HIPONATREMIA

Revisión y novedades terapeúticas

A. Pelegrí Novembre 2011

HIPONATREMIA

-Trastorno hidroelectrolítico mas frecuente en el ámbito hospitalario

-Hiponatremia leve (126-135 mEq/L): 14% de los pacientes hospitalizados

-Hiponatremia grave (Na<125 mEq/L): 1% de los enfermos hospitalizados

-Mortalidad 60 veces superior a la de los pacientes normonatrémicos

Upadhyay, Am J Med, 2006

HIPONATREMIA Incidencia y prevalencia

Evolución según Natremia al ingreso OPTIMIZE-HF

European Heart J 2007

260 HOSPITALES N = 46612

P < 0.0001 P < 0.0001

P < 0.0001

P < 0.0001

Mortalidad hospitalaria tras ingreso con hiponatremia (Na < 135 mEq/l)

Am J Med 2009, 122: 857

N = 98411 (14,5 % hipo Na) Hospitalizados entre 2000 y 2003

Mortalidad hospitalaria, al año y a los 5 años según evolución de la natremia. (52.468 pacientes con 2 o más determinaciones)

Am J Med 2009, 122: 857

American Journal of Medicine (2006) 119

Riesgo de caidas en hiponatremia leve

[SNa] 115-132 (126 ± 5) mEq/L

Patients (%) n = 513

Controls (%) n = 513

Unadjusted OR (CI)

Adjusted OR (CI)

Hyponatremia 67 (13.06) 20 (3.90) 3.47 (2.09–5.79)*

4.16 (2.24–7.71)*

OR, Odds ratio; CI, 95% confidence interval; *P < 0.001.

Kengne y col. Q J Med 2008; 101:583–588

Riesgo de fractura en hiponatremia leve (Na < 135 mEq/l)

La hiponatremia se asoció al 9,2% de todas las fracturas óseas

Riesgo de fractura en hiponatremia leve

Clin J Am Soc Nephrol 5: 167–168, 2010

•  La hiponatremia crónica leve/moderada NO ES BENIGNA

•  Induce alteraciones mentales, e inestabilidad

•  Se acompaña de un incremento de caídas y fracturas

•  Es posible que induzca osteoporosis

•  Es posible que sea algo más que un marcador de mayor mortalidad

H20

SED

AVP

Principales implicados en mantenimiento de la osmolaridad plasmática

Aumento Osmolaridad

Aumento o disminución

de la Osmolaridad

Osmolalidad plasmática (280-290 mOsm/Kg) ‏

ADH Sed ADH

Orina diluida Orina concentrada

ESTIMULOS AVP

OSMÓTICOS NO OSMÓTICOS

Osmoles eficaces: •  Na, K, (glucosa) ‏

• Hipovolemia • Hipotensión • Náuseas,emesis

• Otros: hipoxia, glucopenia,

hormonas, etc

RECEPTORES DE VASOPRESINA

Receptor Localización Funciones

V1A(V1) Músculo liso vascular Vasoconstricción, hipertrofia miocárdica Plaquetas Agregación plaquetar Hepatocitos Glucogenolisis Miometrio Contracción uterina

Cerebro Riñón Aumento del Ca++ citosólico

V1B(V3) Hipofisis anterior Liberación ACTH Cerebro

Aumento del Ca++ citosólico V2 Membrana basolateral Inducción de la síntesis e

del túbulo colector Inserción de canales de agua AQP2 en la membrana apical, Endotelio vascular Liberación factor VIII y vWF

Músculo liso vascular Vasodilatación Pulmón Aumento AMPc

Immunoelectron microscopic image

Reabsorción del agua filtrada a lo largo de la nefrona

ESTADOS DE EXPRESIÓN AUMENTADA DE AQP-2

• SIADH • Cirrosis hepática con ascitis • ICCV • Deficit de glucocorticoides • Panhipopituitarismo

Los riñones pueden excretar hasta 10 litros de agua diariamente, mucho más que cualquier nivel de ingesta hídrica oral habitual. Por lo tanto, la retención de agua que produce hipoosmolaridad e hiponatremia, ocurre con raras excepciones, únicamente en pacientes con una alteración en la excreción renal de agua.

