FENOTIPI E STORIA NATURALE DELLA MALATTIA DI NIEMANN-PICK C

Dr. Bruno Bembi

Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare

Azienda Ospedaliero-Universitaria

S. Maria della Misericordia di Udine

Albert Niemann

• Pediatra tedesco (Berlino, 1880-1921), figlio del famoso tenore wagneriano e di una famosa attrice

• Fu assistente presso la Clinica Pediatrica dell’Università di Berlino e poi professore

• Si interesso, principalmente del metabolismo nell’infanzia

• Morì prematuramente all’età di 41 anni

• Spesso è confuso con il chimico omonimo che per primo all’ Università di Göttingen nel 1859 isolò la cocaina.

Albert Niemann 1880 Berlino 1921 Berlino Ein unbekanntes Krankheitsbild. Jahrbuch für Kinderheilkunde, Berlin, N F, 1914. Volume 79: 1-10.

Ludwig Pick

• Patologo tedesco (1868-1944) , figlio di un commerciante, appassioanto di matematica e buon musicista dilettante

• Lavorò in diverse Università per concentrarsi a Königsberg, sotto la guida di Ernst Neumann sulla patologia

• Fu innovatore nelle tecniche di analisi istologiche

• Fu internato dai nazisti a Theresienstadt dove morì il 3 febbraio 1944

Ludwig Pick 1868 Landsberg an der Warthe 1944 Theresienstadt Über die lipoidzellige Splenohepatomegalie, Typus Niemann-Pick, als Stoffwechsel-Erkrankung. Medizinische Klinik, München, 1927, 23: 1483.

La Malattia di Niemann Pick: Storia

• 1914 Albert Niemann descrive il primo paziente

• 1927 Ludwig Pick riconosce la NPC dalla dalla Malattia di Gaucher

• 1958 A. Crocker e S. Farber raggruppano i pazienti in NPA, NPB, NPC

• 1966 R. Brady identifica il difetto enziamtico di NPA e B

• 1996 Riconosciuti 2 gruppi complementari di NPC (M.Vanier)

• 2000 Clonato il gene NPC 2

• 2006 Autorizzazione terapeutica UE per miglustat

Epidemiologia

• La malattia di Niemann Pick tipo C è panetnica

• Si riscontra una maggiore incidenza in determinati gruppi

etnici quali le popolazioni franco-canadesi della Nuova Scozia, quelle ispano americane del Colorado e Nuovo Messico

• Incidenza Europa occidentale: 1:120/150.000 nati vivi

• Poorthuis et al., Hum. Genet. 1999; 105:151–156. • Meikle et al., JAMA 1999; 281:249–254. • Vanier et al., Clin. Genet. 2003; 64:269–281 • Pinto et al., Eur. J. Hum. Genet. 2004;12:87–92. • Vanier Orphanet J Rare Dis 2010; 5:16

Genetica

Gene NPC1 (95%) : 18q11–q12, contiene 25 esoni e codifica una glicoproteina transmembrana di 1278 aminoacidi.

La mutazione I1061T è quella di più frequente riscontro in Francia e Regno

Unito, nonché nel cluster ispano-americano situato in Colorado, Nuovo Messico e valle de Rio Grande.

La mutazione G992W caratterizza il genotipo dei pazienti della Nova Scotia

La mutazione P1007A sottintende la “variante biochimica” della NPC

Gene NPC2 (5%): 14q24.3, contiene 5 esoni e codifica per una

piccola proteina solubile ad alta affinità di legame con il colesterolo.

Carstea et al., Science 1997; 227; Naureckiene et al., Science 2000; 290; Millat et al., Am J Hum Genet 1999;

65; Gelsthorpeet al., J Biol Chem 2008; Millat Am J Hum Genet 2001; 69:1013-1021

Aspetti Biochimici

• Accumulo di colesterolo e glicosfingolipi in diversi tessuti

• Sede epatosplenica: colesterolo non esterificato, sfingomielina, fosfolipidi e

glicosfingolipidi1,2

• A livello del SNC accumulo di gangliosidi GM2 e GM3, glucosilceramide e lattosilceramide3,4

• Accumulo di beta-amiloide nel cervello5

• Autofagia cellulare6

• Alterata omestasi del calcio7

1 Liscum et al., Biochim Biophys Acta 2004,1685; 2 Patterson et al., 2001, New York, McGraw-Hill; 3 Zervas et al., J Neuropathol Exp Neurol 2001, 60; 4 Dawson J Lipid Res 1972, 13; 5Jin LW et al. Am J Pathol 2004,164; 6Pacheco CD, Lieberman AP. Autophagy 2007,3; 7Lloyd-Evans E et al. Nat Med 2008,14.

