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Génétique humaine et susceptibilité au paludisme - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Maeder Muriel Nirina et Rahanitrarinivo Angela
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Génétique humaine et susceptibilité au paludisme
Muriel N. MAEDER (Suisse)Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)
Atelier Paludisme 2009
EVALUATION
par les FACILITATEURS
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Excellente présentation : 5 étoiles colorées sur 5(voir diapositive de titre)
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Bonne lecture !
Génétique humaine et susceptibilité au paludisme
Muriel N. MAEDER (Suisse)Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)
Atelier Paludisme 2009
EVALUATION
par les FACILITATEURS
Plan
Définitions
Résistance à l’infection
Résistance aux manifestations cliniques
Discussion
Conclusion
Bibliographie
Mots clé: Résistance/susceptibilité, paludisme, hémoglobinopathies, immunité
Introduction
Résistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister àune influence extérieure donnée. Elle se développe via la sélectionnaturelle par une mutation aléatoire ou par acquisition de gènes
Résistance/susceptibilité à l’infection: capacité de l’organisme humain d’empêcher/de ne pas empêcher la pénétration des sporozoïtes dans les celluleshépatiques ou le développement du parasite dans les érythrocytes.
Résistance/susceptibilité aux manifestations cliniques: capacité de l’organismehumain de ne pas développer/ développer un paludisme grave suite àl’infection
Introduction
Les points clé de la défense de l’hôte
Stade hépatique
Stade érythrocytaire
Immunité
Inhibition de la pénétration
Inhibition de l’infection
Inhibition des manifestations cliniques
Hypothèse
Au sein d’une même population, dans un même environnement, certaines personnes présentent une forte susceptibilité au paludisme et
d’autres pas .
Facteurs propres à l’Homme
La malaria est la pression sélective la mieux étudiée sur le génome humain
La prémunition n’empêche pas le portage de parasites
Hypothèse
Evolution: La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains
Résistance à l’infection
Erythrocytes
Immunologie
Mutation structurelle
Mutation de récepteurs
Mutation fonctionnelle
HbEElliptocytoseOvalocytose
HLA-B53IL-4Chr5q31-33IFN-γ
Ag- DuffyGlycophorines
Résistance à l’infection
Hémoglobinopathies
HbAE ElliptocytoseOvalocytose
HbSHbE
Mutation structurelle
Fenneteau et al., Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36
Mutation ponctuelle ou délétion dans l’hémoglobine
Morphologie modifiée de l’érythrocyte
Inhibe la fixation du parasite sur l’érythrocyte
Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581
Résistance à l’infection
Ag- Duffy
Mutation fonctionnelle
Afrique P. vivax
Asie et Amérique du Sud P. vivax
Récepteur érythrocytaire des mérozoïtes de P. vivax
Résistance à l’infection
Mutation fonctionnelle
Glycophorines A, B, C
Mutation du gène codant la glycophorine
Modification des protéines de glycophorine (récepteurs)
Inhibe l’attachement des plasmodies à la membrane cellulaire de l’érythrocyte
Tolia et al., Cell, 2005, 122(2), 183-93
Blocage de la première étape d’invasion des érythrocytes par les parasites
Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
Résistance à l’infection
Mutation des récepteurs
Afrique de l’OuestFulani
Faible prévalence de parasitémieFaible attaque clinique
Beaucoup d’anticorps antipaludiquesPas de variation au niveau des globines protectrices
Pas de variation au niveau des autres facteurs de résistance
IL-4
Globulesblancs
Noyau
PathogèneCellule T
Cellule B
HLA-B53IL-4Chr 5q31-33IFN-γ
Activation des cellules T
Prolifération et différenciation des cellules B produisant les anticorps
