LE DOPAGE DU FUTUR

UN DÉFI INSOLUBLE ?

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Les sports de "haut niveau"

Entraînements intensifs Maximiser ses possibilités

Compétitions " Athlètes d'élite"

Les sports "loisirs"

Entraînements en période de loisirs Optimiser ses possibilités

Compétition "jeux""se sentir bien dans sa peau"

Les activités physiques de santé

Maintenir sa "forme"

Classification "médicale"

Bénéfices en terme de santé

KAHN Axel (Pour la science. 2004; 321: 8).

"Si la compétition sportive est une promotion de l'inégalité physique d'êtres égaux en dignité et

en droit, pourquoi faut il réprouver le dopage?"

☺ "La lutte contre le dopage trouve 2 justifications: Le respect du "principe de la compétition sportive" La défense des personnes contre une forme d'assujettissement

Les enjeux du sport sont multiples

Seul le "meilleur" est "victorieux": Pression majeure sur le(s) sportif(s)

Se doter de moyens pour être le(s) meilleur(s)

LE DOPAGE

Psychologique Financier++ Cocardier

CIBLES D' ACTION DU DOPAGE

LA RESPIRATION: EPO

☺"Eutrophiques" tissulaires non spécifiques

•PSYCHOTROPES

STÉROÏDES/ ANABOLISANTS: THG (Tétrahydrogestrinone) le plus récent

LE MUSCLE !

ORIGINE DE NOS CONNAISSANCES SUR LE MUSCLE SQUELETTIQUE

LES MYOPATHIES

LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE

LES PERSONNES ÂGÉES

➲ Personnes âgées:La force et la masse musculaire diminuent de 1/3 entre 30 et 80 ans

Myopathies et dystrophies musculaires:Atrophie musculaire identique mais plus rapide

Défaillances dans la réparation des lésions musculaires qui se produisent inévitablement dans l'activité normale

Duchenne: absence de la protéine: les muscles peuvent s'auto réparer mais pas assez rapidement

Elle protège les fibres musculaires des lésions provoquées par les contractions ou les étirements

Sujets âgés

Rythme normal des lésions mais mécanismes de réparation moins efficaces

Les fibres musculaires meurent et sont remplacées par des tissus fibreux et adipeux

Autre mécanisme: L' ATROPHIE D' INACTIVITÉ

➢ ASTRONAUTES EN MICROGRAVITÉ

☞ MALADES LONGTEMPS IMMOBILISÉS

➲ SUJETS ÂGÉS DÉCONDITIONNÉS

Arrêt complet des mécanismes de réparation et croissance musculaire

Accélération de l'apoptose musculaire

L'organisme adapte la taille des muscles aux besoins fonctionnels: économie de l'énergie

VARIATIONS MUSCULAIRES SUIVANT L' ACTIVITÉ

Un muscle fond quand il est inactif

Il grossit, voire s'hypertrophie en réaction à des exercices répétés

Muscle soumis à des charges plus élevées qu'habituellement

Activation des circuits de signalisation Production de nouveaux composants

Apparition de nouvelles fibres musculaires

Les fibres rapides deviennent lentes

CONSTITUANTS DES CELLULES MUSCULAIRES

Longs cylindresPlusieurs noyaux

Cytoplasme constitué de longues fibres fines: les myofibrilles

Contenant des unités contractiles empilées: les sarcomères

Raccourcissement simultané: contraction musculaire

Conséquences de la contraction musculaire

Force engendrée risque de lésions des fibres sauf si elle est dirigée vers l'extérieur

☺ La dystrophine transfère l'énergie dans la membrane des cellules musculaires

Protection des fibres

Même en présence de dystrophine, les fibres musculaires subissent des lésions lors d'un usage normal

paradoxalement

➲ Elles seraient la cause du développement de la masse musculaire

Déchirures microscopiques des fibres

☞ Libération de médiateurs Activation de gènes

☺ Réparation de la membrane externe des fibres existantes

☞ Production de nouvelles myofibrilles qui remplissent ces fibres

• Pas de production de fibres nouvelles

Demande importante en myofibrilles

➲ Activation de noyaux supplémentaires

☞ Activation de cellules satellites (cellules souches adultes)

Division, multiplication

Une partie des cellules filles fusionnent avec la fibre

Transfert des noyaux

FACTEURS DE CROISSANCE

IGF-1 (Insulinlike Growth Factor 1

•FACTEUR INHIBITEUR DE LA PROLIFÉRATION

MYOSTATINE

(Sweeney L et al. Proc Nat Acad Sc; 1998; 95: 15603-07)

➲ Injection protéine IGF-1 dans un muscle

Disparition en quelques heures

➢ Transfection gène IGF-1 dans une fibre musculaire

Reste fonctionnel toute la durée de vie de la fibre musculaire

Introduction IGF-1 dans les muscles:Des personnes âgéesDes sportifs????????

INTRODUCTION DU GÈNE

☞ LE VECTEUR VIRAL

Introduction du gène "médicament"

Suppression des gènes du virus susceptibles de provoquer une maladie

Suppression des gènes assurant la réplication virale

ADÉNOVIRUS

Infecte le muscle humain sans provoquer de maladie

➢ Adénovirus modifié pour produire IGF-1 uniquement dans muscle squelettique

Chez la souris

Souris normales et sédentaires

Augmentation de 15 à 30% de la taille et vitesse développement musculaire

Souris âgées

Maintien taille muscles # leur jeunesse

Innocuité des fortes concentrations en IGF-1 ?