Aspetti Anatomo-patologici

• Le sedi maggiormente colpite sono:

1. Cervelletto

2. Tronco encefalico

3. Nuclei della base

4. Corteccia cerebrale

A livello istologico riscontro di:

Precoce perdita delle cellule del Purkinje, con evolutività del quadro istopatologico

Perdita elementi cellulari che compongono il nucleo interstiziale del fascicolo longitudinale mediale

Formazione di meganeuriti

Dendritogenesi ectopica

Neuroni a palloncino

Grovigli neurofibrillari

• Suzuki K et al. Acta Neuropathol (Berl) 1995;89:227–38

• Walkley et al., Biochim Biophys Acta 2004;1685:83–7

• Walkley et al., Brain Pathology 1998; 8:175-193

Meganeurite Neuroni “a palloncino” Dendridogenesi ectopica

Meganeuriti: neuroni rigonfi, di enormi dimensioni

Neuroni “a palloncino”: citoplasma disteso con fine vacuolizzazione

Dendritogenesi ectopica: sviluppo di dendriti in zone fisiologicamente prive (accumulo intraneuronale di GM2). Grovigli neurofibrillari morfologicamente simili a quelli presenti nella malattia di Alzheimer , ma con diversa localizzazione topografica (nuclei della base, ipotalamo, tronco encefalo)

Zervas et al. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:49–64. Walkley et al., Biochim Biophys Acta 2004;1685:83–7. Walkley et al., Brain Pathology 1998;8:175–193

Aspetti anatomo-patologici

Epato - splenomegalia

Segno frequente nell’infanzia

Minor frequenza nelle forme late-onset La visceromegalia è dovuta alla presenza di macrofagi ripieni di colesterolo: foam cells

Cellule schiumose possono essere localizzate anche a livello polmonare, tonsillare, linfonodale e nel midollo osseo

Aspetti anatomo-patologici

Aspetti anatomo-patologici

Parallelismi tra NPC ed Alzheimer:

• Presenza di grovigli neurofibrillari legati ad un’alterazione della proteina tau1,2

• Aumento della T-tau nel liquor dei pazienti NPC e AD3

• Aumentata produzione di Aβ 42 con livelli liquorali diminuiti in AD, aumentati nella NPC (incremento γ-secretasi)3

• Incremento NPC1 mRNA e proteina nella corteccia frontale ed in sede ippocampale (regione CA1) nei pazienti AD4

1Horoupian et al., Ann Neurol 1978;4:404–411; 2Auer et al., Acta Neuropathol 1995;90:547–551; 3Mattsson et al., Neurology 2011; 76:366-72;4Kagedal et al., Biochim Biophys Acta 2010; 1801:831-8

Presentazione Clinica

Considerazioni generali:

• La NPC si comporta come la gran parte delle malattie da accumulo lisosomiale.

• Infatti vi è una stretta correlazione tra età di esordio clinico e severità della malattia: la precocità d’insorgenza si coniuga con una maggiore severità del quadro clinico

• Il quadro clinico è eterogeneo, così come l’aspettativa di vita (da pochi giorni fino alla V-VI decade). Nella maggioranza dei casi, comunque, exitus tra i 10 e 25 anni.

• L’interessamento sistemico (visceromegalia) quando presente precede la sintomatologia neurologica

Vanier Orphanet J Rare Dis 2010, 5:16

Età dei pazienti affetti da Niemann-Pick tipo C al momento della diagnosi

Vanier et al., Clin Genet 2003; 64:269-281

Presentazione clinica

% of patients

42% 10-20 months

16-20 years

8-10 years

6-7 years

4-5 years

11-15 years

> 20 years

2-3 years

0-9 months 17%

17%

14%

14%

12%

8%

8%

5%

5%

Dati su una popolazione di 200 pazienti dal 1993 al 2002.