Peu d’attaque et haut degré d’anticorps antipaludique
Facteur de résistance à la malaria
Résistance à l’infection
Résistance aux manifestations cliniques
Erythrocytes
Immunologie
Mutation structurelle
Mutation fonctionnelleGroupe OG6PD-
CR1
ErythrocytesHbSHbCHbEEThalassémies α et β
Mutation structurelle
Mutation de récepteursTNFαICAMPECAM
Résistance aux manifestations cliniques
Hémoglobinopathies
Mutation structurelle
Mutations dans l’hémoglobine
Morphologie modifiée de l’érythrocyte
HbSHbCHbEEThalassémies α et β
α- et β-thalassémies
Inhibition du développement des parasites dans les érythrocytes (asphyxies, non-cytoadhérence)
Augmentation de la clearance immunitaireInhibition ou réduction du phénomène de séquestration
α- et β-thalassémies
Résistance aux manifestations cliniques
Mutation fonctionnelle
Groupe OG6PD-
CR1
Introduction normale du parasite mais destruction pendant la réplication
Protection contre l’augmentation de la multiplicité d’infection après infection
Réduction ou suppression du phénomène de séquestration
Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69
Résistance aux manifestations cliniques
Mutation des récepteurs
TNFα
Immunomodulateur
9.6% Africains d’Afrique subsaharienne
2.1% Afro-américains
Forte multiplicité d’infection à plusieurs souches de parasites
Accélération de l’acquisition de l’immunitéDiminution du neuropaludisme mais pas anémie
Autres récepteurs: ICAM-1PECAM-1
Conclusion
D’après Kwiatkowski (2005)
Gène Protéine Fonction Effets rapportés sur le paludisme
FY Antigène Duffy Récepteur chémokineAllèle FY*O: protection
complète contre l’infection à P. vivax
G6PD Glucose-6-phosphatasedéshydrogénase
Enzyme protectrice contre lestress oxydatif
G6PD- : protection contre le paludisme grave
GYPA Glycophorine A
SialoglycoprotéineGYPA-/ -B-/ -C-: érythrocytes résistant à l’invasion de P.
falciparumGYPB Glycophorine B
GYPC Glycophorine C
HBA α-Globine
Composant de l’hémoglobine
Thalassémie-α+: protection contre le paludisme grave
mais augmentation des accès palustres dans certains
environnements
HBB β-Globine
HbS/ HbC: protection contre le paludisme grave
HbE: réduction de l’invasion parasitaire
SCL4A1 CD233 Echangeur chlorure/bicarbonate
Délétion (ovalocytose): protection contre le
neuropaludisme
Mutations des érythrocytes affectant la résistance au paludisme
Conclusion
D’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérence
Gène Protéine Interaction avec l’érythrocyte parasité (EP)
Effets rapportés sur le paludisme
CR1 Récepteur complément 1 Récepteurs liant EP sur les érythrocytes
Polymorphismes CR1: associations variables avec le paludisme grave en Gambie,
Thaïlande, Papouasie Nouvelle-Guinée
ICAM1 Molécule d’adhésion intercellulaire 1 (CD54)
Récepteurs liant EP sur l’endothélium
Polymorphismes ICAM1: associations variables avec le paludisme grave au Kenya,
Gabon, Gambie
PECAM1Molécule d’adhésion plaquettes-cellules
endothéliales (CD31)
Polymorphismes PECAM1: associations variables avec le
paludisme grave en Thaïlande, Kenya, Papouasie
Nouvelle-Guinée
Conclusion
Le phénomène d’adhérence dépend de l’hôte et non pas du parasite
Le polymorphisme des gènes de l’hôte et le polymorphisme desgènes du parasites entraînent une grande complexité d’interactions
Coévolution
Les différentes hémoglobinopathies et autres mutations ne sont pasessentiels à la survie dans les zones palustres mais sont favorables
Discussion
Chromosome X?
Coévolution parasites-Homme, coévolution récente?
Autres gènes?
Pression continue ou discontinue? Zone stable et instable?
Pression multiple? Présence d’autres parasites?
Bibliographie
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AE Fry et al., Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria phenotypes, Genes andImmunity, 2008, 9: 462–69
Merci!
