Paludisme à Plasmodium. vivax

Quelques données sur le paludisme à

Plasmodium vivax

Didier MénardUnité de Recherche sur le Paludisme

Institut Pasteur de Madagascar

Atelier Paludisme 2006

Poids du paludisme à P. vivax� 2ème espèce la plus fréquente après P. falciparum (70-90 M/an)� Maladie le plus souvent persistante et invalidante� Responsable d’une morbidité élevée , � Mortalité (30 cas décrits) indirecte souvent liée à d’autres maladies (+ système de santé défaillant)

(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)

Afrique 3-5 % (Absence de l’Ag Duffy en Afrique de l’Ouest et Centrale)Afrique de l’est : Soudan 5-10% (Babiker et al, unpublished data), Afrique du Sud ou Madagascar 20 %, (Bagster Wilson D et al, 1950. A review of hyperendemic malaria. Trop Dis Bull 47: 677–698)

en Ethiopie 20- 40% (Mengesha T et al, in Ethiopia. East Afr Med J 76:626–629, Ministry of Health, Ethiopia, 2000)

65 % (49% des cas)20% (81% des cas)4,5% (81% des cas)12,5% (71% des cas)0,2% (100% des cas)

Transmission

INTENSEAfrique tropicale/PNG

MOYENNEAsie du Sud Est, Ouest Pacifique,

AmSud

FAIBLEAmCentrale, Méditérannée

Moyen Orient et Europe de Sud

0 à 20 %

50 à 70 %

80 à 100 %

Ratio P.vivax / P. falciparum

Conditions favorables

Conditions difficiles

Pf

Pv

Hier …

Jusqu’au XXème siècle : Monde habité (sauf Afrique de l’ouest et Centrale)

Selon John MacCulloch : Sud Angleterre, Suède, Allemagne, Pologne, Russie, Hollande, France, Espagne, Italie, Grèce, Turquie, Balkans et ailleurs (Poids du paludisme à Pv : 20 ans vs 40 ans)Europe : diminution de la mortalité avec éradication (amélioration des conditions de vie, et de l’environnement, rupture du cycle de Pv milieu du XXème siècleIdem USA

Ex. Sri Lanka : Eradication, diminution significative de la mortalité


Aujourd’hui …

Lié à la pauvreté

Atteints toutes les tranches d’age (transmission faible pour induire une immunité : 10 à 30 infections dans la vie)

Poids socio économique : Corrélation négative avec la croissance économiqueCoût du traitement, productivité, Agriculture : en même temps que la saisons des pluies

Ex USA 1920 : diminution de 1/3 à ¼ de la productivité entre les régions Sud et Nord


Origines

P. Simium plus proche des souches de P. vivax de l’Afrique/Asie que des souches de P. vivax de l’AmSud

(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)

Afrique (AgDu- 95-99%) – Arabie (AgDu- 50-60%) – Inde - Asie Europe - Amériques

Afrique selection Duffy - : très longue, population peu importante, transmission intense (Europe, transmission faible et rare contact)

(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)

Principales caractéristiques biologiques

� Gamétocytogénèse précoce (avant l’apparition des signes cliniques)

� Production d’hypnozoïtes (relapse)

� Immunité faible (zone de transmission moyenne ou faible)PNG : semi immun vers 10-15 ansSemi-immun : diminution de l’intensité des signes cliniques après quelques épisodes (5-10 ans)

Ex : Sri Lanka Pv et PfIncidence de Pv diminue avant celle de Pf

Pv

Pf


Caractéristiques cliniques (1)

(Sattabongkot et al, , in Trends in Parasitology, 2004)

• Maladie aigue très marquée avec fièvre élevée 40.5°C (non liée au pic de TNF �), périodique 48h (éclatement des schizontes, diffusion d’endotoxines); Infection synchrone

• Précédée 1 heure avant prodromes (sensation de froid et douleurs puis sueurs)

• Dure 4 à 8 h, puis sommeil léthargique

• Taux élevé de TNF � (+ important que pour Pf sévère) différence en durée et localisation chez l’homme

• Complications rares mais possibles : atteintes pulmonaires, détresse respiratoire, rupture splénique, neuropaludisme(Tanios et al., 2001; Rajput et al., 2000; Carlini et al., 1999; Pukrittayakamee et al., 1998).