Relazione tra età di esordio e fenotipo

Fenotipo infantile precoce (2 mesi -2 anni)

• Fenotipo più frequente nei Paesi dell’Europa meridionale (> 20% dei

casi) e Medio Oriente

• Epatosplenomegalia presente sin dalla nascita o nei primi mesi

di vita; ittero colestatico e segni di epatopatia severa

• Ipotonia e progressivo ritardo psicomotorio sono I primi segni di neurodegenerazione

• Coinvogimento piramidale e spasticità

• Tremore intenzionale presente

• Imaging cerebrale: atrofia diffusa e leucodistrofia

• Sopravvivanza in genere < 5 anni

Fenotipo infantile tardivo (2 - 6 anni)

• Presente epatosplenomegalia

• Segni e sintomi neurologici:

- Frequente il ritardo del linguaggio

- Disturbo del cammino (atassia) con possibili cadute, goffaggine motoria

- Epilessia (parziale o generalizzata) in una buona percentuale di casi

- Progressione del disturbo motorio, cui si associa quello cognitivo

- Compaiono disfagia e disartria

- Spasticità di tipo centrale

- Exitus tra i 7 e 12 anni

Fenotipo giovanile (6 - 15 anni)

• Una splenomegalia isolata può essere a volte il primo segno della malattia, nel 10% dei casi può essere assente

• Segni e sintomi neurologici:

– Impaccio motorio, goffagine

– Scarso rendimento scolastico (difficoltà attentive e nella scrittura)

– Evoluzione del deterioramento cognitivo

– Paralisi verticale dello sguardo (VSGP) presente e spesso costituisce il segno iniziale

– Comparsa e progressione del disturbo motorio (atassia)

– Compaiono disfagia e disartria

– Frequenti le crisi comiziali

– Cataplessia

Vanier Orphanet J Rare Dis 2010, 5:16; Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53.

Fenotipo adulto (>15 anni)

• Frequentemente si presenta come un fenotipo giovanile attenuato. In 1/3 dei casi una sintomatologia psichiatrica può precedere l’interessamento motorio e cognitivo.

• Segni viscerali: epatomegalia e splenomegalia

• Segni corticali: sintomi di tipo psichiatrico, problemi cognitivi, crisi comiziali

• Segni sottocorticali:

• disfunzione nuclei della base: distonia, corea, parkinsonismo

• disfunzione cerebellare: atassia

• disfunzione tronco encefalica: paralisi verticale dello sguardo, disartria, disfagia, sordità, cataplessia

Sintesi Segni/Sintomi NPC

Segni viscerali

• L’interessamento degli organi ipocondriaci nelle forme adulte –a differenza di quanto avviene nella presentazione pediatrica- non costituisce un elemento fenotipico frequente. Splenomegalia 44.6 % Epatomegalia 10.7 % dati della letteratura

94% e 43.7 casistica di Sedel1 - 92.3% e 53.8% casistica di Sévin2 1Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53 2Sevin et al., Brain 2007; 130:120-133.

• La discrepanza tra l’evoluzione dei segni viscerali e neurologici suggerisce meccanismi fisiopatologici differenti

Sintesi Segni/Sintomi NPC

Segni corticali 1. Sintomi psichiatrici

– disturbi del comportamento,

– delirio paranoide

– depressiva.

2. Disturbi cognitivi: la frequenza e la gravità di tali disturbi si correla generalmente con l’età di esordio

3. Crisi convulsive

Segni sottocorticali 1. Alterazioni del movimento : distonia, corea , parkinsonismo;

2. 2. La sindrome cerebellare presente nel 76% dei pazienti

3. 3. Paralisi verticale dello sguardo: segno patognomonico, presente nel 75% dei pazienti ; raramente “segno iniziale”.