Souris génétiquement modifiées surproduisant IGF-1 dans leurs muscles

Développement normal

Sauf augmentation de volume musculaire entre 20 et 50%

Vieillissement: capacité de réparation semblable à celle des jeunes

Concentration en IGF-1

☺ Augmentation uniquement dans les muscles

pas d'augmentation dans le sang (risque de maladies cardiovasculaires et cancers)

Surproduction d'IGF-1 accélère la réparation musculaire (souris souffrant d'une forme grave de dystrophie musculaire)

IGF-1 accroît le volume musculaire et le maintient: ☞ remplace l'exercice physique

Chiens sains

Chiens avec forme grave de dystrophie musculaire

➲ Effets du risque de la surproduction d'IGF-1? Cancers ?

☞ Meilleur mode d'administration du virus: muscle ou sang?

Chez le sujet âgé: risque sur os fragilisé par ostéoporose d'un important développement musculaire ?

Pas disponible avant une dizaine d'années

Les questions à résoudre

Essais en cours chez l'homme (2002. Paris)

LA DYSTROPHINE

Myopathies héréditaires: Duchenne-Becker

9 patients

Plasmide (ADN circulaire dans un vecteur bactérien) contenant la dystrophine

2 injections de 600 µg à 2 semaines d'intervalle dans muscle avant bras

➲ Transfert efficace à cette dose: ARN et protéine présentes dans le muscle

☺ Aucun effet secondaire ni rejet

Elle limite la croissance musculaire dès le développement embryonnaire

Son inhibition stimule la croissance du muscle.

Souris génétiquement modifiée (absence du gène)

Muscles plus volumineux: fibres hypertrophiées et plus nombreuses

Expérimentation chez les bovins

intérêt des industriels pour inhibiteurs myostatine

Races bovines portant une mutation génétique, acquise au fil des croisements des spécimens les plus musclés, qui leur fait produire une version plus inefficace de myostatine

Vaches dites culardes: production de plus de viande et muscles visibles

L'absence de myostatine réduit aussi le dépôt de graisse

Bovin de la race blanc-bleu belge

Essais cliniques envisagés dans dystrophie de Duchenne

Blocage des sites d'amarrage cellulaires empêchant fixation myostatine

Injection de ces peptides à des souris: • des muscles squelettiques

Expérimentation en cours chez les chiens avec un gène capable de

produire ce type de peptides

ciblage de la myostatine

Anticorps antimyostatine Peptides de myostatine

Inconvénients

☹ Ils ne peuvent pas cibler des muscles particuliers

Avantage

Administration facile

➲ Ils sont détectables dans le sang

Gènes produisant l'IGF-1

Dopage indétectable

Gène identique au gène naturel

☺ Présence uniquement dans les muscles

BiopsiesTechnique invasive ➢ mise en œuvre difficile

Présence banale d'un adénovirus dans un muscle (non concluant)

Isolement de cellules souches musculaires adultes (*)

Haute capacité de réparation musculaire

20 000 de ces cellules greffées ont pu provoquer une réparation de fibres musculaires là où il fallait jusqu'alors un million de fibres musculaires précurseurs

chez la souris

Recherches en cours pour les isoler chez l'homme

(*) Montarras D. Science; 2005; 309; 5743: 2064-2067

LES CIBLES POTENTIELLES

GÈNE DE LA MYOSINE 2B

Transformation des fibres lentes en fibres rapides

Non exprimé chez l'homme

Gène codant une forme active de la calcineurine

Augmente le nombre de fibres lentes

Gène de l' EPO

Chez le singe: GR x 2 en 10 semaines augmentation majeure viscosité dilution pour

éviter insuffisance cardiaque

"Les milieux sportifs" financent des recherches sur des thérapies géniques (G. Dine. PLS; 2004; 321: 66)

Problème: Où commence le "dopage" ?

Sollicitation majeure de l'organisme pour un sportif de haut niveau

Footballeurs

Microlésions des cartilages du genou

Prélèvements chondrocytes sains: cultures avec facteurs de croissance in vitro

Transplantation

4 000 sportifs déjà traités dans le monde: réglementation en France (on peut aller à l'étranger)

Réparation des tendons lésés (Basketteurs professionnels USA)

Programmes de "thérapie cellulaires musculaires"

Cellules souches musculaires Facteurs de croissance

Raccourcir les délais de cicatrisation

Limites? "Préparation musculaire biologiquement assistée"

Frontière entre réparation, consolidation et amélioration des performances ?

MyopathesPersonnes âgéesSportifs blessés

La frontière sera t elle respectée ?

CorticoïdesAnabolisantsEPO...................

Il est illusoire de le penser

Axel KHAN

Le principe de la victoire du meilleur dans le sport contredit une règle d'éthique universelle. L'une des raisons d'être de nos sociétés est de compenser, non de

promouvoir, les conséquences des inégalités biologiques...

Le sport est-il une activité pour l'homme ou n'est-il qu'un moyen pour assurer le spectacle sportif?

Selon la réponse, nous nous prémunirons contre ces nouvelles formes de réification du sportif, ou alors, ces méthodes à terme se diffuseront de façon certaine

IGF-1 Myostatine

calcineurineEPO

Dystrophine

Et combien d'autres !

Et pourquoi pas plusieurs chez le même sportif ?

Myosine 2B