• Anémie : conséquences fréquentes des infections à Pv (dysérythropoèse + hémolyse des GR et GRP)

• Grossesse : pas de séquestration mais anémie

Caractéristiques cliniques (2)

� Parasite ré-emergent dans des régions indemnes : Chine, Corée, USA (virginie 2002 cas sporadiques) car les vecteursprésents et réintroduction du parasites (voyageurs, immigrants ou soldats)

� Augmentation de la prévalence de Pv dans les zones communes avec Pf Thailande : 1965 < 20 % 2002 > 50%

� Pourquoi ? Hypnozoïtes (relapse) et gamétocytogénèse précoce Utilisation d’antipaludiques efficaces contre Pf (ACT)

Epidémiologie/moyens de lutte (1)

� Changement de vecteurs// insecticidesThaïlande changement dans l’abondance et la composition des vecteurs

• diminution de An dirus (Pf) et • augmentation de An barbirostris/campestris groupe (vecteurs

secondaires mais très anthrophiles et susceptibles uniquement à Pv

An dirus : sporozoïtes de Pv présents 2 jours avant Pf (11 j vs 13 j)Vecteurs à vie courte, meilleur transmission de Pv

Nécessité de bien identifier les espèces vectrices de Pv (vecteurs principaux et secondaires), leur sensibilité aux insecticides, leur comportement



BackgroundEffet protecteur des MII vis-à-vis des vecteurs infectés par Pf et Pv

MethodsCapture de moustiques (18:00 - 06:00) + indice sporozoitique (ELISA)

Results and discussionThe distribution of sporozoite positive mosquitoes in three four-hour periods (18:00-22:00, 22:00-02:00 & 02:00-06:00) showed that a higher proportion of P. vivax-infected mosquitoes were bitingbefore people retired to bed under the protection of bednets.

Are insecticide-treated bednets more protective against Plasmodium falciparum than Plasmodium vivax-infected mosquitoes? Moses J Bockarie and Henry Dagoro Malaria Journal 2006, 5:15

Proportions of Plasmodium falciparum (shaded bar) and P. vivax (dotted bar) positive Anopheles farautiin three four-hour time periods between 18:00 and06:00, on Lihir Island, Papua New Guinea.

Avant MII308 mosquitoes collected includedeight (2.0%) P. falciparum-positive andfour (1.0%) P. vivax-positive specimens, giving a parasite ratio of 2:1.

Après MII908 mosquitoes caughtshowed a significant decrease for P. falciparum (0.7%) and a slight increase for P. vivax (1.3%), resulting in a post intervention parasite ratio of 1:2.

ConclusionThese findings suggest that people sleeping under treated bednets may be more exposed to P. vivax than P. falciparum-infected mosquitoes before going to sleepunder the protection of bednets.

This difference in the biting behaviour of mosquitoes infected with different malaria parasites may partly explain the change in the P. falciparum:P. vivax formula after theintroduction of ITNs.

Ex : Sri lanka après 1964


Pf

Pv

1950 : Pf et Pv prévalence similaire avec 1-3 M de cas1964 : 150 cas1968 : explosion du nombre de cas (0.5 M seulement 0.2% Pf)1971 : ré augmentation progressive du nombre de cas (< 0.5% Pf)1975 : Pf 15% des cas (x100) : apparition des souches CQR1985-1993: stabilité du nombre de cas ( 20 % Pv CQS)

Ex: Vanuatu 1990 : Traitement de masse, MII, poisson larvicideAvant prédominance de Pf , Disparition de Pf en 1 an , Disparition de Pv en 5 ans

Pv et traitements (1)

� Pf : CQR en 1957 Thaïlande puis AmSud puis dissémination dans le reste du monde (Baird et al., 1997).

