UNIVERSIDAD DE SALAMANCAFACULTAD DE FARMACIA

FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA

Programa de doctorado FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLINICA

Periodo de Docencia 2005-2006Periodo de Investigación 2006-2007

PRESENTADO POR:

PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA, MBA

PERIODO DE DOCENCIA 2005-2006

FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA

– FARMACOCINÉTICA AVANZADA

– FARMACOCINETICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FARMACOS

– TECNICAS ANALITICAS DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

– PATENTES DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

– METODOLOGIA EN FARMACOCINÉTICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA

– ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA APLICADO A ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENERICAS

PhD. Luis E. Medina MedinaPhD. Luis E. Medina Medina

““Evaluación del Nomograma de Evaluación del Nomograma de

Hartford para Aminoglucósidos: Hartford para Aminoglucósidos:

Gentamicina y Amikacina”Gentamicina y Amikacina”

Dosificación Convencional

Dosis estándar: 3-7 mg/kg/día (G)

15-20 mg/kg/día (A)

Intervalo: 8 ó 12 h

Individualización de la posología– Cmax: 5 - 10 mg/L (G) 20 - 30 mg/L (A)

– Cmin: 0,5 – 2 mg/L (G) 1 - 8 mg/L (A)

Gen

tam

icin

a (m

g/L)

Tiempo (h)

Dosificación con Ampliación del Intervalo

Dosis/día estándar

Intervalos de 24 h o mayores

– Cmáx 15-20 mg/L (G) 45 – 60 mg/L (A)

– Cmin ≤ 0,5 mg/L (G) < 1mg/L (A)

Gen

tam

icin

a (m

g/L)

Tiempo (h)

Objetivos de dosificación con Ampliación del Intervalo

Cmax/CMI: 8 - 12

Maximizar la eficacia

Disminuir el riesgo de resistencia

Cmin < 0,5 mg/L

Disminuir acumulación en corteza

renal y oído interno, sin que las

bacterias recuperen su capacidad de

multiplicación (PAE)

Reducir coste de administración

Ampliación del Intervalo en adultos. Eficacia y Toxicidad

Barza, M. MBJ 1996

Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina

Nicolau DP. Antimicrob Ag Chemother 1995

Aclaramiento

Creatinina

(mL/min)Dosis e intervalo

≥60 5 mg/kg cada 24 h

60-40 5 mg/kg cada 36 h

40-20 5 mg/kg cada 48 h

<205 mg/kg, intervalo según nivel

(<1mg/L)

Nicolau DP. Antimicrob.Ag Chemother 1995

Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina

Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina (5mg/kg)

Nomograma de HartfordAmicacina

Objetivo

Evaluar el Nomograma de Hartford

para Gentamicina y Amicacina en

pacientes con distintos grados de

función renal a las dosis de 5 mg/kg

(Gentamicina) y 15 mg/Kg (Amicacina)

Fases del estudio

1.- Recogida de datos retrospectivos de pacientes

sometidos a monitorización rutinaria de

Gentamicina y Amicacina

2.- Realizar un estudio comparativo entre el

nomograma de Hartford y las Concentraciones

predichas individualmente

3.- Plantear alternativas al nomograma de Hartford

utilizando modelos farmacocinéticos de poblacion

previamente establecidos

4.- Comparar las concentraciones alcanzadas con los

modelos de población y las predichas con Hartford

Pacientes Características

Gentamicina(n=30)

Amicacina(n=27)

Media Intervalo Media Intervalo

Sexo(F/M)

13/17 - 15/12 -

Edad(años)

64,4 18 - 90 61,4 24 - 85

Peso dosificación

(kg)59,0 45 - 80 59,8 46,8 - 74,1

Clcr(mL/min/kg)

1,0 0,4 - 2,6 1,2 0,4 - 2,3

Evaluación NomogramaGentamicina 24 horas

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

Tiempo Postinfusion(h)

Con

cent

raci

on (

ug/m

L) G

enta

mic

ina

Evaluación NomogramaGentamicina 36 horas

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

6,0 8,0 10,0 12,0 14,0

Tiempo Postinfusion(h)

Co

nce

ntr

acio

n (

ug

/mL

) G

enta

mic

ina

Evaluación NomogramaGentamicina 48 horas

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

6,0 8,0 10,0 12,0 14,0

Tiempo Postinfusion(h)

Co

nce

ntr

acio

n (

ug

/mL

) G

enta

mic

ina

Evaluación NomogramaAmicacina

Intervalo 36 h

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

Tiempo Postinfusion(h)

Co

nce

ntr

acio

n (

ug

/mL

) A

mik

acin

a

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

20.0

6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

Tiempo Postinfusion(h)

Con

cent

raci

on (u

g/m

L)

Am

ikac

ina

Intervalo 24 h

Intervalo 48 h

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

40.0

6.0 8.0 10.0 12.0 14.0

Tiempo Postinfusion(h)

Co

nce

ntr

acio

n (

ug

/mL

) A

mik

acin

a

PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.