H20

SED

AVP

La sed contribuye, pero por si sola no lo provoca

Dificultad primaria en la excreción de agua libre

SINDROMES HIPOSMOLALES

Síntomas Agudeza Etiología

Condicionan la agresividad del

tratamiento

Condicionan la velocidad de corrección

Condicionan el tratamiento específico

Valoración de hiponatremia

SÍNTOMAS DE HIPONATREMIA

-AGUDA: (<48h): edema cerebral, convulsiones, muerte por herniación especialmente en mujeres jóvenes y niños -CRÓNICA: (>48h): los mecanismos de adaptación minimizan el edema cerebral, pero su reversibilidad puede alterar la función neurológica:

-cefalea -náuseas y vómitos

-bradipsiquia,confusión,cambios de conducta,delirio -trastornos de la marcha -convulsiones

-coma y exitus

HIPONATREMIA AGUDA O CRONICA

ADAPTACIÓN CEREBRAL A LA HIPONATREMIA

-Pérdida de Na+ minutos -Pérdida de K+ horas -Pérdida de solutos orgánicos 1 a varios días

osmolitos (glutamine, glutamate, taurine, inositol, etc…)

SÍNDROME DE DESMIELINIZACIÓN OSMÓTICA

EDEMA CEREBRAL

AGUDA CRÓNICA

<48h Clínica de instauración “aguda”

Corrección “rápida” sin secuelas

>48h Menos clínica por instauración lenta

Corrección “rápida”

HIPONATREMIA

SECUELAS DE LA HIPONATREMIA

Factores Clásicos

Magnitud

Duración

No clásicos Edad

Sexo

Status hormonal

Encefalopatía

ENCEFALOPATIA HIPONATRÉMICA Factores de riesgo

EDEMA CEREBRAL AGUDO •  Mujeres en edad fértil en el postoperatorio •  Mujeres añosas con tiazidas •  Niños prepuberales •  Enfermos psiquiátricos con polidipsia •  Enfermos con hipoxemia •  Corredores de Marathon SINDROME DE DESMIELINIZACION OSMOTICA •  Alcoholismo •  Manutrición •  Hipokaliemia •  Quemados •  Mujeres añosas con tiazidas

Edema cerebral en hiponatremia aguda

Hart BK, NEJM, 1995

Síndrome de desmielinización osmótica

Déficit de Na y H2O Exceso de H2O Exceso de Na y H2O

Hipovolemia ↓Agua total ↓↓Na total

Euvolemia ↑Agua total Na total normal

Hipervolemia ↑Agua total Na total normal o ↑

Pérdidas renales

Pérdidas extrarrenales

SIADH Déficil glucocort.

Sd nefrótico ICC, cirrosis

IRA IRC

Naorina >20 Naorina <10 Naorina >30 Naorina <10 Naorina >20

Clasificación y causas de hiponatremia

La hiponatremia puede producirse en tres contextos de hidratación, que es importante valorar tanto para el diagnóstico etiológico como para establecer la estrategia terapeútica. La osmolaridad y concentración urinaria de sodio nos ayudaran a establecer las causas de la hiponatremia y a orientar el tratamiento. Los casos debidos a excesiva pérdida de agua y sodio y que por tanto se acompañan de depleción de volumen, son tributarios de reposición hidrosalina isotónica. En los casos con euvolemia o con hiperhidratación pero con volemia efectiva reducida, la secreción de ADH juega un importante papel en el desarrollo de la hiponatremia al disminuir la excreción renal de agua libre.

•  Los algoritmos actuales de diagnóstico de la hiponatremia pueden clasificar erróneamente la causa debido a dificultades en la valoración de la volemia, uso de diuréticos, sobrediagnóstico del SIADH sin excluir otras causas, y definición demasiado estricta de “dilución urinaria máxima” en la polidipsia primaria

•  En un paciente hiponatrémico, quizás es más importante determinar en primer lugar la “agudeza” y “severidad” de la hiponatremia, que establecer su origen

H20

SED

AVP

La sed contribuye, pero por si sola no lo provoca

Dificultad primaria en la excreción de agua libre

SINDROMES HIPOSMOLALES: SIADH

AVP

Cáncer Enfermedades pulmonares

Trastornos SNC

Fármacos Otros

Carcinomas (ej. pulmón, orofaringe, tracto gastro-intestinal, tracto genitourinario)‏

Linfomas Sarcomas

Infecciones (ej. neumonía, absceso, tuberculosis)‏

Asma Fibrosis quística COPD Fallo agudo respiratorio Ventilación presión-positiva

Infección (ej. encefalitis, meningitis)‏

Hemorragia y masas

(ej. SAH, tumores cerebrales, trauma craneal)‏

Otros (ej. Esclerosis múltiple, síndrome Guillain-Barre)‏

Estimulación de la liberación de la vasopresina o aumento de su acción

(ej. cloropropamida, SSRIs, carbamazepina, anti-psicóticos

Análogos de la Vasopresina

(ej. desmopresina, oxitocina, vasopresina)‏

Hereditario Idiopático Transitorio

(ej. Ejercicio resistente, anestesia general )‏

SIDA

Causas del SIADH

SIDA = Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida; CNS = Sistema Nervioso Central ; COPD = Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAH = Hemorragia subaracnoide ; SSRIs = Inhibidores de la Recaptación Selectiva de la Serotonina

1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72. 2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21.

