PubEPOC núm. 3. revista completa

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Director

Marc Miravitlles Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)Hospital Clínic de Barcelona

Pere Almagro MenaHospital Mútua de Terrassa (Barcelona)

Adolfo Baloira VillarComplexo Hospitalario de Pontevedra

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Ciro Casanova MacarioHospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.Santa Cruz de Tenerife

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Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz

Cruz González VillaescusaHospital Clínico Universitario de Valencia

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José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Jesús Molina ParísCentro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid)

José Antonio Quintano JiménezCentro de Salud I. Lucena (Córdoba)

Juan Antonio Riesco MirandaHospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

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Juan José Soler-Cataluña Hospital General de Requena (Valencia)

Joan B. Soriano OrtizFundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears)

Juan Pablo de Torres TajesClínica Universidad de Navarra. Pamplona(Navarra)

Comité editorial

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Periodicidad semestralISSN: 2014-3796Depósito legal: B-33.330-2011Soporte válido

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PubEPOC es una marca registrada de Ferrer Internacional, S.A.

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Las hospitalizaciones por descompensación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)comportan un incremento de la mortalidad, con una supervivencia al año inferior a la observada tras uninfarto agudo de miocardio. Además, estas hospitalizaciones tienden a repetirse en el tiempo, lo quesugiere una mayor actividad de la enfermedad en este grupo de pacientes.

Las estrategias para disminuir la mortalidad en esta población pasan por la prevención de las agudizacio-nes, así como por la optimización del tratamiento de la enfermedad y sus comorbilidades. En cuanto a laprevención, diversos trabajos han demostrado la utilidad de los corticoides inhalados asociados a betami-méticos de larga duración, del tiotropio o, más recientemente, del roflumilast, en disminuir la frecuenciade estas descompensaciones, incluidas las de mayor gravedad.

Durante la hospitalización, además del tratamiento broncodilatador y los corticoides sistémicos, el usode antibióticos y ventilación mecánica no invasiva (VMNI), en los casos en que estén indicados, han demos-trado también una reducción de la mortalidad intrahospitalaria. En concreto, la VMNI disminuye en un42% la necesidad de intubación y en un 55% la mortalidad intrahospitalaria1.

Tras el alta hospitalaria, la optimización del tratamiento broncodilatador parece asociarse también a unmejor pronóstico. Aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados en esta población concreta, la abstrac-ción de los datos obtenidos en pacientes ambulatorios señalan una mejoría de la supervivencia. Así, en elensayo TORCH, en el que se comparaba el efecto sobre la mortalidad a 3 años del uso de salmeterol, flu-ticasona o la combinación de ambos frente a placebo, se observó una reducción de la misma del 17,5%,aunque no se llegó a alcanzar significación estadística (p = 0,052). Cabe señalar que en este estudio se exclu-yó a los pacientes con una mejoría del volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiraciónforzada (FEV1) tras la prueba broncodilatadora superior al 10% (un subgrupo en el que probablemente eltratamiento con corticoides inhalados puede ser más útil) y que la mortalidad real observada para el gru-po placebo (15,2%) fue inferior a la utilizada para calcular el tamaño muestral (17%), por lo que probable-mente el estudio carecía de la potencia suficiente2. En otro gran ensayo aleatorizado –el estudio UPLIFT–se comparó el tratamiento con tiotropio frente a placebo, añadidos a la medicación habitual de los pacien-tes. La variable principal de estudio fue la pérdida de función pulmonar, mientras que la mortalidad se inclu-

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EDITORIAL

¿Ha mejorado el pronóstico del paciente ingresadopor enfermedad pulmonar obstructiva crónica?PERE ALMAGRO MENA Y ANNA SANGIL BETRIUServicio de Medicina Interna. Hospital Universitari Mútua de Terrassa (Barcelona).


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PUBEPOC - ¿HA MEJORADO EL PRONÓSTICO DEL PACIENTE INGRESADO POR ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA?

yó como objetivo secundario. El uso de tiotropio disminuyó la mortalidad por todas las causas, tanto alvalorarlo por tratamiento activo como en el análisis por intención de tratar al acabar el período de trata-miento activo. Sin embargo, la significación estadística se perdía al realizar el análisis por intención de tra-tar al finalizar el estudio un mes más tarde, en parte por las pérdidas de seguimiento en este período3.

Es un hecho conocido que la mortalidad posthospitalaria en estos pacientes se debe en muchos casos acomplicaciones cardiovasculares y que la incidencia de infarto agudo de miocardio aumenta más de dosveces en las semanas posteriores a una exacerbación, probablemente por el aumento de la inflamación sis-témica que comportan. Aunque carecemos de ensayos aleatorizados, los trabajos realizados retrospectiva-mente a partir del análisis de grandes bases de datos apuntan a una disminución de la mortalidad en los 3 meses posteriores a la hospitalización en aquellos pacientes tratados con estatinas, inhibidores de laenzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de la angiotensina II (ARA-II)o !-bloqueantes4.

Dado que no sería ético privar a los pacientes de medicaciones que han demostrado su efectividad en elmanejo de la EPOC o de las patologías asociadas, es difícil que en los próximos años asistamos a ensayosclínicos aleatorizados frente a placebo con los tratamientos actualmente existentes, por lo que la evidenciacientífica se halla limitada a la comparación entre estudios de cohortes. En este sentido, un trabajo recien-te, realizado en nuestro país y en el que se comparaba la mortalidad posthospitalaria a 3 años entre doscohortes de pacientes hospitalizados por exacerbación de la EPOC, con 6 años de diferencia entre ellas,demostró una disminución de la mortalidad del 20% en la cohorte más reciente. Este estudio fue realiza-do en un único centro hospitalario, siendo ambas cohortes comparables en cuanto a la gravedad basal de laenfermedad y la presencia de comorbilidades. El único factor relacionado estadísticamente con la disminu-ción de la mortalidad fue el aumento en el uso de los broncodilatadores de larga duración y del trata-miento con fármacos de efecto cardiovascular como antiagregantes, estatinas, IECA o ARA-II, en la cohor-te más reciente5. Estos datos han sido refrendados en otro estudio nórdico en el que se comparaba tambiénla supervivencia a 12 meses de dos cohortes de pacientes hospitalizados por EPOC con 6 años de diferencia6.

Podríamos concluir, por tanto, que en la actualidad se dispone de suficiente evidencia científica sobrela utilidad de los tratamientos en prevenir las exacerbaciones graves y en disminuir la mortalidad asociada,tanto durante la hospitalización como en los meses posteriores.

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IntroducciónLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) se define por la presencia de obstrucciónno reversible al flujo aéreo, y su gravedad se clasifi-ca según la Normativa GOLD en función del gra-do de dicha alteración1. Sin embargo, es una enfer-medad heterogénea, en la que pacientes con el mismoestadio de gravedad pueden tener presentaciones clí-nico-radiológicas muy diferentes2,3. Los resultadosrecientemente publicados del estudio ECLIPSE con-cluyen que las manifestaciones clínicas de la EPOCson inconstantes, y que el grado de limitación al flu-jo aéreo no capta por completo la heterogeneidadde la enfermedad3. En este sentido, en los últimosaños ha emergido un interés creciente en poder carac-terizar a los pacientes con EPOC en función de di-versos fenotipos. Se define fenotipo como «una ca-racterística o conjunto de características de laenfermedad que es/son capaces de diferenciar indi-viduos con EPOC y que tienen relación con pará-metros clínicos, respuesta al tratamiento, progresiónde la enfermedad o muerte»4. Actualmente se estáelaborando la nueva Guía Española de la EPOC(GESEPOC), que presentará un enfoque novedosoen cuanto a clasificar a los pacientes en tres fenoti-

pos con distinta repercusión clínica, pronóstica yterapéutica: 1) enfisema-hiperinsuflado; 2) overlapo mixto EPOC-asma, y 3) agudizador5. Este últimofenotipo agudizador, definido como aquellos pacien-tes con EPOC que presentan dos o más exacerba-ciones al año, es el que posiblemente esté asociadoa la presencia de bronquiectasias6.