� Pv : CQR 1989 PNG puis Indonésie, Myanmar, Inde, Guyane, Brésil (sporadique)

(Pukrittayakamee and White, 2001; White et al., 1999)

• Pourquoi ?– Pf : gamétocytes 10 jours après les signes cliniques, traitement

agit sur les formes asexués qui produisent ensuite des gaméto (si résistance, les gaméto sont porteurs de la résistance) : sélection des gènes de résistance

– Pv : gaméto apparaissent un peu avant les signes cliniques. Pas de traitement donc pas de pression médicamenteuse, pas de sélection des gènes de résistance

CQActivité gametocytocideEfficace à la dose de 0.3 g (1.5 g)

SP : apparition rapide de résistance de Pv (Peters, 1987). Thailande (Pukrittayakamee et al., 2000b)

Résistance intrinsèque ?? NONUtilisation massive de SP contre Pf à sélectionner des souches Pvrésistantes (même mécanisme mutation au niveau de la DHFR, SPR (4 mutations dhfr) (Imwong et al., 2001)

Efficacité des antipaludiques (Pukrittayakamee Set al, Acta Tropica 89 (2004) 351–356)


In vivo (Tests in vivo OMS 2001)problème d’interprétation des résultats (relapses)(ex en Thaïlande, les relapses apparaissent en moyenne au bourt de 3 semaines et peuvent être confondus avec des échecs). Difficile même par génotypageNecessité de dosage sanguins (> 100 ng/ml) plutôt que des génotypages

In vitro (Phénotype)pas de système de culture en continueDepuis les année 1970 mais pas de CI50 clairement définis (50 ng/ml)

Marqueurs de résistanceCQR différente de celle de Pf (pfcrt / Pvcrt)Pvmdr ??

PQ : seule médicaments actifs sur les hypnozoîtes(Traitement classique CQ 3 jours + PQ 14 jours)Difficulté d’évaluer la résistance à la PQ


Alternatives

•MF efficace contre les CRPV mais études nécessaires

•CQ+doxycycline : 71 %

•Malarone (atovaquone + proguanil) +PQ : >90% (16 patients)

•Tafenoquine (amino8 quinoléine) Essai clinique +++


Pv et grossesse(F. Nosten et al, Lancet 1999)

11004 FE 9956 incluses suivis régulièrement toutes les semaines

•7447 pas de paludisme (contrôles)•1402 infection à Pf•473 : infections mixtes•634 : infection à Pv (77% 1 épisode, 23% 2 ou +) / 23% symptomatiques

1 – FE ayant une première infection à Pv ont 2X moins de risque de faire une infection à Pf (effet protecteur)2 – FE Pv : + jeune, + souvent primigravide (x1.6), infection survient plus tôt au cours de la grossesse, Meilleur compliance pour les visites3 – Risque d’anémie

4 – Poids à la naissance (Pv – 100 g et Pf – 153 g)

Pas de séquestration placentaire (perturbation des échanges et Th1 (IL2, IFN� et TNF�)

Pv : Switch Th2 (IL4, 6, 10) vers Th1

TPI ?

Les Infections mixtes (1)

� Autres exemples de pathogènes transmis par le même vecteur : comme Maladie de Lyme/Babesiose (tiques)

� Infections mixtes = souvent sous estimés

� Raison : méthode de détection utilisée• erreurs de distinction des formes jeunes, • hypnozoites chez Pv ou Po• DP trop basse de la 2ème espèce• Lecture interrompue lors de la découverte d’une espèce

� mais sont très fréquentes (PCR)• ex. Thailande : 1/3 des infections à Pf associés à Pv et

8 % des patients Pv+ sont Pf+• Ex. Laos : microscopie < 2% PCR 55-65%

2 espèces > 3 espèces > 4 espèces (<5%)

