total : effet « protecteur » du tabac globalement consistant entre études• Mécanismes possibles

Diminution du taux de TSH par le tabac (Fisher 1997) Propriétés anti-oestrogéniques du tabac

Méta-analyse

TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEETUDES PUBLIÉES DEPUIS 2003

FACTEURS DE RISQUE ALIMENTAIRES APPORT IODÉ - CRUCIFÈRES

• Hypothèses de départ basées sur des corrélations écologiques

• Incidence des CT élevée dans des zones de forte consommation d’aliments riches en iode (poissons, fruits de mer) : Hawaï, Islande, Polynésie…

• Incidence élevée des cancers vésiculaires dans des zones de déficit iodé (Pettersson, 1991)

Interprétation difficile

Réalisation d’études épidémiologiques basées sur des questionnaires alimentaires individuels

LÉGUMES CRUCIFÈRES ET NON CRUCIFÈRES

Méta-analyse

Méta-analyse

A noter : consommation élevée de légumes crucifères + déficit iodé OR = 1.86 (1.01, 3.43) chez les femmes de Nouvelle-Calédonie

(Truong et al. 2010)

POISSONS, FRUITS DE MER

Méta-analyse

Méta-analyse

Méta-analyse

FACTEURS ALIMENTAIRESDISCUSSION

• Évaluation des apports alimentaires difficile et peu précise (questionnaires alimentaires)

• Résultats globalement inconsistants pour :• Apport iodé, consommation de poissons et fruits de mer• Prise de suppléments iodés

• Consommation de légumes crucifères (augmentation possible du risque peut-être favorisée par déficit iodé ?)

Au total : liens avec cancer thyroïdien non établis

Taille chez les femmes

0 1 2 3 4 5 6 7

Odds ratio

Etude CATHY,

Suzuki, 2009

Brindel, 2008

Guignard, 2007

DalMaso, 2000

Rinaldi, 2012

Kabat, 2012

Meinhold, 2010

Clavel-Chapelon, 2009

Sung, 2009

Engeland, 2006

483C/505T

131C/655T

195C/315T

293C/354T

2056C/3358T

508 cas

294 cas

242 cas

317 cas

1550 cas

1456 cas

1.6

2.5

2.1

1.4

1.2

1.6

1.5

1.1

1.2

2.1

1.4

[1.1-2.3]

[0.9-6.7]

[1.1-4.1]

[0.8-2.5]

[1.0-1.4]

[1.2-2.2]

[1.1-2.1]

[0.8-1.6]

[0.9-1.7]

[1.8-2.4]

[1.2-1.6]

Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

0 1 2 3 4 5 6 7

Odds ratio

Etude CATHY,

Suzuki, 2009

Brindel, 2008

Guignard, 2007

DalMaso, 2000

Rinaldi, 2012

Meinhold, 2010

Sung, 2009

Engeland, 2006

138C/201T

42C/210T

24C/44T

39C/58T

417C/965T

58 cas

40 cas

43 cas

479 cas

1.6

2.4

3.6

2.2

1.5

1.9

0.6

2.1

1.3

[1.1-2.3]

[1.0-5.8]

[0.9-14]

[0.4-11.2]

[1.1-2.1]

[0.9-4.1]

[0.2-1.6]

[1.8-2.4]

[1.1-1.6]

Etudes Effectifs OR (ou RR)

Taille chez les hommes

FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESTAILLE

INDICE DE MASSE CORPORELLE

18

Femmes

0 1 2 3 4

Odds ratio

Etude CATHY,

Suzuki, 2009

Brindel, 2008

Guignard, 2007

DalMaso, 2000

Rinaldi, 2012

Kabat, 2012

Meinhold, 2010

Clavel-Chapelon, 2009

Engeland, 2006

483C/505T

131C/655T

195C/315T

293C/354T

2056C/3358T

508 cas

294 cas

242 cas

317 cas

1456 cas

1.6

1.4

2.3

1.9

1.2

1.4

1.5

1.7

1.6

1.2

[1.1-2.3]

[0.8-2.2]

[1.1-4.7]

[1.0-3.4]

[1.0-1.4]

[1.0-1.9]

[1.1-2.1]

[1.0-2.9]

[1.1-2.2]

[1.0-1.4]

Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

0 2 4 6 8 10

Odds ratio

Etude CATHY,

Suzuki, 2009

Brindel, 2008

Guignard, 2007

DalMaso, 2000

Rinaldi, 2012

Meinhold, 2010

Engeland, 2006

138C/201T

42C/210T

24C/44T

39C/58T

417C/965T

58 cas

40 cas

479 cas

1.6

3.2

7.4

1.0

1.0

0.6

2.1

1.1

[1.1-2.3]

[1.0-9.8]

[1.3-42.3]

[0.3-3.8]

[0.8-1.4]

[0.3-1.2]

[0.6-7.7]

[0.7-1.7]

Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

Hommes

FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESDISCUSSION

• Associations faibles mais consistantes avec :• La taille

• L’Indice de masse corporelle

• Interprétation• Biais de détection ?