Las bronquiectasias son dilataciones anormalese irreversibles de los bronquios, con alteración delepitelio ciliar, que suelen cursar con infecciones res-piratorias de repetición y pueden desarrollar coloni-zación bronquial crónica por microorganismospotencialmente patógenos (MPP). No son una enfer-medad en sí mismas, sino la consecuencia final dediversas patologías que ponen en marcha mecanis-mos fisiopatológicos que lesionan la barrera muco-ciliar y finalmente la pared bronquial. Una impor-tante proporción de pacientes con EPOC presentaexacerbaciones infecciosas cuya frecuencia aumentacon la gravedad de la enfermedad. En su evoluciónpueden presentar expectoración purulenta persisten-te y desarrollar colonización bronquial crónica porMPP, por lo que en fases avanzadas su cuadro clí-nico es superponible al de los pacientes con bron-quiectasias. En este subgrupo de pacientes con EPOCy exacerbaciones infecciosas es cada vez más frecuen-

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Bronquiectasias en la enfermedad pulmonarobstructiva crónica: ¿amigos inseparables?DAVID DE LA ROSA CARRILLOMédico adjunto. Unidad de Neumología. Hospital Plató. Barcelona.


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PUBEPOC - BRONQUIECTASIAS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: ¿AMIGOS INSEPARABLES?

te la detección de bronquiectasias no visibles en unaradiografía simple de tórax, gracias a la tomografíacomputarizada de alta resolución (TCAR) torácica.Esto ha despertado un progresivo interés en estudiarla asociación entre ambas entidades, con la finalidadde favorecer el diagnóstico precoz de las bronquiec-tasias y poder instaurar tratamientos diferentes a laterapia habitual de la EPOC, que suele basarse casiexclusivamente en el grado de obstrucción al flujoaéreo1.

Relación estadística entre EPOC y bronquiectasiasLa prevalencia de la EPOC se sitúa en torno al 9-10% de los individuos entre 40 y 80 años y aumen-ta con la edad y el hábito tabáquico, siendo ademásnotoria una elevada tasa de infradiagnóstico7. Encuanto a las bronquiectasias, su prevalencia real nose conoce, ya que no se han llevado a cabo estudiosepidemiológicos fiables al respecto. Sin embargo, seacepta que hay dos picos de presentación, uno en laprimera mitad de la vida debido a enfermedades con-génitas o genéticas, como la fibrosis quística, y otropico mayor en edades avanzadas, en relación conenfermedades crónicas o secuelas postinfecciosas8.En estas edades su prevalencia puede aproximarsea los 300 casos por cada 100000 habitantes. No obs-tante, es probable que sea muy superior por diver-sas circunstancias, como son: la posibilidad de detec-tar bronquiectasias de pequeño tamaño en la TCARtorácica; la mayor longevidad de la población, queconlleva mayor duración de las enfermedades gene-radoras de bronquiectasias; los tratamientos inmu-nosupresores para trasplantes o enfermedades sis-témicas, y el auge de la tuberculosis. Por tanto, laEPOC y las bronquiectasias son dos de las alteracio-nes más frecuentes de la vía respiratoria, y dado quesu cuadro clínico puede ser similar, suelen ser fre-cuentes los errores diagnósticos, sobre todo en pacien-tes fumadores con infecciones respiratorias de repe-tición e hiperreactividad bronquial.

Diversos estudios en la última década han reve-lado una gran prevalencia de bronquiectasias enpacientes con EPOC moderada y grave. Las cifrasvarían desde un 29% de pacientes estables en elámbito de la atención primaria9, hasta un 52%de pacientes ingresados por exacerbación de laEPOC10. Uno de los estudios de referencia es el dePatel et al., en el que se detectaron bronquiectasiasen el 50% de 54 pacientes con EPOC estable (volu-men máximo espirado en el primer segundo de unaespiración forzada [FEV1] medio de 0,96 l)11. Enuna reciente publicación de Martínez-García et al.,en pacientes en los que se descartaron otras cau-sas de bronquiectasias, la prevalencia fue del 57,6%sobre 92 pacientes estables, resultando más eleva-da en estadio GOLD III (72,5%), y más baja perono despreciable en EPOC moderada (34,7%)12.En la mayoría de estos trabajos se describen estasbronquiectasias asociadas a la EPOC como cilín-dricas, de pequeño tamaño y de predominio en loslóbulos inferiores (fig. 1).

A pesar de que en algunas series se incluye a laEPOC dentro de las posibles etiologías de las bron-quiectasias, aún no se ha establecido si esta relaciónentre EPOC y bronquiectasias es una asociacióncasual, debida al azar –por ser dos enfermedades pre-valentes–, o bien es una verdadera relación causal,en la que la EPOC actúa como enfermedad genera-dora de bronquiectasias. Además, hay que tener encuenta el importante factor de confusión que es laelevada prevalencia del tabaquismo, causa principalde desarrollo de la EPOC, ya que puede haberpacientes fumadores con bronquiectasias debidas aotras causas, pero que realmente no tengan unaEPOC. Por ello es importante conocer determina-dos rasgos que pueden ayudar a diferenciar entreambas enfermedades (tabla 1). Son precisos estudioslongitudinales con un número elevado de pacientescon EPOC que permitan demostrar que la evoluciónnatural de la enfermedad condiciona la aparición debronquiectasias.

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FIGURA 1. Bronquiectasias de distintas etiologías: diferencias radiológicas. A) Paciente con aspergilosis broncopulmonaralérgica que muestra extensas bronquiectasias quísticas difusas. B) Paciente con enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica grave (GOLD IV) con enfisema centrolobulillar y pequeñas bronquiectasias cilíndricas en lóbulos inferiores.

A B

TABLA 1. Rasgos diferenciales entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquiectasias

Características EPOC Bronquiectasias

Edad Raramente < 40 años Cualquier edadMás frecuente a partir de 50 años

Sexo Más frecuente en hombres Más frecuente en mujeres

Etiología Fundamentalmente tabaco Postinfecciosas y otras40-50% desconocida

Antecedentes Tabaquismo Infecciones de repeticiónExposición a humos Rinosinusitisy gases Enfermedades generadoras de bronquiectasias

Tos Poco productiva Muy productiva (> 40 ml al día)(< 30 ml al día) MucopurulentoMucoso Hemoptisis

Auscultación Roncus, sibilancias Crepitantes gruesos, roncus

Inflamación Neutrófilos, macrófagos NeutrófilosLinfocitos T CD8+ Linfocitos T CD4+

Papel de la infección Secundario Primario

Bacterias más Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzaefrecuentes Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa

Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae

Micobacterias y hongos Poco frecuentes Frecuencia en aumento

Papel de P. aeruginosa ¿Marcador Empeora la calidad de vida y la prueba de función respiratoriade bronquiectasias? Mortalidad

Prueba de función Obstrucción crónica Obstrucción crónicarespiratoria Escasa reversibilidad Frecuente reversibilidad

Disminución de DLCO DLCO normalRestricción en estadios finales

DLCO: transferencia de monóxido de carbono.


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FisiopatologíaLos fenómenos fisiopatológicos que acontecen en laEPOC son similares a los que se observan en lasbronquiectasias. Son comunes a ambas enfermeda-des la presencia de inflamación neutrofílica, que secree que es la responsable de la resistencia al trata-miento con esteroides, y también la presencia dediversos mediadores inflamatorios en concentracio-nes elevadas: interleucina (IL) 8, IL-6, IL-1!, leu-cotrieno !4, factor de necrosis tumoral ", molécu-las de adhesión, endotelinas, selectinas, integrinas,proteinasas (catepsina G, proteinasa 3, elastasa delneutrófilo, metaloproteasas 8 y 9), así como diver-sos reactantes de fase aguda. Muchos de estos com-ponentes inflamatorios aumentan durante las exa-cerbaciones y disminuyen con el tratamiento, aunqueen pacientes con bronquiectasias esta reducción esmenor, persistiendo una inflamación residual quepuede contribuir a la progresión de la enfermedad.

También hay algunas diferencias entre ambas enti-dades, como son la presencia de una mayor cantidadde factores inflamatorios de origen bacteriano en lospacientes con bronquiectasias, debido a la frecuen-te colonización por MPP que padecen. Otro hechodiferencial es la presencia de linfocitos CD4+ en lasbronquiectasias, en contraposición a los linfocitos TCD8+ que se observan en la EPOC. Esta presen-cia de linfocitos T CD4+, similar a la que se obser-va en el asma, es la que explicaría la frecuente hipe-rreactividad bronquial de los pacientes conbronquiectasias. La presencia de macrófagos es másacentuada en pacientes con EPOC, mientras que loseosinófilos, aumentados en las exacerbaciones dela EPOC, no se conoce qué papel desempeñan enlas bronquiectasias. Se desconoce el patrón inflama-torio de pacientes con EPOC y bronquiectasias sin-crónicas, ya que no se han realizado estudios quelo analicen en profundidad. Sin embargo, en el estu-dio de Patel et al. se observó una mayor concentra-ción en esputo de mediadores como la IL-6 y la IL-8 en este tipo de pacientes11.

