METABOLISMO CEREBRALE

TIPI CELLULARI- Neuroni (trasmissione segnale)- NeuroGlia (supporto)

Cellule gliali:- oligodendrociti- astrociti

Cellule microglia:- ependimali- Schwann

SNC = centraleSNP = periferico

NEURONE(cellule differenziate terminali)

Trasmissione del segnale- Variazione del potenziale elettrico di membrana- Rilascio di nt a livello delle sinapsi- nt-recettore -> trasmissione del segnale

NEUROGLIAASTROCITI- Supporto fisico e nutrizionale per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell

OLIGODENDROCITI (SNC) / CELLULE DI SCHWANN (SNP)- Sintesi della guaina mielinica (lipidi, proteine)- Supporto per i neuroni- Fagocitosi- Metabolizzano glucosio- Controllo composizione matrice extracell

EPENDIMALI- Cellule ciliate che pavimentano le cavità del SNC- Assicurano la circolazione del fluido cerebrospinale- Staminali neuronali??

Le cellule del cervello

sono separate dal resto dell’organismo dalla

BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

Highly selective barrier

Lack of specific/exclusive molecules on the BBB

Presence of transport mechanisms on the BBB

2-3 nm X

L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in

dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBB

Poche sostanze NON sono soggette a controllo:

ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo, ac.grassi

essenziali

[Fernandes C. Pharm Res. 2010]

Lipoproteins

Transwell system for BBB model in vitro

CELLULAR UPTAKE

MONOLAYER PERMEABILITY (cm/min)

Brain capillary endothelial cells

CERVELLO

Usa 2 substrati energetici:

Normalmente: Glucosio (principale substrato energetico del cervello)

Digiuno prolungato: Corpi chetonici

Glucosio utilizzato: 100-120 g/die (25% del glu totale)- l’ATP serve per mantenere pompe ioniche (Na-K)

O2 (1/5 del totale)

Il glucosio passa la BBB mediante un processo di diffusione facilitata

tramite il trasportatore GLUT-1 (insulino-indipendente)

L’UTILIZZO DI GLUCOSIO NON DIPENDE DA INSULINA

INGRESSO DI GLUCOSIO NEL SNC

GLUT-1 (endotelio BBB)ingresso glc plasma

GLUT-3 (neuroni)Ingresso glc fluido cerebr

− 85% glicolisi/Krebs ATP

− 10% glicolisi anaerobia (produce poco acido lattico)

− 5% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi, soprattutto

guaine mieliniche

Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione

della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione

(glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)

− Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)

UTILIZZO DI GLUCOSIO DAL SNC

INGRESSO DI CORPI CHETONICI NEL SNC

- Sono prodotti esclusivamente dal fegato

- Sono trasportati attraverso la BBB da recettori specifici più lenti di GLUT-1

- dall’acetone non si può ricavare energia

- Sono sintetizzati in condizioni particolari: digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato

UTILIZZO DI CORPI CHETONICI DAL SNC

AMINOACIDI

− Utilizzati per la sintesi di proteine e di neurotrasmettitori

− l’ingresso nel cervello è controllato da un trasportatore (AA

essenziali, alto PM, neutri)

− L’ingresso di aminoacidi che sono anche neurotrasmettitori è

fortemente limitato -> sintetizzati dal cervello (AA non essenziali,

basso PM, neutri)

− Quelli più abbondanti sono glutammato e aspartato

E’ in grado di attraversare la BBB

Il glutammato NON attraversa la BBB-> per giungere al cervello viene convertito in glutammina

(principalmente nel muscolo)

glutammina sintetasi

Nel cervello la glutamminaviene convertita in glutammato

il più importante e diffuso neurotrasmettitore eccitatoriodel sistema nervoso centrale

ENCEFALOPATIA EPATICAincapacità del fegato di eliminare gr. amminici come urea

CICLO DELL’UREA

Per encefalopatia epatica in medicina si intende la presenza di confusione mentale, un alterato livello di coscienza e coma dovuti da insufficienza epatica.

VITAMINE

Le vitamine passano attraverso la BBB mediante specifici

trasportatori simili a quelli presenti negli altri tessuti

LIPIDI

Il cervello è INCAPACE di utilizzare lipidi per produrre energia

Tessuti periferici Cervello

- Gli ac.grassi non superano la BBB- Manca la betachetotiolasi attiva

sugli acidi grassi a lunga catena -> NO beta-ossidazione

LIPIDI

-> QUINDI

il cervello è continuamente impegnato a sintetizzare lipidi

(ac.grassi, fosfolipidi, colesterolo…)

Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB

(ac.grassi essenziali – linoleico, linolenico)

Sintetizza ac.grassi non come substrato energetico ma come

costituenti FONDAMENTALI -> mielina

MIELINA- Struttura multilamellare

- Costituita da lipidi e proteine

- Origina dalle membrane delle cells gliali

- SNC: oligo (più assoni/v); SNP: Schwann (1 assone/v)