• Mécanismes évoqués • Augmentation des taux sériques de TSH

• Production d’oestrogènes tissu adipeux

• Production d’IGF

• Le surpoids pourrait jouer un rôle dans l’augmentation de l’incidence des cancers thyroïdiens au cours du temps

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS

• Rôle des facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme

• Variables étudiées : • Âge à la puberté, âge à la ménopause, régularité des régles

• Parité, âge à la première grossesse

• Durée totale des cycles menstruels

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS

21

Âge aux premières règles (années)

0 1 2 3 4

Odds ratio

Etude CATHY,

Truong, 2005

Sakoda, 2002

Mémon, 2002

Rossing, 2000

Mack, 1999

Negri, 1999

Schonfeld, 2011

Horn-Ross, 2011

Meinhold, 2010

Navarro-Silvera, 2005

Irribaren, 2001

483C/505T

293C/354T

544C/558T

238C/238T

410C/574T

292C/292T

2247C/3699T

312 cas

233 cas

242 cas

169 cas

196 cas

>16 vs <11

>16 vs <11

>16 vs 12

>17 vs <10

16-19 vs <12-13

>15 vs <10

>16 vs <13

>14 vs <13

>15 vs <14

>15 vs <11

>13 vs <12

>16 vs 13-14

1.5

1.2

1.5

1.5

1.7

1.2

1.2

0.9

1.2

1.5

1.1

0.8

[1.0-2.2]

[0.7-1.9]

[1.0-2.3]

[0.7-3.5]

[1.0-3.0]

[0.7-2.0]

[1.0-1.4]

[0.8-1.2]

[0.9-1.7]

[0.7-2.9]

[0.8-1.5]

[0.4-1.5]

Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS

22

Âge à la ménopause (années)

0 1 2 3 4 5

Odds ratio

Etude CATHY,

Brindel, 2008

Truong, 2005

Memon, 2002

Sakoda, 2002

Negri, 1999

Schonfeld, 2011

483C/505T

201C/324T

293C/354T

238C/238T

544C/558T

2247C/3699T

312 cas

>54 vs <44

>46 vs <41

>51 vs <48

>50 vs <45

>54 vs <45

>52 vs <45

>54 vs 50-54

0.4

0.3

0.8

0.8

0.6

0.8

1.3

[0.2-0.9]

[0.1-1.5]

[0.4-1.6]

[0.1-5.0]

[0.2-1.9]

[0.5-1.2]

[0.8-2.0]

Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS

23

Parité

0 2 4 6

Odds ratio

Etude CATHY,

Brindel, 2008

Truong, 2005

Sakoda, 2002

Mémon, 2002

Rossing, 2000

Mack, 1999

Negri, 1999

Schonfeld, 2011

Horn-Ross, 2011

Meinhold, 2010

Navarro-Silvera, 2005

Irribaren, 2001

483C/505T

201C/324T

293C/354T

544C/558T

238C/238T

410C/574T

292C/292T

2247C/3699T

312 cas

233 cas

242 cas

169 cas

196 cas

> 5 vs 0

> 7 vs 0

> 7 vs 0

> 2 vs 0

> 10 vs 0

> 3 vs 0

> 2 vs 0

> 3 vs 0

> 2 vs 0

> 2 vs 0

> 2 vs 0

> 4 vs 0

> 2 vs 0

2.4

1.7

2.2

1.4

2.0

1.1

1.2

1.2

0.8

0.8

0.9

1.1

1.5

[0.9-6.7]

[0.7-4.4]

[1.1-4.3]

[0.8-2.4]

[0.7-5.8]

[0.5-2.3]

[0.7-2.0]

[0.7-2.0]

[0.6-1.0]

[0.6-1.1]

[0.6-1.3]

[0.8-1.5]

[0.9-2.3]

Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS

24

Contraception orale

0.4 0.8 1.2 1.6

Odds ratio

Etude CATHY,

Truong, 2005

Mémon, 2002

Sakoda, 2002

La Vecchia, 1999

Mack, 1999

Rossing, 1998

Schonfeld, 2011

Horn-Ross, 2011

Meinhold, 2010

Navarro-Silvera, 2005

Irribaren, 2001

483C/505T

293C/354T

238C/238T

544C/558T

2132C/3301T

292C/292T

410C/574T

312 cas

233 cas

242 cas

144 cas

196 cas

0.7

1.1

0.96

0.73

1.2

1.0

0.6

0.9

1.06

1.28

1.1

1.07

[0.5-1.0]