Muchos pacientes con EPOC moderada y gravepresentan colonización bronquial persistente porMPP en fase estable, lo que condiciona una mayorrespuesta inflamatoria. Según la teoría del fall andrise de la EPOC13, tanto la carga bacteriana como lainflamación aumentan durante las exacerbaciones,y disminuyen gracias al tratamiento antibiótico y lainmunidad del paciente. Si se logra la erradicaciónde los MPP, el tiempo hasta la próxima exacerbaciónserá mayor que si no se consigue eliminar estos gér-menes. Por otro lado, en las bronquiectasias, segúnla teoría del «Círculo vicioso de Cole», tras una lesiónpulmonar inicial se producen diversos fenómenosinflamatorios que facilitan una infección bronquialpersistente por MPP, con la consiguiente liberaciónde productos enzimáticos y bacterianos proinflama-torios que lesionan la barrera mucociliar y finalmen-te la pared bronquial14. En un reciente artículo derevisión, Martínez-García y Soler-Cataluña15 pro-ponen una hipótesis fisiopatológica para la forma-ción de bronquiectasias en pacientes con EPOCmoderada y grave en la que se interrelacionan ambasteorías, ya que en ambas desempeña un papel prin-cipal la infección bronquial persistente y la inflama-ción bronquial (fig. 2).

Pseudomonas aeruginosa,EPOC y bronquiectasiasDesde hace años se sabe que la presencia de colo-nización o infección bronquial crónica por Pseudo-monas aeruginosa en pacientes con bronquiectasiasse asocia a una peor evolución clínica, con una pér-dida acelerada de la función pulmonar, peor calidadde vida, mayor número y gravedad de las agudiza-ciones e incluso mayor mortalidad. No obstante, nose ha conseguido determinar si P. aeruginosa es la res-ponsable de esta evolución desfavorable o si es sóloun marcador de gravedad, ya que coloniza a pacien-tes con enfermedad más avanzada. Tampoco se haconseguido determinar si estos procesos se produ-cen también en la colonización por otros MPP como


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FIGURA 2. Hipótesis fisiopatológica. Hipótesis fisiopatológica para la formación de bronquiectasias en pacientes conenfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada-grave, en relación con el aumento del número o gravedad de lasexacerbaciones15.

Círculo vicioso de Cole para la formación de bronquiectasias

Teoría fall and rise de la colonización/infección crónica de la EPOC

Productos enzimáticos

inflamatorios

Productoslíticos

bacterianos

Lesión de la escaleramucociliar

Lesión de la pared bronquial

Bronquiectasias

Inflamaciónbronquialpersistente

Infecciónpersistente

EPOC moderada-grave

Nueva infección bacteriana

#Inflamación bronquial

Intensidad de los síntomas

Carga bacteriana

Colonización Agudización

No erradicación

Respuesta inmunitaria+

antibióticos

Erradicación


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Haemophilus influenzae. Sin embargo, en pacientescon EPOC hay mayor controversia en cuanto alpapel que ejerce P. aeruginosa. En estudios longitu-dinales se han observado dos tipos de aislamientosde P. aeruginosa: como causante de una exacerba-ción de la enfermedad o como colonización bron-quial crónica. En ambos casos suele tratarse depacientes con FEV1 < 30%, con un bajo índiceBODE (Body mass index, Obstruction, Dispnea yExcercise), que han requerido hospitalizaciones recien-tes, que han recibido tandas de corticoides y/o anti-bióticos en los meses previos o que han requeridointubación orotraqueal por insuficiencia respirato-ria grave16. En estos pacientes, un primer aislamien-to de P. aeruginosa o la adquisición de una nuevacepa del germen se asocia a un riesgo aumentado denuevas agudizaciones de la EPOC17. En casos de co-lonización bronquial crónica, el comportamientomicrobiológico de P. aeruginosa se asemeja muchoal observado en la fibrosis quística: elevada tenden-cia a la mutación y al desarrollo de resistencia anti-biótica, reducción progresiva de la producción deproteasas, reducción de su citotoxicidad, de su movi-lidad y crecimiento en biofilms18.

Se cree que el hecho de que la colonización porP. aeruginosa sea más frecuente en pacientes conEPOC grave es debido a la existencia de una lesiónbronquial previa, tal como sucede en las bronquiec-tasias177. Sería, por tanto, aplicable la hipótesis pato-génica de Cole, argumentándose una mayor preva-lencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC ycolonización bronquial por P. aeruginosa, dado queeste germen es el MPP que produce mayor inflama-ción y destrucción bronquial. Sin embargo, no haysuficientes evidencias al respecto, ya que la mayoríade los estudios que analizan la relación entre P. aeru-ginosa y EPOC excluye a pacientes con diagnósti-co previo de bronquiectasias, o sencillamente no lle-van a cabo TCAR torácica que permita confirmar odescartar la presencia de bronquiectasias.

El tratamiento de la exacerbación de la EPOCdebida a P. aeruginosa, confirmada microbiológica-

mente o sospechada por criterios clínicos, está cla-ramente establecido en las guías de tratamiento dela enfermedad1. Sin embargo, el tratamiento anti-biótico de los pacientes con EPOC estable con pri-moinfección o colonización bronquial crónica porP. aeruginosa no se ha estudiado. En pacientes conbronquiectasias, tanto en la primoinfección comoen la infección bronquial crónica por este germen,se recomienda realizar un tratamiento antibióticoradical y mantenido en el tiempo19, ya que se hademostrado que mejora el pronóstico y ralentiza laprogresión de la enfermedad. Sin embargo, son nece-sarios estudios específicos en pacientes con EPOCy bronquiectasias que presenten colonización por P. aeruginosa, que permitan saber si se consigue mejo-rar la evolución clínica y el pronóstico al aplicar elmismo enfoque terapéutico.

Evolución de los pacientes con EPOCy bronquiectasiasHay pocos estudios que analicen las consecuenciasclínicas de la presencia de bronquiectasias en pacien-tes con EPOC. En casi todos ellos se concluye quelas bronquiectasias se asocian a una enfermedad másgrave, con peor función respiratoria y más exacerba-ciones. Haciendo referencia nuevamente a los tra-bajos ya mencionados con anterioridad, Patel et al.observaron que los pacientes con EPOC y bron-quiectasias sincrónicas presentaban mayor inflama-ción bronquial, mayor número de aislamientos deMPP en esputo y mayor duración de las exacerba-ciones11. Por su parte, Martínez-García et al. advir-tieron que los pacientes con EPOC y bronquiecta-sias mostraban más expectoración, mayor inflamaciónsistémica, peor estado nutricional, mayor obstruc-ción al flujo aéreo, más cultivos positivos a MPP(fundamentalmente H. influenzae y P. aeruginosa) ymás exacerbaciones12. En el análisis de regresiónlogística de sus resultados detectaron tres factoresque estaban independientemente asociados a la pre-sencia de bronquiectasias: un FEV1 < 50%, el aisla-

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miento de MPP en al menos un cultivo de esputo,y haber requerido al menos un ingreso hospitalarioen el año previo. Un paciente con EPOC que pre-sentara estas tres circunstancias tenía una probabi-lidad del 99% de tener bronquiectasias. Por el con-trario, si no se daba ninguna de las tres características,las posibilidades de tener bronquiectasias se redu-cían al 25%.

Estos resultados harían aconsejable la realizaciónde una TCAR torácica a los pacientes con EPOC enquienes coincidan estas tres situaciones, para poderdetectar bronquiectasias lo más precozmente posi-ble. Como se ha comentado, las bronquiectasias con-dicionan un aumento de las exacerbaciones de laEPOC, que tienen un importante efecto negativoen la evolución de la enfermedad, produciendo peorcalidad de vida, pérdida acelerada de función pul-monar, mayor gasto de recursos sanitarios y mayormortalidad20-23. Por tanto, la detección de bron-

quiectasias en un paciente con EPOC justificaría untratamiento más radical con antibióticos y fisiotera-pia respiratoria para drenaje de secreciones, así comoun seguimiento microbiológico más estrecho, anteel riesgo de infección bronquial crónica por gér-menes resistentes. En definitiva, en pacientes conEPOC es necesario tener en cuenta característicasclínicas que nos deben hacer sospechar la presenciade bronquiectasias, debiendo en estos casos reali-zar una TCAR torácica para confirmarlas o descar-tarlas (tabla 2).