� Distribution géographique• Pf : Afrique, PNG et Haiti• Pv : AmSud, AmCentrale, Afrique du Nord, Moyen Orient et Inde• Pf/Pv : AmSud, Est Asie, Océanie (balance)

� Interactions chez l’hôte•Expériences avant 1945: Dominance d’une espèce sur l’autre (Pf/Pv) et interactions

mutuelles/antagonisme •Pf dysérythropoièse : effect négatif sur Pv•Pf activation de la clairance splénique : effet négatif sur les autres espèces•Pas de protection croisée entre Pf/Pv mais entre Pf/Po (Jeffrey)•Immunité anti maladie (anti toxique) : Pf/Pv (diminution des cytokines)

Effet bénéfiques :•PG reduit chez les sujets exposés à différentes espèces : Diminution de la sévérité

des infections à Pf (PG Pf 5.7% vs Pf+Pv 1.6% 1.8 fois moins de risque d’être anémique)

•Portage Gaméto Pf > Pf/Pv (et réduction de l’infectivité)•FE : infection à Pv diminue le risque d’une infection à Pf•DP Pf/Pv < DP Pf et Nbre de génotypes de Pf diminué•Echec thérapeutique Pf > Pf/Pv•Contrôle de Pv entraine t il une aggravation de Pf ?? (traitement CQ sans diagnostic)


Effet néfastes :•Augmentation de la sévérité des infections à Pf (Inde, neuropaludisme)•Anémie plus sévère si Pf/Pv ou Pf/Po/Pm•Risque d’erreur diagnostique

� Interactions chez le vecteur• Vecteurs : au moins 7 espèces vectrices peuvent être infectés en même temps par plusieurs espèces • An dirus : Pf et Pv, • An maculatus Pf/Pv/Pm• An gambiae 4 espèces

• Augmentation avec l’age de l’anophèle (successives) ou concomitantes (même repas)


VaccinsPlusieurs stratégies calquées sur Pf

• P. vivax pre-erythrocytic vaccines– Bloque la pénétration dans le foie – Vaccin idéal si efficace à 100%– 2 Candidats :

• P. vivax circumsporozoite (CS) protein(phase I vaccine trial with these three long peptides)

• Sporozoite surface protein 2 (SSP2/TRAP)

• P. vivax asexual blood stage vaccines– Bloque la pénétration des mérozoîtes dans les GR (Ac et T cells) et neutralise les effets toxiques

(diminution des effets cliniques et la production de gaméto)– Plusieurs candidats

• Merozoite surface protein 1 (MSP1) MSP1-19 DNA vaccine• Duffy binding protein• Apical membrane antigen 1 (AMA-1)• Other antigens ((MSP3, MSP4, MSP5, RBP)

• Sexual blood stages (TBV)– Interruption du cycles sexué chez le moustique– Peu de polymorphisme (pression immunitaire moindre chez l’anophèle)Pourquoi ?– Gamétocytogénèse précoce et transmission de Pv avant les signes cliniques– Necessité de l’intégrer avec un vaccin Pf car risque d’augmentation de la prévalence de Pf– Candidat Pvs25 et Pvs28 (Pv Salvador I, SalI)– Essai de phase I en cours

Conclusion

Épidémiologie/biologie de Pv � Pf (distribution, stratégie de transmission)

Pf plus vulnérable aux mesures de lutte

Espoir = éradication au Vanuatu (MDA, MII, poisson larvicides et participation large de la communauté) + Surveillance active des cas importés

Axes de recherches • Biologie des formes hépatiques• Comprendre les mécanismes de résistance (PQ) et développer d’autres antimalariques anti hypnozoïte)• Mieux appréhender le comportement des espèces vectrices• Développer des vaccins• Impact des stratégies de lutte contre Pf sur Pv

Health & Medicine

Paludisme à Plasmodium. vivax