DIAGNÓSTICO DEL SIADH

Características esenciales

• Disminución de la osmolalidad plasmática efectiva (<275 mOsm/Kg) ‏• Osmolalidad urinaria elevada(>100 mOsm/Kg) en el contexto de

hipotonicidad plasmática

• Na o > 40 mmol/l con ingesta de sal normal

• Euvolemia clínica

•  No signos de depleción de volumen extracelular

•  No signos de expansión de volumen extracelular

(edema/ascitis) ‏• Función tiroidea y adrenal: normal

• No uso reciente de diuréticos

Características suplementarias • Ac urico < 4mg/dl • Urea (BUN) < 10 mg/dl • Fracción de excreción de sodio >1%; fracción de excreción de urea > 55% • Fallo de corrección de la hiponatremia tras infusión SSF (0,9%)‏ • Corrección de la hiponatremia con restricción hidrica • Test de sobrecarga oral de agua (SOA):

(< 80% de excreción de 20 ml/Kg en 4h) o dilución urianria inadecuada (<100 mOs/kg) ‏

• Niveles de AVP plasmáticos elevados, a pesar de la presencia de hipotonicidad y euvolemia clínica

DIAGNÓSTICO DEL SIADH

Síntomas moderados: náuseas, confusión, desorientación

Diagnóstico etiológico Descartar hipovolemia, si presente: salino 0,9% Iniciar corrección: salino 3% + furo 20 mg Considerar Vaptanes ∆Nap 0,5 mmol/l/h Parar cuando ∆ Nap 8-10 mmol/l en 24h ó 18 mmol/48 h Medir Nap cada 4 – 6 h

Síntomas graves: vómitos, convulsiones, obnubilación, distrés respiratorio, coma

Corregir inmediatamente Salino 3% 1-2 ml/kg/h +/- Furosemida 20mg i.v. ∆ Nap 0,5-2 mmol/l/h. Medir Nap cada 2h y parar si mejoría clínica o Nap >120 Seguir con restricción hídrica o Vaptanes Iniciar evaluación diagnóstica

Asintomática o síntomas mínimos: cefalea, irritabilidad, dif. concentración, depresión

Restricción de líquidos Considerar Vaptanes si: - Fracaso restricción líquidos - Alteraciones de la marcha - Nap < 125 mEq/L, con riesgo de + síntomas - Necesidad de corrección de Nap (alta, cirugía) - Prueba terapéutica

Tratamiento de la hiponatremia euvolémica. Algoritmo según la clínica

TRATAMIENTO HIPONATREMIA CRÓNICA

TIEMPO OBJETIVO LIMITES 24h Δ 6-8 mEq/L Δ 10 mEq/L 48h Δ 12-14 mEq/L Δ 18 mEq/L 72h Δ 14-16 mEq/L Δ 20 mEq/L

Sterns, Sem Nephrol, 2009

 Poca colaboración a la restricción hídrica

(ingesta de NaCl debe ser elevada)

Fármacos de elección en casos refractarios, pero son de eficacia limitada y seguridad cuestionable

•  Demeclocina (respuesta terapéutica lenta)

•  Litio (toxicidad)

•  Urea (formulación desagradable e incomoda)

•  Fenitoína, alcohol u opiáceos (toxicidad)  

Limitaciones en el Tratamiento del SIADH

45

VAPTANES (vasopressin antagonists) ‏

AVP

V1A V1B V2

VSCM Cor Plaquetas Hepatocitos Hipofisis anterior

Tubulo colector

Asa ascendente de Henle

Endotelio vascular

IP3 Ca++ IP3

Ca++

Adenilato ciclasa AMPc

Vasoconstricción Agregación plaquetar Hipertrofia

cardiaca Glucogenolisis

Liberación ACTH

Reabsorción H2O

Na+-K+-Cl-

Hemostasia primaria

Tolvaptan Satavaptan Lixivaptan

Conivaptan

Conivaptan

Antagonistas del receptor de vasopresina

Fármaco Dosis Receptor AVP Vía Volumen orina Osmolalidad orina Excreción Na/24h

Conivaptan 20-40 mg/día V1A y V2 IV Aumentado Disminuida No cambios (Vaprisol; Astella Pharma) ‏ Tolvaptan 15-60 mg/día V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios (Otsuka) ‏ Lixivaptan 100-200 mg mg V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios con dosis bajas/ (CardioKine) aumentada con dosis alta Satavaptan 12,5-50 mg V2 Oral Aumentado Disminuida No cambios (Sanofi-Aventis)