Tratamientos: diferencias y similitudesNo hay estudios que hayan analizado el tratamien-to más adecuado para pacientes en los que coexisteEPOC y bronquiectasias, por lo que este aspecto no

TABLA 2. Criterios de sospecha de bronquiectasias en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Edad < 40 años

Escaso hábito tabáquico, especialmente en mujeres

Producción de esputo > 40-50 ml al día

Expectoración purulenta crónica

Hemoptisis de repetición

Crepitantes en la auscultación pulmonar

Sospecha radiológica

Antecedentes de enfermedades previas generadoras de bronquiectasias

Rinosinusitis crónica

Acropaquias

Infecciones respiratorias altas y/o bajas de repetición en la infancia

Agudizaciones frecuentes, especialmente si precisan ingreso hospitalario

Excesiva respuesta broncodilatadora

Colonización bronquial crónica por microorganismos potencialmente patógenos

Presencia de P. aeruginosa o micobacterias atípicas en secreciones respiratorias

Parámetros que deben hacer sospechar la presencia de bronquiectasias en un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica15.


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queda reflejado en las respectivas normativas de tra-tamiento. Por ello, la terapéutica debe adaptarse acada caso individual, en función de las característi-cas clínicas que predominen en el paciente: obstruc-ción al flujo aéreo, disnea, hiperreactividad bron-quial, expectoración purulenta, exacerbacionesinfecciosas, infección bronquial crónica, etc. En esteapartado únicamente haremos referencia al trata-miento en fase de estabilidad clínica, ya que el mane-jo de las agudizaciones presenta más elementos comu-nes entre ambas patologías.

La normativa GOLD recomienda un tratamien-to escalonado de la EPOC estable en función del gra-do de obstrucción al flujo aéreo, comenzando conbroncodilatadores y añadiendo corticoides inhaladosen fases avanzadas o en caso de exacerbaciones fre-cuentes1. En las bronquiectasias no se ha establecidoun planteamiento similar, y muchas de las estrategiasterapéuticas son adaptaciones de la experiencia adqui-rida en pacientes con fibrosis quística. Se aconseja eluso de broncodilatadores en caso de hiperreactividadbronquial, ya que también mejoran la movilidad ciliar,facilitando el aclaramiento de secreciones19. Se reco-mienda el uso de corticoides inhalados para tratar lahiperreactividad bronquial, reducir la expectoración,mejorar la disnea y la calidad de vida24.

El tratamiento con macrólidos hace años que seha demostrado efectivo en pacientes con bronquiec-tasias, gracias a su efecto antiinflamatorio, inmuno-modulador y a su capacidad para reducir la forma-ción de biofilms. Desde el punto de vista clínicoproduce una reducción de la expectoración y delnúmero de exacerbaciones, y su uso está indicado enpacientes con bronquiectasias con infección bron-quial por P. aeruginosa o por otros gérmenes con di-fícil control clínico a pesar de un tratamiento adecuado19,25,26. El fármaco con el que hay más ex-periencia es la azitromicina en dosis entre 250 y 500 mg al día, 3 días por semana, en períodos de 3 a 6 meses, aunque la dosis óptima y la duraciónadecuada no se han establecido de forma concluyen-te. En cuanto al uso de macrólidos en la EPOC, tras

algunos estudios previos con pocos pacientes y decorta duración, Albert et al. publicaron recientemen-te los resultados de un ensayo clínico aleatorizado,doble ciego, con 1142 pacientes a los que se admi-nistraron 250 mg de azitromicina a diario, añadidosal tratamiento habitual, durante 1 año27. Observaronque el fármaco condicionó una mejoría significati-va del número de exacerbaciones y de la calidad devida (fig. 3). A pesar de que no se hace menciónexpresa acerca de la realización de TCAR torácica enlos pacientes incluidos, el elevado porcentaje depacientes GOLD II y III (mayor del 70%) permitepensar que muchos de ellos presentaban bronquiec-tasias.

Los antibióticos son parte esencial del tratamien-to de los pacientes con bronquiectasias en fase esta-ble cuando existe colonización bronquial crónica,ya sea por vía oral de forma cíclica o por vía inha-lada19. En cambio, en la EPOC estable el uso deantibioticoterapia oral no ha demostrado ser unaestrategia efectiva en los escasos estudios realizados,muchos de ellos en las décadas de 1950 y 1960, decorta duración, con pocos pacientes, con diversosestadios de gravedad y con diferentes tipos de anti-bióticos28. En cuanto al uso de la vía inhalada, laspublicaciones son aún más escasas, aunque conresultados favorables. Steinfort et al. valoraron laeficacia de la colistina nebulizada en 18 pacientescon colonización bronquial crónica por P. aerugi-nosa, con resultados favorables en cuanto a calidadde vida y deterioro del FEV1. Sin embargo, se tra-taba de un estudio no controlado con placebo, enel que se incluyeron tanto pacientes con EPOCcomo con bronquiectasias, y en el que no se valo-ró el efecto sobre el número de exacerbaciones29.Otro grupo evaluó el efecto de la tobramicina en13 pacientes con EPOC grave y colonización porP. aeruginosa multirresistente. En este caso se obje-tivó una reducción de marcadores inflamatorios ensecreciones respiratorias, así como en la densidadde P. aeruginosa y en el número de exacerbaciones30.Dado que es muy frecuente la presencia de bron-


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quiectasias en pacientes con EPOC moderada y grave, se hace necesaria la realización de estudiosque valoren la efectividad del tratamiento anti-biótico en fase estable, siguiendo criterios micro-biológicos y utilizando como objetivos primariosla reducción de exacerbaciones y la mejora en lapérdida acelerada de función respiratoria.

ConclusionesLa frecuencia de detección de bronquiectasias enpacientes con EPOC moderada-grave ha aumenta-do de manera considerable en los últimos años, lle-gando al 50% en algunas series. Paralelamente sehan incrementado las evidencias acerca de la influen-cia negativa de esta asociación en la historia natu-

ral de la EPOC, al condicionar un mayor númerode exacerbaciones, peor calidad de vida y un dete-rioro acelerado de la función respiratoria. Aunquedesde el punto de vista fisiopatológico es admisibleque la EPOC pueda ser una enfermedad genera-dora de bronquiectasias, son necesarios estudios lon-gitudinales que permitan establecer esta relación deforma incuestionable, y que además permitan cono-cer con exactitud la evolución de los pacientes conEPOC que desarrollan bronquiectasias. Hasta enton-ces, y dado que no se dispone de guías específicaspara el manejo de los pacientes en los que coexistenambas enfermedades, es fundamental sospechar lapresencia de bronquiectasias en casos de EPOCmoderada-grave con exacerbaciones frecuentes y ais-lamientos de MPP, adaptando el tratamiento de for-

Seguimiento (días)

Placebo

Azitromicina

p < 0,001 prueba de rango logarítmico y prueba de los rangos con signo de Wilcoxon

Prop

orci

ón d

e pa

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ipan

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xace

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ione

s de

la E

POC

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

FIGURA 3. Reducción de las exacerbaciones con azitromicina en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica (EPOC). Proporción de participantes sin exacerbaciones de la EPOC durante 1 año de seguimiento. Un 57% delos pacientes que recibieron azitromicina presentaron al menos una exacerbación, frente al 68% del grupo placebo28.


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14 PubEPOC. 2012;3:5-15

ma individualizada en función de la clínica que pre-domine en cada paciente.

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LA OPINIÓN DE…

BORJA G. COSÍO PIQUERASServicio de Neumología.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.

Corticoides inhalados en la enfermedad pulmonarobstructiva crónica

IntroducciónLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC) se caracteriza por una obstrucción cróni-ca y progresiva al flujo aéreo que no es completa-mente reversible con tratamiento broncodilatador yque se asocia a un proceso inflamatorio de las peque-ñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en res-puesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas,especialmente humo del tabaco1.

Dado que, por una parte, la respuesta inflamato-ria parece ser responsable de la lesión de las vías respiratorias y del parénquima pulmonar que carac-teriza la EPOC y, por otra, que los corticoides inha-lados (CI) disminuyen la inflamación bronquial enel asma2, diversos estudios han tratado de evaluar elpapel de los CI en el tratamiento crónico de laEPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los cor-ticoides sistémicos en el tratamiento de los episodiosde agudización de la EPOC está bien establecido3,4.

Respuesta a los corticoides en la enfermedad pulmonarobstructiva crónicaEn la EPOC, a diferencia del asma, la utilización deCI en monoterapia aporta pocos beneficios clínicosy no puede prevenir el deterioro de la función res-piratoria. En ese sentido, conocer los mecanismosmoleculares de actuación de los glucocorticoides(GC), así como las posibles causas de insensibilidada éstos, tiene un gran interés científico y probable-mente importantes implicaciones clínicas.

