Curso Urofarmacología 2015

Dr. Pablo N. Valentini

Cátedra Clínica Urológica

FCM – UNC

• El cáncer próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado y la sexta causa de muerte relacionada con cáncer en hombres en todo el mundo.

• Las estrategias para bloquear los receptores de andrógenos se han desarrollado desde la descripción de la dependencia hormonal.

• La progresión ocurre a pesar de la efectiva supresión de testosterona, en la mayoría de los pacientes tratados por enfermedad avanzada con terapia de deprivación de andrógenos.

• El cancer de próstata resistente a la castración, siempre se asocia con aumentos en los niveles de PSA, sugiriendo que la enfermedad continúa siendo impulsada por la señalización del receptor de andrógenos.

• Pruebas preclínicas sugieren que la sobreexpresión de receptor de andrógenos en las celulas tumorales es suficiente para conferir resistencia a la terapia de deprivación de andrógenos en el cáncer de próstata y que los niveles de andrógenos intratumorales son a menudo mayores en pacientes con cáncer de próstata avanzado

• Enzalutamide es un inhibidor de receptor de andrógenos que se une competitivamente inhibiendo su translocación al nucleo, el reclutamiento de cofactores y su unión con el ADN (1, 2, 3)

1. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. “Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy”. Nat Med 2004;10:33-39.

1. Knudsen KE, Scher HI. “Starving the addiction: new oppurtunities for durable suppression of AR signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:4792-8.

2. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. “Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth”. Cancer Res 2008;68:4447-54.

• Ensayos de fase 1-2(1,2), enzalutamide comparado con placebo, demostró actividad antitumoral en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración, con mayor beneficio en hombres que aún no habían recibido quimioterapia.

1. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. “Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy”. Nat Med 2004;10:33-39.

2. Knudsen KE, Scher HI. “Starving the addiction: new oppurtunities for durable suppression of AR signaling in prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:4792-8.

• En un estudio fase 3 previo, enzalutamide comparado con placebo, prolongó la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión, mejorando la calidad de vida, con retraso en el desarrollo de complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que habían recibido previamente docetaxel(1).

1. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97.

Metodos:

• Estudio fase 3, multinacional, doble ciego, aleatorio, controlados por placebo.

• El estudio fue aprobado por el comité examinador independiente en cada sitio participante.

• Fue diseñado por expertos en cáncer de próstata y empleados de los patrocinadores, Medivation y Astellas Pharma.

• Los datos eran ingresados en un sistema electrónico que fue verificado por monitores de una organización de investigación separada.

Participantes:

• De septiembre de 2010 a septiembre de 2012, pacientes enrolados en 207 sitios a escala mundial. Se indicó enzalutamide oral (una dosis de 160 mg) vs. placebo.

• Se necesitaba confirmación patológica de adenocarcinoma de próstata con metástasis documentada y elevación de PSA, progresión en huesos, tejidos blandos o ambas, a pesar de recibir bloqueo hormonal u orquiectomía.

• Nivel de testosterona de 50 ng/dl o menos.

• Se permitió terapia con antiandrógenos previa y empleo de corticoides.

• Pacientes eligibles no habían recibido quimioterapia, ketoconazol o acetato abiraterone.

• Pacientes con historia de convulsiones o una condición que podría conferir una predisposición a sufrirlas fueron excluidos.

Objetivos del estudio:

•Análisis de sobrevida global y sobrevida libre de progresión radiográfica.

•Objetivos secundarios incluyeron:

-Tiempo hasta el inicio de quimioterapia.

-Tiempo hasta el primer evento esquelético.

-La mejor respuesta total de tejido blando.

-Tiempo hasta progresión del PSA.

-Disminución en el nivel de PSA del 50 %.

• Enfermedad radiográfica fue evaluada con empleo de tomografía computada o resonancia magnética. La imágenes fueron realizadas en el momento de la selección, y en las semanas 9, 17, y 25, y cada 12 semanas.

• Los radiólogos que determinaron si había progresión, no conocían las asignaciones del grupo de estudio.

Resultados:

Un total de 1.717 pacientes fueron incluidos en el estudio:

-872 en el grupo enzalutamide

-845 en el grupo de placebo

La mediana de tiempo que los pacientes recibieron un fármaco de estudio fue mayor en el grupo enzalutamide que en el placebo (16,6 meses vs. 4.6 meses).