ANTAGONISTAS NO PEPTÍDICOS DEL RECEPTOR DE AVP

Posibles indicaciones: SIADH ectópico SNC inducido por fármacos ? asociado al ejercicio ? Estados de edema y anasarca Insuficiencia cardíaca Cirrosis

TOLVAPTAN: PRINCIPALES ESTUDIOS

• ACTIV: Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vaspressin Antagonist in Congestive Heart Failure • VICTOR: Vasopressin Inhibition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen • METEOR: Multicenter Evaluation of Tolvapatan Effect On Remodeling • EVEREST: Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan • SALT: Study of Ascending Levels of Tolvaptan in hyponatremia

SALT: Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia

Na x 129 mEq

31% IC

27% Cirrosis

42% SIAHD

Objetivo Primario: ü  Corrección de la [Na+] evaluada por cambios en el promedio de [Na+]

diariamente :

Ø  Hasta el día 4 (eficacia a corto plazo)

Ø  hasta el día 30 (eficacia sostenida)

Objetivos Secundarios: ü  [Na+] absoluta en cada visita ü  Tiempo para la normalización de la [Na+] ü  % de pacientes que requieren restricción de fluidos ü  Cambios en las puntuaciones iniciales a día 30 en la Encuesta Sanitaria

SF-12 de pacientes incluidos

1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 2. SAMSCA™ Summary of Product Characteristics. 2009.

SALT-1 y SALT-2: Diseño del Estudio

54

55

SALT-1 y SALT-2: Resultados

1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 2. SAMSCA™ Summary of Product Characteristics. 2009. Placebo = Tto habitual

Aumento 4 y 6 mEq/l frente a 0 y 2 mEq/l los dias 4 y 30.

40% y 55% con Na normal frente a 10% y 25% dias 4 y 30.

1. Data on file 56

SALT-1 y -2: Subanálisis de los pacientes con SIADH

Placebo = Tto habitual

SALT-1 y SALT-2: Efectos Adversos

ü  Más comunes: 1.  ↑ Sed 2.  Sequedad de boca 3.  ↑ micción

ü  No hubo diferencias respecto los efectos graves entre los grupos ü  No se registró ningún caso de desmielinización osmótica.

ü  Sólo en 4 de 223 pacientes (1,8%) en el grupo de Tolvaptán la velocidad de corrección fue mas rápido de lo permitido durante las primeras 24 horas del estudio

(>0,5 mmol/L/hora; máximo observado, 0,61 mmol/L/hora)

1. Schrier RW, et al. N Engl J Med. 2006;355(20):2099-2112. 2. Adler SM, et al. AACE 16th Annual Meeting, Seattle, USA. 2007;Abstract 368; Oral presentation.

57

58

SALTWATER: Estudio abierto y a largo plazo

ü  Extensión de la fase III de los estudios SALT, después de volver al tto habitual durante al menos 7 días

ü  n = 111 pacientes

Placebo = Tto habitual

J Am Soc Nephrol 21: 705–712, 2010

59 1. Data on file

SALTWATER: Estudio abierto y a largo plazo

ü  Una vez tratados con Tolvaptán, las [Na+] mejoraron y se

mantuvieron en el intervalo normal hasta 4 años, sin una pérdida aparente de eficacia

ü  Al suspender el tto, la [Na+] se redujo aproximadamente hasta valores basales

ü  La normalización de la [Na+] pueden mantenerse con el tto

con Tolvaptán a largo plazo

ü  El tto a largo plazo con Tolvaptán es bien tolerado

Estudio Clínico EVEREST

Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with

Tolvaptan: EVEREST

Study Results Overview

Please consult country-specific regulations regarding external discussion of the data.

60

ü  El estudio Everest investigó la eficacia y seguridad a corto y largo plazo de Tolvaptán, añadido al tto habitual en pacientes hospitalizados por agravamiento de una insuficiencia cardíaca

Konstam MA, y cols. The EVEREST outcome Trial.. JAMA 2007; 297: 1319–31.

Estudio EVEREST – Principales resultados

61

ü Tolvaptán   añadido   al   diuré,co   no   afecta   a   la   morbimortalidad  global  y  cardiovascular  a  largo  plazo.  