Los GC son poco efectivos en controlar la infla-mación crónica que subyace en la etiopatogenia dela EPOC. Varios estudios han demostrado que ni lascélulas ni las citocinas ni las proteasas implicadas ensu desarrollo son suprimidas por los GC5. El efec-to demostrado del humo del tabaco sobre la dismi-nución de la actividad de las histonas desacetilasaspodría explicar, al menos en parte, la resistencia a los


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PUBEPOC - CORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

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efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes conEPOC y asmáticos fumadores.

Estudios clínicos con corticoidesinhalados en la enfermedadpulmonar obstructiva crónicaEl empleo de CI en la EPOC ha sido motivo dedebate desde sus inicios, existiendo dos corrientesantagónicas sobre su utilización como fármacomodulador de la inflamación en la EPOC. A fi-nales de la década de 1990, cuatro megaestudios(ISOLDE, LungHealthStudy, EUROSCOP y Es-tudio Pulmonar de la Ciudad de Copenhage) inves-tigaron si el tratamiento con CI podía detener la pér-dida progresiva de FEV1 (volumen máximo espiradoen el primer segundo de una espiración forzada) quecaracteriza a la EPOC6-9. Todos ellos englobaban un

número elevado de pacientes y tenían un mínimode 3 años de duración, pero existían algunas dife-rencias en su metodología, criterios de inclusión ydosis de CI que se exponen en la tabla 1. A pesar deestas diferencias, ninguno de ellos demostró que elempleo crónico de CI redujera el ritmo de pérdidade función pulmonar en pacientes con EPOC, aun-que en el estudio ISOLDE6, que fue el que inclu-yó pacientes más graves y dosis más altas de CI, sehalló una reducción del 25% en el índice de exacer-baciones y una mejor calidad de vida relacionadacon la salud. El LungHealthStudy9 también mostróque el tratamiento con triamcinolona se asociabacon una pequeña reducción en síntomas, númerode visitas médicas no programadas de causa respira-toria e hiperreactividad bronquial (HRB).

No obstante, existen algunos casos de pacientescon EPOC que muestran mejoría tras el tratamien-

TABLA 1. Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados en laenfermedad pulmonar obstructiva crónica

Estudio Núm. de Dosis de CI FEV1 Reversibilidad Caída de FEV1 Diferencia ppacientes; (µµg/día) y medio post-BD (ml/año) (IC del 95%)

abandonos; mecanismo (% pred.) en mililitrosmedia de edad; post-BD (% sobre Activo Placeboduración del basal)

estudio (años)

Burgue 751; Fluticasona 50 130 50 59 $9 0,16et al.6 48%; 1000 µg (10%) ($20 a $3)

64; 3 MDI + cámara

Pauwels 1277; Budesónida 80 92 57 69 $12 0,39et al.8 29%; 800 µg (3,6%) (Sin IC

52; 3 turbohaler del 95%)

Vestbo 290; Budesónida 86 182 46 49 $3 0,7et al.7 30%; 1200 µg 0,5 (7,7%) ($19 a $13)

59; 3 al año, 800 µg 2 años

turbohaler

Lung- 1116; Triamcinolona 68 120 44 47 $3 0,5Health- 6%; a 1200 µg (6,65%) ($11 a 5)Study9 56; 3,3 MDI

CI: corticoides inhalados; IC: intervalo de confianza; MDI: metereddoseinhaler; post-BD: posbroncodilatador.


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to con CI, y que presentan un proceso inflamatoriocaracterizado por mayor presencia de eosinófilos yóxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar alencontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientesno están generalmente representados en las guías detratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicosrealizados con CI solos o en combinación con bron-codilatadores de efecto prolongado excluyeron demanera sistemática a pacientes con diagnóstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12%o más de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores,y por supuesto no realizaron test de broncoprovoca-ción.

Combinación de glucocorticoide y agonista !! de acción prolongadainhaladosVarios estudios importantes han demostrado que lacombinación de agonistas ! de acción prolongada(LABA) y CI tiene utilidad en el tratamiento cróni-co de la EPOC10,11. Así, el estudio TRISTAN10 obje-tivó una mejoría significativa del grado de obstruc-ción al flujo aéreo tras un año de tratamientocombinado frente a LABA (salmeterol) o CI (fluti-casona) en solitario, así como una reducción en lossíntomas diarios con mejoría del estado de salud.Los pacientes con obstrucción grave (FEV1 < 50%)experimentaron una reducción del índice de exacer-baciones del 30%. Las razones de la mayor efectivi-dad del tratamiento combinado son todavía especu-lativas, pero se han propuesto que la sobrerregulaciónde receptores ! producida por los CI y la potencia-ción del efecto antiinflamatorio de los GC produci-da por LABA pueda explicar los efectos observados10.

El estudio TORCH (TOwards a Revolution inCOPD Health), el mayor estudio que se ha hechosobre la EPOC, incluyó a 6000 pacientes proceden-tes de 444 centros de un total de 42 países de todoel mundo, incluidas las Américas, Europa, Oceanía,Asia y África12. La variable principal de valoraciónen el estudio TORCH fue el efecto de la combina-

ción SFC (salmeterol/fluticasona) 50/500 µg fren-te a placebo sobre la mortalidad por todas las causasdurante 3 años en pacientes con EPOC entre mode-rada y grave. Los resultados del estudio TORCH hansido motivo de debate científico por su gran trascen-dencia clínica y comercial. No hubo diferencias esta-dísticamente significativas (el valor de p fue 0,052)entre la combinación SFC y placebo, pero se ha con-siderado que esta diferencia es clínicamente signi-ficativa, ya que hubo una diferencia del 17% en ladisminución del riesgo relativo; la reducción abso-luta fue del 2,6%. Sin embargo, sus efectos sobre lafunción pulmonar, con una reducción de 16 ml/añoen el descenso anual del FEV1 respecto al placebo(39 ml/año), la mejoría de los síntomas y de la cali-dad de vida relacionada con la salud, y la reduccióndel 25% en la frecuencia global de exacerbaciones yun 17% en el número de hospitalizaciones han posi-cionado a la terapia combinada como tratamientode primera elección en los pacientes graves y conriesgo de exacerbaciones, con independencia de lossíntomas (GOLD C y/o D).

Predictores de respuesta a los corticoides en la enfermedadpulmonar obstructiva crónicaLa presencia de pacientes con EPOC y asma con res-puestas diferentes a los CI refleja probablemente laexistencia de una variedad de fenotipos de enferme-dad de las vías respiratorias que se caracterizan porprocesos patogénicos, expresión clínica y respuestaterapéutica diferenciados13. En este contexto se hanexplorado algunos biomarcadores potencialmentecapaces de predecir la respuesta al tratamiento conCI. Una serie de estudios demuestran que la mayo-ría de los pacientes que responden a los corticoidespresentan inflamación eosinofílica de las vías respi-ratorias. Ampliamente demostrado en el asma, tam-bién en la EPOC la eosinofilia en el esputo induci-do está asociada a la respuesta a corticoides sistémicose inhalados a corto plazo14,15. En el estudio de Leigh


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et al.16, que incluyó 40 sujetos con EPOC entremoderada y grave, hubo un 38% de pacientes conesputo eosinofílico (definido con eosinófilos % 3%).En este grupo, el tratamiento con budesónida a dosisaltas normalizó el porcentaje de eosinófilos, dismi-nuyó la disnea y produjo un incremento pequeñopero estadísticamente significativo del FEV1 com-parado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia nomostraron beneficios.

El FENO, que se correlaciona con la inflamacióneosinofílica de la vía respiratoria, no ha demostradoser un biomarcador eficiente en predecir la respues-ta favorable en EPOC17, aunque los pacientes conEPOC y niveles elevados de FENO bronquial pre-sentaron disminución de síntomas y mejoría de fun-ción pulmonar tras 4 semanas de tratamiento confluticasona inhalada18.

Tratamiento de la EPOC hiperreactivaLa HRB es otro componente posible de la enferme-dad de las vías respiratorias. El estudio de mayorenvergadura que evaluó la reactividad bronquial a lametacolina como un objetivo secundario del trata-miento fue llevado a cabo por el LungHealthStudy-Group9 con triamcinolona inhalada. El grupo tra-tado no evidenció cambios en la tasa de caída de lafunción pulmonar, aunque sí disminuyó la HRB,los síntomas y la utilización de servicios médicos.De todas maneras, otros estudios con menor núme-ro de pacientes no mostraron cambios en la reacti-vidad bronquial usando otros CI. Un estudio recien-te que evaluó la efectividad de la combinaciónbudesónida-formoterol más tiotropio o placebo yque no excluyó a pacientes hiperreactivos demostróimportantes efectos sobre la función pulmonar, sín-tomas y sobre todo, exacerbaciones, lo cual puedeindicar un camino a seguir a la hora de seleccionarpacientes para este tipo de ensayos19.