Sobrevida libre de progresión Radiográfica.

-En 12 meses de seguimiento, la sobrevida radiográfica sin progresión fue de 65 % en el grupo enzalutamide y el 14 % en el grupo de placebo.

-El tratamiento con enzalutamide, comparado con el placebo, causó una reducción del 81 % del riesgo de progresión radiográfica o muerte.

-Menos pacientes en el grupo enzalutamide tuvieron progresión radiográfica o murieron (14 % contra 40 %).

Sobrevida global:

• La media de seguimiento al momento del análisis intermedio fue aproximadamente de 22 meses.

• Ocurrieron menos muertes en el grupo enzalutamide que en el grupo de placebo (28 % Vs. 35 %).

• El tratamiento con enzalutamide, comparado con placebo, causó una disminución del 29 % el riesgo de muerte (P <0.001).

• La media de sobrevida global fue de 32.4 meses en el grupo enzalutamida y 30.2 meses en el grupo de placebo.

• Después de la revisión de eficacia intermedia, el comité de supervisión de seguridad recomendo parar el estudio y ofrecer enzalutamida a pacientes que recibían placebo.

Sobrevida Global

Sobrevida libre de progresión radiográfica

Objetivos secundarios:

• Enzalutamide fue superior al placebo en lo que concierne a todos los objetivos secundarios.

• La media hasta el inicio de quimioterapia fue de 28 meses en el grupo enzalutamida, comparado con 10.8 meses en el grupo de placebo (HR 0.35; P <0.001).

• Enzalutamida redujo el riesgo de un primer evento esquelético, que ocurrió en 278 pacientes (el 32 %) en el grupo enzalutamide y 309 pacientes (el 37 %) en el grupo de placebo (P <0.001).

Pacientes sin tratamiento quimioterapico Pacientes sin progresion de PSA

Seguridad:• Evento adverso grado 3 o mayor ocurrió en el 43 % de los pacientes en el

grupo enzalutamida, comparado con el 37 % en el grupo de placebo.

• La media hasta el primer acontecimiento de grado 3 o más fue de 22.3 meses en el grupo enzalutamida y 13.3 meses en el grupo de placebo.

• Los eventos adversos más comunes que llevaron a la muerte fueron progresión de enfermedad y deterioro general en la salud, con incidencias similares en ambos grupos.

• Después del ajuste por el tiempo de exposición, los eventos más frecuentes en el grupo enzalutamide fueron hot flush, hipertensión arterial, y caídas.

• El evento adverso grado 3 o mayor más común en el grupo enzalutamide fue hipertensión arterial, en el 7 % de los pacientes.

Eventos adversos

Conclusión:

• Enzalutamida aumento el tiempo hasta la progresión radiográfica o muerte, mejoró la sobrevida global, y retrasó el inicio de quimioterapia por una media de 17 meses.

• El beneficio fue observado en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo aquellos pacientes de peor pronóstico.

• Redujo considerablemente el riesgo de muerte en 29% sobre el placebo, aun cuando los pacientes que progresaron en el grupo de placebo hubieran recibido terapia eficaz antes que aquellos del grupo de enzalutamida.

• Convulsión fue reportada solamente en un paciente en cada grupo, ambos pacientes tenían historias previas de convulsión desconocidas por los investigadores.

• Hipertensión arterial fue más observada en el grupo enzalutamide que en el grupo de placebo (el 13 % contra el 4 %) más a menudo en pacientes con una historia médica previa y fueron manejados con empleo de terapias estándar.

• Enzalutamide no fue asociado con hepatotoxicidad. Otros eventos adversos que fueron relatados más con frecuencia en el grupo enzalutamide fueron fatiga, dolor, rubor y caídas.

• Múltiples agentes reportados mejoran la sobrevida de pacientes con cáncer de próstata metastásico que han progresado después de la terapia de deprivación andrógena. El empleo más eficaz de estas terapias (orden de administración, duración de tratamiento y la eficacia de combinaciones) aún no ha sido definido.

• En hombres con cáncer de próstata mínimamente sintomático o asintomático metastásico que no recibieron quimioterapia, enzalutamida, retraso considerablemente la progresión de enfermedad radiográfica o muerte, la necesidad de quimioterapia y el deterioro en la calidad de vida, mejorando la sobrevida global.