- Sintesi di lipidi 4x il peso cells / day

- f: Isolamento elettrico

aumenta la velocità di propagazione

Demielinizzazione:sclerosi multipla

CEREBROSIDE

Il più abbondante nella mielina è il GALATTOSILCEREBROSIDE

COMPOSIZIONE DELLA MIELINA40%: acqua60%: 80% lipidi (16% cerebrosidi)

18% proteine (80% PLP, MBP)tracce di carboidrati

PLP : proteina proteolipide- Molto idrofobica- MW 30 kDa- in acqua forma grossi aggregati resistenti alla proteolisi- f: Stabilizzazione degli strati di mielina

MBP: proteine basiche della mielina- Solubile in acqua- MW: 15 kDa- Non forma aggregati -> sensibile alla proteolisi

Le proteine della mielina SNC sono da quelle nel SNP

TRASMISSIONE DEL SEGNALE

sinapsi

- Sintesi dei neurotrasmettitori- Accumulo in vescicole- Rilascio dei neurotrasmettitori- Captazione del neurotrasmettitore- Inattivazione del neurotrasmettitore

SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI

Avviene nel citosol della terminazione pre-sinaptica a partire da:

− aminoacido

− intermedio della glicolisi

− intermedio di Krebs

− O2

La v di sintesi dipende dalle condizioni di stimolazione del neurone

PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI

− Catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina)

− Serotonina, melatonina

− Istamina

− Acetilcolina

− Glutammato e GABA

− Aspartato, glicina, arginina, NO

BIOSINTESI CATECOLAMMINE

Deriva dalla dieta o sintetizzata dal fegato a partire da fenilalanina (Phe idrossilasi)

Diidrossifenilalanina (DOPA)

catecolo

NEURONI DOPAMINERGICI

vitamina C

vitamina B12; folato

BIOSINTESI SEROTONINA e MELATONINA

ciclo luce-buio

BIOSINTESI ISTAMINA

istidina decarbossilasi

Prodotta dai mastociti presenti nel talamo, ipotalamo, plesso coroideo

DECARBOSSILAZIONE di A.A.

QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es.

NEUROTRASMETTITORI)

PLP(PIRIDOSSALFOSFATO)

Decarbossilasi

BIOSINTESI ACETILCOLINA

ChAT

sangue

Idrolisi fosfolipidi membrana(PC, SM)

dieta glicolisi(decarbossilaz Pyr)

b-ossidazione ac.grassiX

BIOSINTESI GLUTAMMATO e GABA

glutammina

trasaminazione

I neurotrasmettitori vengono accumulati in vescicole mediante trasporto attivo ATP-dipendente

impulso nervoso -depolarizzazione

Voltage operated channel (VOC)

Dopo essere stato rilasciato il neurotrasmettitore:

- Riconosciuto dai recettori post-sinaptici (propagazione)

re-uptake dalla terminazione

pre-sinaptica o gliali

inattivato enzimaticamente

diffondere nel sangue

COMT = catecol-O-metiltrasferasiMAO = monoamminossidasi

URINE

vitamina B12; folato

MAO

INATTIVAZIONE CATECOLAMMINE

INATTIVAZIONE ACETILCOLINA

Acetilcolina esterasi

INIBITORI

f dei neurotrasmettitori

• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):

Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)

• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):

– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)

ENCEFALOPATIE IPOGLICEMICHE

L’ipoglicemia prolungata può causare danni cerebrali IRREVERSIBILI

[glc]plasma = 45 mg/100 ml -> il cervello usa i propri metaboliti

(glutammato, intermedi Krebs)

[glc]plasma = 18 mg/100 ml -> i livelli di ATP sono esauriti

-> morte neuroni

ENCEFALOPATIE IPOSSICHE

L’ipossia acuta si ha il coma

pO2 = 25-40 mmHg -> moderata ipossia, calo capacità cognitive per

riduzione sintesi nt, glicolisi anaerobica

pO2 < 20 mmHg -> grave ipossia, coma

STAGE 3° ANNO BT3 2014/2015

periodo nome e cognome # matricola

GEN/FEB Alessandra Fallati 767971

Riccardo Trapasso 767312

MAR/APR Valentina Pavanati 766486

Guido Volpi 770982

MAG/GIU Clara Fabbiano 740760

Alessandra Guasto 767697

Giada DePonti 766525

GIU/LUG Chiara Bruzzone 767042

Alice Bellini 766851

Sara Berutuzzi 766626

SETT Rebecca Facchinetti 751301

Elisa Galasso 767753

OTT Patricia Korsah 770570

Alessandro Galimberti 767129

NOV/DIC Lorenzo Sori 738132

Alessandra Bolla 766147

Buon Natale