Efectos adversosLos CI en los pacientes con EPOC no están exen-tos de efectos secundarios. Los más frecuentes sonleves, como la disfonía, la fragilidad vascular y la can-didiasis. Otros efectos son más cuestionados, debi-do a la comorbilidad y multitratamientos de estosenfermos, como las cataratas, la disminución de ladensidad ósea o la supresión del eje hipotálamo-hipo-fisario.

Neumonía

Los resultados del estudio TORCH son inequívo-cos en demostrar un aumento en la incidencia deneumonía en los pacientes tratados con CI12 conuna tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 añosde seguimiento, sin que hubiera un aumento de mor-talidad. En un metaanálisis20 se confirma que los CIse asociaron a mayor riesgo de neumonía respecto alos controles, pero no a un aumento de la mortali-dad.

ConclusionesLos CI en combinación con LABA son eficaces enla prevención de exacerbaciones y mejoría en la cali-dad de vida y función pulmonar, lo que justifica suutilización en los pacientes con EPOC más graves ycon frecuentes exacerbaciones. No obstante, debe-ría optimizarse el perfil de paciente candidato a bene-ficiarse más de este tratamiento, buscando un perfilde pacientes con más hiperreactividad o mayor infla-mación eosinofílica, para evitar efectos adversos ymejorar la eficiencia.

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CASO CLÍNICO

Un diagnósticoprovisional deenfermedad pulmonarobstructiva crónicaJOSÉ ANTONIO QUINTANO JIMÉNEZMédico de familia. Neumólogo.Centro de Salud Lucena I. Lucena (Córdoba).

IntroducciónEn la consulta de atención primaria es posible rea-lizar un correcto diagnóstico de la enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC) y del asma bron-quial siguiendo las directrices de las guías de prácticaclínica vigentes, pero en la práctica real no siemprees tan fácil y se producen falsos diagnósticos.

Caso clínicoMujer de 58 años que acude a la consulta de su médi-co de familia por presentar un cuadro respiratoriode 3 días de evolución, caracterizado por tos frecuen-te con esputos de color verdoso, fiebre, disnea degrado II en la escala del Medical Research Council(MRC) y dificultad respiratoria nocturna acompa-ñada de «pitos». Desde hace unos 5 años tiene confrecuencia tos de predominio matutino, generalmen-te en los inviernos, con expectoración mucosa que

se hace purulenta con los catarros, que son simila-res al cuadro por el que consulta, en número de unosdos al año. También presenta disnea al andar depri-sa o subir cuestas (MRC: 1). Antecedentes persona-les: desde la infancia frecuentes catarros invernales,hipertensión arterial controlada con valsartán, aler-gia a la cefuroxima y urticaria en la juventud.Antecedentes familiares: madre asmática y dos hijoscon polinosis. Es fumadora, con un consumo acu-mulado de 25 paquetes-año. En la exploración físi-ca destaca la auscultación respiratoria con roncus ysibilancias espiratorias aisladas. Temperatura de 38 °C. Resto de la exploración, incluida la auscul-tación cardíaca, sin anomalías destacables. Se le rea-liza en el día una espirometría forzada con pruebabroncodilatadora (PBD) (tabla 1) y radiografía detórax, con ausencia de condensación ni alteracionesen el mediastino ni campos pulmonares. Se diagnos-tica el cuadro de probable exacerbación de la EPOC.Se realiza consejo antitabaco, se prescribe amoxicili-na/clavulánico 875 mg/8 h durante 7 días y salbuta-mol inhalado 4 puff/6 h, y se cita a la paciente a las48 horas, siendo la evolución favorable. Se disminu-yen las dosis de salbutamol y se pauta posteriormen-te a demanda hasta revisión al mes. La paciente acu-de a los 2 meses, fuma de 4 a 6 cigarrillos al día, tieneescasa tos sin expectoración y la disnea es de grado I(MRC). Se realiza nueva espirometría (tabla 2). Elmédico de familia realiza el diagnóstico de EPOCde grado moderado. Se le refuerza el consejo antita-baco con una intervención mínima en tabaquismoy se prescribe indacaterol 150 mg una vez al día y sele cita pasados 3 meses con espirometría. A los 5 meses la paciente se encuentra mejor, ha dejadode fumar, no tiene tos, la disnea es de grado I (MRC),y la espirometría ofrece valores compatibles con lanormalidad (tabla 3).


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PUBEPOC - UN DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

DiscusiónEstamos ante una mujer fumadora, de 58 años, contos, expectoración y disnea de esfuerzo de varios añosde evolución; estas variables clínicas cumplen los cri-terios de sospecha de EPOC1. El motivo de consul-ta es por aumento de la tos, cambios en la expecto-ración y aumento de la disnea, que definen laexacerbación de EPOC (AEPOC)2. La espirometríarealizada presenta un patrón obstructivo con unaprueba broncodilatadora negativa, lo que confirma-ría el diagnóstico de EPOC si la paciente estuvieraen situación estable. En estos datos se basa el médi-

co de familia para diagnosticar probable exacerba-ción de la EPOC.

A los 2 meses, la espirometría presenta una obs-trucción al flujo aéreo con una PBD negativa. Estaobstrucción, que ya existía en una paciente fumado-ra con clínica compatible, es razón para el diagnós-tico de EPOC. Estaríamos ante una EPOC de gra-do moderado (FEV1 > 50 y < 80%) siguiendo laclasificación de GOLD y semfyc-SEPAR1,3, por loque el médico prescribe indacaterol, un broncodila-tador !2-adrenérgico de larga duración (LABA). LosLABA están indicados en pacientes con EPOC y sín-

22 PubEPOC. 2012;3:21-24

TABLA 1. Espirometría realizada en la primera consulta

T Obs. % T Post. % Post.

FVC (l) 2750 1,88 68 2050 8%

FEV1(l/s) 2070 1260 60 1370 8%

FEV1/FVC 74,45 67,02 90 66,82 0%

TABLA 2. Espirometría realizada a los 2 meses


FVC (l) 2750 2110 76 2270 +6%

FEV1(l/s) 2070 1400 66 1500 +7%

FEV1/FVC 66,3 66,07

TABLA 3. Espirometría realizada a los 5 meses


FVC (l) 2740 2170 80 2300 6%

FEV1(l/s) 2050 1570 79 1,64 5%

FEV1/FVC 74 01 72,42 98 71,37 0

FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; l: litros; T: valores teóricos; Obs.: valoresobservados; Post.: valores posbroncodilatación; % Post: porcentaje de valores posbroncodilatación sobre los valores previos observa-dos; s: segundo; % T: porcentaje de los valores observados sobre los teóricos.


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PubEPOC. 2012;3:21-24 23

tomas permanentes (evidencia alta, recomendaciónfuerte a favor)3. A los 5 meses en que la paciente pre-senta escasos síntomas, la espirometría es normal(tabla 3), no existe obstrucción; por tanto, el diag-nóstico no era correcto.

¿En qué se ha equivocado el médicode familia?En no hacer una anamnesis detallada ni un diagnós-tico diferencial de la EPOC. En la primera visita sesospecha EPOC atendiendo a la clínica, pero hayque recordar que los síntomas y la exploración físi-ca tienen muy baja especificidad y pueden ser comu-nes a distintos procesos patológicos4; una amplia his-toria clínica es fundamental para diagnosticar laEPOC e igualmente los antecedentes personales,familiares y de atopia tienen importancia para eldiagnóstico de asma5. Establecida la sospecha clíni-ca, el diagnóstico de EPOC debe ser confirmadomediante espirometría forzada, que se establece poruna relación FEV1/FVC < 0,7 tras prueba bronco-dilatadora en la fase estable de la enfermedad1,2. Ennuestro caso, la primera espirometría no se hizo enfase estable, donde puede ser orientativa pero nodiagnóstica, incluso no era necesaria ante unaAEPOC3. En la segunda visita persiste la obstruc-ción y la PBD es negativa. Esta prueba es impres-cindible en la valoración inicial del paciente paradescartar asma bronquial, aunque una prueba nega-tiva no descarta el asma. El asma es la primera enfer-medad al hacer el diagnóstico diferencial de EPOC,no sólo por su prevalencia, sino también porqueen algunos pacientes ambas enfermedades puedencoexistir en el fenotipo mixto EPOC-asma6.