Modelo de PoblaciónGentamicina

Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998

Cl (mL/min) = 0,70 * Clcr(mL/min)*

* (1+0,60 D convenc)*(1+0,42 Cáncer)

Vd (L) = 0,37*Peso Corporal (kg)

PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.

Modelo de PoblaciónAmicacina

Romano S. Clin Drug Invest 1998Romano S. Clin Drug Invest 1998

Cl (ml/min) = 0,93 * Clcr(mL/min)*

*(1 + 0,22 Trauma)

Vd (L) = 0,39*Peso Corporal (kg)*

*(1 + 0,24 Sepsis)

Concentraciones simuladasModelo Población Gentamicina

Intervalo 24 h

0

2

4

6

8

10

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Intervalo 36 h

024

68

101214

161820

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Intervalo 48 h

0

5

10

15

20

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Intervalo 24 h

02468

101214161820

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Intervalo 36 h

024

68

101214

161820

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Intervalo 48 h

0

5

10

15

20

25

30

6 8 10 12 14

Tiempo Postinfusion (h)

Co

nc

en

tra

cio

n P

las

ma

tic

a

(ug

/mL

)

Concentraciones simuladasModelo Población Amicacina

Análisis de Correlación Gentamicina

Intervalo 36 hy = 0.78x + 0.82

R2 = 0.994

0

2

4

6

8

10

0 5 10 Método Hartford

Mo

delo

Po

bla

cio

nal

Intervalo 48 hy = 0.68x + 1.13

R2 = 0.990

0

5

10

15

0 5 10 15

Método Hartford

Mo

delo

Po

bla

cio

nal

Intervalo 24 hy = 0.58x - 0.64

R2 = 0.995

0

2

4

6

8

10

0 2 4 6 8 10Método Hartford

Mo

delo

Po

bla

cio

nal

Análisis de Correlación Amicacina

Intervalo 24 hy = 0.39x - 1.93

R2 = 0.984

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Método Hartford

Mod

elo

Pob

laci

onal

Intervalo 36 hy = 0.71x - 0.65

R2 = 0.998

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0Método Hartford

Mo

del

o P

ob

laci

on

al

Intervalo 48 hy = 0.72x - 1.56

R2 = 0.998

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

40.0

0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0Método Hartford

Mo

delo

Po

bla

cio

nal

Error medio de predicciónGenta Amicacina

Hartford Modelo Hartford Modelo

Media (SD) Media (SD) Media (SD) Media (SD)

Intervalo 24 h

C8 3,05 (1,50) 1,65 (1,18) 8,83 (4,92) 4,23 (3,26)

C12 1,91 (0,85) 1,00 (0,88) 5,11 (2,82) 2,37 (2,24)

Intervalo 36 h

C8 3,44 (2,38) 3,00 (2,41) 13,97 (3,45) 6,93 (3,45)

C12 3,08 (1,78) 2,87 (1,94) 10,58 (1,92) 6,01 (1,92)

Intervalo 48 h

C8 4,37 (1,44) 1,94 (1,03) 14,43 (6,47) 5,53 (4,83)

C12 3,75 (1,13 2,77 (1,09) 13,76 (6,35) 6,98 (4,29)

Error medio de predicción

0

2

4

6

8

10

C8 C12 C8 C12 C8 C12

Modelo Poblacional

Método Hartford

24h 36h 48h

Gentamicina

0

5

10

15

20

25

30

C8 C12 C8 C12 C8 C12

Modelo Poblacional

Método Hartford

24h 36h 48h

Amicacina

Conclusiones

• El nomograma de Hartford produce sobreestimación de los niveles séricos de aminoglucósidos en pacientes dosificados con extensión del intervalo

• La utilización de modelos de población específicos mejora la capacidad de predicción de los niveles a los tiempos de muestreo habituales

• Se proponen alternativas al nomograma de Hartford que requieren de una posterior validación clínica