ü  n = 4133 pacientes con ICA (NYHA III-IV) y disfunción sistólica (FEVI < 40%)

a.- Placebo (= Terapia estándar, incluyendo diuréticos, digoxina, inhibidores ACE, ARB, Aldosterona bloqueantes, β-bloqueantes, hidralazina y/o nitratos a a discreción del prescriptor)

b.- Tolvaptán vía oral (30 mg/d) durante un mínimo de 60 días.

Gheorghiade M, y cols. The EVEREST for Heart Failure. JAMA 2007; 297: 1319-1331 / 1332–43.

Estudio EVEREST – Principales resultados

62

ü  Tolvaptán añadido al diurético mejora los síntomas y signos a las 24 h y los 7 días comparado con placebo (tto habitual), sin diferencias significativas en efectos secundarios graves

ü  Los parámetros a largo plazo valorados : Mortalidad global y mortalidad CV u hospitalización, sin diferencias significativas respecto a placebo. 9.9 m de seguimiento

ü   El tto a largo plazo (9 meses) no tuvo efectos significativos en morbimortalidad ü  En pacientes hospitalizados con IC, tratados con Tolvaptán oral 30 mg/día, facilita el manejo de la sobrecarga de volumen con:

•  Reducción de peso temprana y sostenida •  Mejora en disnea y edema •  Normalización del [Na+]sérico

ü  Perfil de seguridad notable •  Preservación de la función renal •  No hubo cambios en: ritmo cardíaco, presión arterial, electrolitos

ü  Tolvaptán es un agente potencialmente útil para tratar pacientes con IC

Estudio EVEREST - Conclusiones

63

–  Iniciar Tolvaptán a dosis de 15 mg una vez al día.

–  Dar la medicación preferentemente por la mañana, con libre acceso al agua por parte del paciente

–  Ajustar Tolvaptán desde 15 mg/d a 30 mg/d y desde 30 mg/d a un máximo de 60 mg/d si Nap < 135 mmol/L o si el incremento de Nap es ≤ 5 mmol/L en las 24 horas previas

–  Desde el inicio de tratamiento, los pacientes deben ingerir fluidos según la sed que tengan.

Guía práctica de uso de Tolvaptan

–  Durante los primeros 1-2 días de la terapia y hasta que la dosis de Tolvaptán se estabilice, se debe monitorizar los niveles de Nap y el volumen corporal al menos cada 6-8 horas, sobre todo si factores de riesgo de mielinolisis (desnutrición, cirrosis, alcoholismo) o de sobrecorrección (causas reversibles de SIADH)

–  Si la velocidad de corrección de Nap es > 1 mmol/L por hora o hay un incremento global >8mmol/L durante las primeras 12 horas de la terapia, se debe considerar que puede haber una corrección demasiado rápida y se debe de monitorizar más frecuentemente.

–  En caso de sobrecorreción, parar el tratamiento, monitorizar la concentración de sodio frecuentemente y considerar la administración de suero hipotónico o desmopresina.

Guía práctica de uso de Tolvaptan

–  En pacientes con un incremento inapropiado de sodio sérico, monitorizar la enfermedad subyacente y las concentraciones de sodio sérico en intervalos regulares para evaluar la necesidad del tratamiento con Tolvaptán a largo plazo.

–  En pacientes que tienen una causa intratable de SIADH y una recurrencia de la hiponatremia al interrumpir la terapia es probable continuar la terapia con Tolvaptán con una monitorización regular del sodio sérico.

–  En pacientes con tipos transitorios potenciales de SIADH (neumonía, hemorragia subaracnoidea) se considerar una prueba terapéutica de interrupción de la terapia durante 5-7 días para determinar si el uso crónico de Tolvaptán es necesario para el mantenimiento a largo plazo de la normonatremia

Guía práctica de uso de Tolvaptan

VAPTANES: CUESTIONES NO RESUELTAS

• ¿Serán coste-efectivos? • ¿Que hiponatremias no se deben tratar con los vaptanes ? • ¿Por que existen fracasos en el tratamiento con los vaptanes? • ¿Todos los pacientes responden igual? • ¿Tiene alguna indicación en la hiponatremia aguda en urgencias? • ¿Deben usarse los vaptanes para tratar el edema resistente a diuréticos? • ¿Reducen realmente la mortalidad en la insuficiencia cardíaca? • ¿Los vaptanes aumentan la sed? Gross, Nephrol Dial Transpl, 2009

Algoritmo  2:  Tratamiento  No  Agudo  Síntomas  moderados/Leves  y/o  Hiponatremia  <48  horas