En la última espirometría no existe obstrucciónal flujo aéreo, luego no estamos ante un cuadrode EPOC –la variabilidad o fluctuación excesiva dela función pulmonar a lo largo del tiempo resultaesencial para el diagnóstico del asma7–, estamosante un asma que ha estado mal o parcialmente con-trolada, favorecida la sintomatología por el hábito

tabáquico. Existe suficiente evidencia de que losasmáticos fumadores tienen una evolución clínicapeor que los que no lo son8. En este caso se podíasospechar asma por los antecedentes respiratoriosdesde la juventud, los antecedentes familiares y lossignos de atopia. El hábito tabáquico ha influidocomo factor de confusión para el diagnóstico deEPOC.

Este caso clínico es un ejemplo de supradiagnós-tico de EPOC, frecuente en nuestro medio. En unestudio multicéntrico sobre EPOC en atención pri-maria, el 31% de los sujetos diagnosticados de EPOCno tenía obstrucción al flujo aéreo9. Este caso disien-te de los estudios que muestran que existe un sesgoen el diagnóstico de la EPOC en función del sexodel paciente (a favor del hombre)10.

ConclusiónAnte un paciente con sospecha de EPOC siempredebe profundizarse en hacer el diagnóstico diferen-cial con el asma bronquial, pues la clínica puede sersimilar y es fundamental el diagnóstico de certezaante unas patologías crónicas cuyo pronóstico y tra-tamiento son diferentes.

Bibliografía1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disea-

se. Global strategy for diagnosis, management, and pre-vention of COPD. Updated 2009. Disponible en:http://www.goldcopd.org

2. Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento dela Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009 [Último acceso: 16/11/07]. Disponible en:www.separ.es

3. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobreAtención Integral al paciente con Enfermedad Pulmo-nar Obstructiva Crónica (EPOC). Desde la AtenciónPrimaria a la Especializada. Sociedad Española de Me-dicina de Familia (semFYC) y Sociedad Española deNeumología y Cirugía Torácica (SEPAR); 2010.

4. Broekhuizen BD, Sachs AP, Oostvogels R, HoesAW,Verheij TJ, Moons KG. The diagnostic value of historyand physical examination for COPD insuspected or


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known cases: a systematic review. Fam Pract. 2009;26:260-8.

5. Buke W, Fesinmeyer M, Reed K, Hampson L, CarlstenC. Family history as a predictor of asthma risk. Am JPrev Med. 2003;24(2):160-9.

6. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome ofasthma and COPD: what are its features and howimportant is it? Thorax. 2009;64:728-35.

7. GEMA 2009. Guía española para el manejo del Asma.Disponible en: www.gemasma.com

8. Romero PJ. Asma y humo de tabaco. Arch Bronconeu-mol. 2004;40:414-8.

9. Izquierdo JL, Rodríguez JL, de Lucas P, Martín A,Gobartt E. ¿Ha cambiado el manejo de la EPOC enEspaña? Resultados de un estudio multicéntrico comu-nitario (VICE). Rev Clín Esp. 2008;208:18-25.

10. Miravitlles M, de la Roza K, Naberan K, Lamban M,Gobartt E, Martín A, et al. Problemas con el diagnósti-co de la EPOC en atención primaria. Arch Bronconeu-mol. 2006;42:3-8.

24 PubEPOC. 2012;3:21-24


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PubEPOC. 2012;3:25-26 25

UK could do better in cancer, asthma, COPD care: study 24 de noviembre de 2011

Son las conclusiones de un estudio realizado por la Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD). Mientras que el Reino Unido presenta unos buenos resultados en lo querespecta a ingresos hospitalarios en pacientes con diabetes mal controlada, el manejo de los pacientes con asma y EPOC se podría mejorar. La tasa de ingresos por EPOC en el Reino Unido se sitúa en 213 por 100.000 habitantes, por encima de los 198 de la media de la OECD.

UK News

MUNDO EPOCPEDRO J. MARCOS RODRÍGUEZ Y NINOSKA FLORES CALLEServicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña.

Corticoides, útiles en la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonarobstructiva crónica2 de diciembre de 2011

Existe poca evidencia sobre el beneficio de los corticoides sistémicos en pacientes con exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave que precisan ventilación mecánica. En este sentido, el grupo de la Unidad de Intensivos de Getafe acaba de publicar un estudio en larevista Archives of Internal Medicine que arroja bastante información al respecto. En un ensayo clínicoaleatorizado y controlado con placebo, el estudio firmado por la doctora Inmaculada Alía demuestracómo los esteroides sistémicos, en este grupo de pacientes, demostraron una disminución en la tasade fracaso de la aplicación de la ventilación mecánica no invasiva, una tendencia a menor estancia en la UCI y una disminución en los días de ventilación mecánica.

www.publico.es


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PUBEPOC - MUNDO EPOC

26 PubEPOC. 2012;3:25-26

Comer más fruta y verdura no reduce la enfermedad pulmonar 2 de diciembre de 2011

Ésta ha sido la principal conclusión del estudiopublicado en el European Respiratory Journal por parte del equipo de Michelle McKinley, de la Queen's University de Belfast. En estetrabajo, los investigadores distribuyeronaleatoriamente a 75 pacientes con enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC) que noconsumían mucha fruta, a mantener un consumode dos frente a seis piezas al día. Al final de las 12 semanas del estudio no se observó ningúncambio positivo en la función pulmonar o losindicadores de inflamación de las víasrespiratorias. Se desconoce si esta alimentaciónmantenida durante un tiempo más prolongadopodría mejorar la función pulmonar o si, quizá, es necesaria una modificación más amplia de ladieta. También queda en el aire la cuestión de si la enfermedad estaría demasiado avanzada comopara que los cambios alimentarios pudieranprovocar alguna diferencia.

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COPD drug sales set to soar: report 16 de diciembre de 2011

Las ventas de los fármacos empleados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructivacrónica (EPOC) en los siete mayores mercados (Estados Unidos, Francia, Alemania, Italia, España,Reino Unido y Japón) aumentará de los 8,3 mil millones de dólares invertidos en el 2010 a más de 13,4 mil millones en el año 2020. Este aumento en el negocio no sólo vendrá dado por unincremento del número de pacientes, sino que también estará relacionado con la aparición de nuevascombinaciones terapéuticas, principalmente las de !2 y antimuscarínicos de acción prolongada. Según los expertos, estos nuevos tratamientos no sólo tendrán una mayor potencia broncodilatadora,sino también una mayor capacidad para disminuir el número de exacerbaciones.

World News

Los diputados de Castilla-La Manchacomprueban si sufren enfermedadpulmonar obstructiva crónica15 de diciembre de 2011

Dentro del programa de actividades de la «JornadaEPOC: un reto, un compromiso», un grupo de neumólogos representantes de la SociedadEspañola de Neumología y Cirugía Torácica(SEPAR) se desplazaron a las Cortes de Castilla-LaMancha. El objetivo de esta actividad fuesensibilizar y concienciar a los políticos, así comoa la sociedad castellano-manchega, sobre la importancia de esta enfermedad. A aquellospolíticos que lo desearon se les practicó una medición de monóxido de carbono en el aireexhalado y una espirometría simple.

www.abc.es


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PubEPOC. 2012;3:27-29 27

IntroducciónA estas alturas, prácticamente todos hemos compren-dido que la enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica (EPOC) es una entidad que «va más allá de lospulmones», dado que se caracteriza por la existenciade una inflamación sistémica subyacente que expli-caría la elevada incidencia de enfermedades asocia-das. En números anteriores de esta sección se hancomentado diversos artículos que refuerzan la ideade que la EPOC está relacionada con trastornosendocrinometabólicos, con la cardiopatía isquémi-ca y con infecciones, tanto del tracto respiratoriosuperior como inferior. En este número continuare-mos en la misma línea, y como novedades, se inci-dirá en: a) el papel que desempeñan las exacerbacio-nes en la evolución natural de la EPOC, y en elpotencial beneficio de los macrólidos en pacientescon alto riesgo de exacerbación; b) en el impacto delas alteraciones electrocardiográficas en nuestrospacientes, independientemente de que tengan o nocardiopatía de base, y, finalmente, c) en el hechode que la malnutrición no es infrecuente en lospacientes con EPOC, y que, precisamente, la acu-mulación de grasa visceral en el abdomen, aun enpacientes no obesos, está relacionada con una mayordestrucción a nivel de parénquima pulmonar, cuan-do se cuantifica el enfisema por tomografía compu-tarizada torácica.