[0.8-1.7]

[0.7-1.4]

[0.52-0.97]

[1.0-1.4]

[0.6-1.6]

[0.4-0.9]

[0.7-1.1]

[0.75-1.50]

[0.91-1.82]

[0.6-1.6]

[0.69-1.67]

Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]

CONTRACEPTION ORALE : FOCUS SUR L’ÉTUDE CATHY

Ca/Co

(430/505)ORa [95%CI]

Oralcontraceptives

Never 123/119 1 reference

Ever 303/384 0.6 [0.4-0.9]

DurationofOCuse

Never 123/119 1 reference

<5years 65/70 0.7 [0.5-1.2]

6-10years 65/72 0.7 [0.4-1.2]

10-19years 94/148 0.5 [0.3-0.8]

>20years 68/84 0.6 [0.4-1.0]

pfortrendaOddsratiosadjustedforageandresidenceareab Odds ratios adjusted for age, residence area, education level, marital

status,bodymassindex,smokingstatus,alcoholdrinkingandnumber

Papillarythyroidcancer

O,O1

DURÉE CUMULÉE DES CYCLES MENSTRUELS

ETUDE CATHY

• Durée des cycles menstruels (années) calculée à partir de:Date de début des règles, date de ménopause, durée totale des grossesses, durée des périodes d’allaitement

ETUDE CATHY: RÉSULTATS COMPARÉS AVEC LE CANCER DU SEIN

27

CATHY:

Cancer de la thyroïde

Cancer du sein

Âge aux premières règles+ - -

Âge à la ménopause- +

Parité élevée+ - -

Durée totale des cycles menstruels

(années) - - ++

Contraception orale- - +

Traitement hormonal de la ménopause- ++

Allaitement- -

+ : association positive

- : association négative

FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFSDISCUSSION

• Jusqu’à présent, les études épidémiologiques n’ont pas permis de mettre en évidence de quelle façon les facteurs de risque hormonaux/reproductifs influencent le risque de CT• études hétérogènes de qualité méthodologique variable

• Puissance statistique insuffisante

• Etude CATHY • Associations inverses entre le risque de cancer de la thyroïde et

• L’utilisation d’une contraception orale

• La durée cumulée des cycles menstruels

• Associations en miroir de ce qui est observé pour le cancer du sein

FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ET PROFESSIONNELS

• Composés environnementaux suspectés• Polluants organochlorés persistants : PCB, dioxines et

furanes, pesticides organochlorés

• Phtalates; bisphenol A, alkylphenols

• Thiocyanates

• Nitrates

• Aluminium, Cadmium, Plomb

• Augmentation du risque de CT observé avec• Industrie de la pâte à papier

• Réparation automobile

• Electriciens – électroniciens

• Très peu d’études, résultats à confirmer

SYNTHÈSE DES RÉSULTATS

30

En plus des radiations ionisantes, les études épidémiologiques ont permis :

1. De confirmer le rôle important des antécédents familiaux

2. D’évoquer un rôle possible de la consommation de crucifères

3. De montrer que la taille et l’IMC sont des facteurs de risque indépendants• Participation possible du surpoids à l’augmentation d’incidence du cancer

de la thyroïde

4. De proposer des pistes nouvelles sur les facteurs hormonaux• Associations inverses avec le nombre de cycles menstruels et avec la

prise d’une contraception orale

5. N’ont pas étudié de façon approfondie les facteurs environnementaux• Perturbateurs endocriniens : données insuffisantes• Rôle des nitrates (alimentation, eau de boisson) évoqué• Associations suggérées avec certaines professions à confirmer

PERSPECTIVES DE RECHERCHE

Approfondir les connaissances sur le rôle des œstrogènes dans lescancers de la thyroïde

Étude des expositions environnementales basées sur desbiomarqueurs d’exposition (PCB, nitrates…)

Recherche de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique

Étude des interactions gène-environnement

Analyses poolées –Consortiums internationaux

31

PARTICIPANTS

• Inserm U1018 – CESP – Epidémiologie environnementale des cancers : • Thérèse Truong

• Christophe Leux

• Pascal Guénel

• MRC – Cambridge • Sylvia Richardson

• Centre de Ressources Biologiques des Saints-Pères – Inserm U775 • Claire Mulot

• Pierre Laurent-Puig

• Registre général des tumeurs du Calvados• Anne-Valérie Guizard

• Registre des cancers de la thyroïde de Marne-Ardennes• Claire Schvartz

• Financeurs: Fondation de France, INCa, EDF, InVS, Inserm

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