4. Disartria e disfagia: rappresentano una delle principali cause di disabilità; genesi multifattoriale da alterata funzionalità cerebellare, distonia ed interessamento del tronco-encefalo

5. Cataplessia altro sintomo patognomonico quando presente ; raro nella forma late onset

Sedel, Arch Pediatr 2010; suppl 2:S50-53; Sevin et al., Brain 2007; 130:120-133; .

Characteristic n (%) Mean (SD) Median (range)

Overall patient population (n=163)

Male: female 84 (51.5): 79

(48.5) – –

Age at enrolment (yrs) 163 19.6 (13.0) 17.1 (0.9–64.1)

Patients with neurological manifestations (n =146)

Age at neurological onset (yrs): 145* 10.9 (9.8) 7.4 (0–48.0)

Early infantile (<2 yrs) 16 (11) 0.8 (0.6) 1.0 (0–1.6)

Late infantile (2 – <6 yrs) 45 (31) 4.2 (1.3) 4.5 (2.0–6.0)

Juvenile (6 – <15 yrs) 45 (31) 9.7 (2.8) 9.2 (6.0–14.8)

Adolescent/adult (≥15 yrs) 39 (27) 24.0 (8.9) 20.9 (15.0–48.0)

Age at diagnosis (yrs): 140† 15.0 (12.2) 12.8 (0.1–53.9)

Early infantile (<2 yrs) 16 (12)‡ 1.0 (1.0) 0.8 (0.1–4.0)

Late infantile (2 – <6 yrs) 43 (31)‡ 8.2 (7.4) 6.1 (0.1–33.1)

Juvenile (6 – <15 yrs) 41 (30)‡ 13.8 (5.0) 13.0 (0.4–26.6)

Adolescent/adult (≥15 yrs) 39 (28)‡ 29.7 (10.0) 28.1 (14.4–53.9)

Demographics and age at diagnosis of all patients at enrolment

Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Patients with NO neurological manifestations (n=5)

Age at enrolment (yrs) 5 (3) 15.9 (14.6) 11.4 (4.3–40.9)

Age at diagnosis (yrs) 4 (2)# 12.4 (16.8) 5.3 (1.9–37.3)

History of systemic symptoms:

Neonatal jaundice, present 2 (40) – –

Hepatomegaly during infancy, present 1 (20) – –

Splenomegaly during infancy, present

2 (40) – –

Characteristic n (%) Mean (SD) Median (range)

Overall patient population (n=163)

Gender, male: female 84 (51.5): 79

(48.5) – –

Age at enrolment (yrs) 163 19.6 (13.0) 17.1 (0.9–64.1)

Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Manifestazioni neurologiche Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Disability scale scores by age of onset [EI = early infantile, LI = late infantile, JUV = juvenile, A/A = adolescent/adult].

Patterson M et al. Orphanet J Rare Dis. 2013

Age onset Systemic manifestations Neurological manifestations

Pre-/peri-natal (63 mo)

Fetal Hydropes/ascites Cholostatic joundice Hepatosplenomegaly Hepatic failure Respiratory failure

Usually not recognized

EI (3 m-<2 yrs)

Hepatosplenomegaly Delayed developmental motor milestones - Central hypotonia - Hearing loss – VSGPa (n.r.)

LI (2 - <6 yrs)

Hepatosplenomegaly (usually present)

Frequent falls, clumsiness - Progressive ataxia, dystonia, dysphagia, dysarthria - Central hypotonia - Hearing loss - Seizures (partial or generalized) – Cataplexy – VSGPa

J (6–15 yrs)

Hepatosplenomegaly (not always present)

School failure, learning disability - Behavioral problems - Frequent falls, clumsiness - Progressive ataxia, dysarthria, dystonia, dysphagia - Myoclonus – Cataplexy - Seizures (partial and/or generalized) – VSGPa

AA (>15 yrs)

Hepatosplenomegaly (not always present) or splenomegaly rare in adults

Clumsiness – Cataplexy - Psychiatric signs - Cognitive decline, dementia, learning disability - VSGPa (usually present) - Slowly progressing motor symptoms – Myoclonus – Seizures

Wraith E et al., Mol Genet Metab 2009, 98, issues 1-2

GRAZIE!

• Ai malati e alle loro famiglie

• All’associazione NP-Italia

• A tutti i clinici e ricercatori che lavorano in rete