EPOC y trastornosendocrinometabólicos

Acumulación excesiva de grasa visceral en la enfer-medad pulmonar obstructiva crónica avanzada.Las adipocinas son mediadores producidos por el teji-do adiposo relacionados, entre otros, con los circui-tos hormonales implicados en los patrones de alma-cenamiento tisular. Curiosamente, en estudios previosse ha observado que los pacientes con enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen ten-dencia a la acumulación de grasa visceral en el abdo-men, la cual está estrechamente relacionada con laincidencia de episodios cardiovasculares. Se sospechaque estas entidades tienen un nexo fisiopatológicocomún, que podría estar relacionado con el síndro-me metabólico y con otros factores, como la inacti-vidad física y el grado de inflamación sistémica. Laobesidad abdominal se cuantifica habitualmentemediante índices antropométricos, como la circun-ferencia de la cintura y la relación cintura-cadera; sinembargo, se ha descrito la superioridad de la tomo-grafía computarizada (TC) para cuantificar el gra-do de asociación entre la acumulación de grasa vis-ceral y el riesgo cardiovascular. ¿Es posible que lospacientes con EPOC tengan una tendencia a expe-rimentar este patrón de almacenamiento graso, y quedicho patrón esté implicado en manifestaciones sis-

SELECCIÓN EPOCGEMA TIRADO-CONDEMédica especialista en Neumología. Unidad de Gestión Clínica de Neumología.Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz.


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PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC

témicas como la enfermedad cardiovascular? Dadoque, precisamente, los pacientes con estadios avan-zados de EPOC tienen mayor cantidad de grasa abdo-minal visceral, ¿podría demostrarse que existe unarelación con el grado de enfisema cuantificado porTC abdominal? Para demostrar estas hipótesis, sediseñó el estudio transversal que comentamos, en elque participaron 163 individuos, que fueron cla-sificados en dos grupos (EPOC y control) en fun-ción del valor obtenido en la espirometría forzada(FEV1 %/FVC posbroncodilatador < 0,7). En el gru-po control (62 de 163) se incluyeron pacientes fuma-dores o ex fumadores sin obstrucción al flujo aéreo.Se demostró que los pacientes con EPOC teníanmayor área de grasa visceral (AGV) en abdomen (p = 0,023). La prevalencia de pacientes no obesoscon AGV aumentada fue superior en los estadios IIIy IV de GOLD. El grado de extensión del enfisemase correlacionó inversamente con el perímetro de cin-tura y el área grasa subcutánea medida por TC. Sinembargo, el AGV no disminuyó con la progresióndel enfisema. Curiosamente, sí se observó una corre-lación positiva y estadísticamente significativa entreel AGV y el grado de disnea medido por la escalaMRCm. Los autores concluyeron que los pacientescon EPOC mostraron un exceso de grasa visceral, elcual aumentaba a medida que evolucionaba la enfer-medad hacia estadios más graves, o empeoraba el enfi-sema cuantificado por TC a pesar de que los pacien-tes no fueran obesos en términos de índice de masacorporal (IMC) (25 kg/m2 & IMC < 30 kg/m2).

Furutate R, Ishii T, Wakabayashi R, Motegi T, YamadaK, Gemma A, et al. Excessive visceral fat accumula-tion in advanced chronic obstructive pulmonary disea-se. Int J COPD. 2011;6:423-30.

EPOC y enfermedad infecciosa

Azitromicina para prevenir las exacerbaciones dela enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Estudios recientes han demostrado que el empleo dela triple terapia inhalatoria y/o los inhibidores espe-cíficos de la PDE-4 en subgrupos de pacientes concaracterísticas clínicas similares (fenotipos) podríadisminuir la incidencia de exacerbaciones. En el pasa-do se ensayó la estrategia de tratar a los pacientes conenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)con ciclos mensuales de antibióticos con fines pro-filácticos, pero en diversos metaanálisis diseñadospara demostrar la eficacia de esta intervención no seapreció beneficio alguno. Sin embargo, el Dr. Albertet al. plantearon la posibilidad de que los nuevosmacrólidos, como la azitromicina (AZT), que a suacción antimicrobiana suman propiedades antiin-flamatorias e inmunomoduladoras, pudieran ser úti-les para prevenir las exacerbaciones. Con la finali-dad de dar respuesta a esta hipótesis diseñaron elensayo clínico que comentamos, en el que partici-paron 1142 pacientes, y en el que se comparó la efi-cacia de la AZT, a dosis de 250 mg al día durante1 año, frente a placebo. El objetivo primario fue eltiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, ylos secundarios: mejoría de la calidad de vida, tasade colonización nasofaríngea por los microorganis-mos más frecuentemente implicados en la patoge-nia de las exacerbaciones, y adherencia al tratamien-to. Tras finalizar el estudio, se observó que en el grupode pacientes tratados con AZT, el tiempo mediotranscurrido hasta la primera exacerbación fue sig-nificativamente superior (266 frente a 174 días, p < 0,001), y además experimentaron una menorfrecuencia de exacerbaciones-año (1,48 frente a 1, 83; p = 0,01). Asimismo, obtuvieron mejores pun-tuaciones en el cuestionario de síntomas respirato-rios de St. George. Pese a que en todos los partici-pantes se descartó sordera mediante audiometría, alinicio del reclutamiento, el «precio que se tuvo quepagar», como refiere el Dr. Siafakas, en el editorialque publica la revista New England Journal ofMedicine a raíz de este estudio, es que se observó un5% más de sordera (en la mayoría de los casos, rever-sible) en el grupo que recibió tratamiento con AZT.

28 PubEPOC. 2012;3:27-29


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PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC

PubEPOC. 2012;3:27-29 29

Otro hallazgo no menos importante es que se detec-tó un aumento de la tasa de colonización nasofarín-gea por bacterias resistentes a macrólidos, aunqueno se relacionó con un incremento de la incidenciade neumonía. Ciertamente, pese a que es prontopara predecir el potencial impacto de esta estrategiaterapéutica en la generación de resistencias en pa-cientes ambulatorios, el estudio que comentamosdemuestra que entre los pacientes sin colonizaciónbronquial patológica al inicio del estudio, pero quese colonizaron durante el período de tratamiento, latasa de colonización nasofaríngea por cepas resisten-tes a macrólidos fue dos veces superior en el grupotratado con AZT (81% frente a 41%). Por lo tanto,si en el futuro se emplea esta estrategia en pacientescon exacerbaciones frecuentes, se deberían monito-rizar estrechamente los patrones de resistencia des-de el punto de vista epidemiológico.

Albert KR, Connett, J, Balley WC, Casaburi R, CooperJA Jr, Criner GJ, et al; for the COPD Clinical ResearchNetwork. Azithromycin for prevention exacerbationsof COPD. N Engl J Med. 2011;365:689-98.

EPOC y enfermedad cardiovascular

Frecuencia y relevancia de los hallazgos electro-cardiográficos indicativos de isquemia en pacien-tes con enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica. Se sospecha que la incidencia de patologíacardiovascular es superior en los pacientes con enfer-medad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).Concretamente, las alteraciones isquémicas electro-cardiográficas (AI-ECG), tan prevalentes en nues-tros pacientes con EPOC y asociadas en estudiosepidemiológicos previos a mortalidad por cardiopa-tía isquémica, no han sido analizadas de manera sis-temática en este subgrupo de pacientes, y descono-

cemos su impacto en términos clínicos. Para dar res-puesta a estas preguntas, Vanfleteren et al. diseña-ron este estudio retrospectivo, llevado a cabo en unacohorte de 543 pacientes con EPOC incluidos enun programa de rehabilitación respiratoria entre ene-ro de 2005 y junio de 2007 en los Países Bajos. Elprincipal hallazgo de este estudio fue que se detec-taron AI-ECG en el 21% de los pacientes con EPOCy, concretamente, en el 14% de los pacientes sin ante-cedentes previos de comorbilidad cardiovascular.Además, se apreció que el subgrupo de pacientes conAI-ECG mostró unas características clínicas parti-culares: a) mayor grado de disnea en reposo (escalaMedical Research Council modificada, MRCm); b) peor tolerancia al ejercicio (prueba de 6 minu-tos marcha, P6MM); c) mayor inflamación sistémi-ca (concentraciones de PCR); d) más enfermedadesasociadas (Índice de comorbilidad de Charlson), ye) mayor puntuación en los índices predictivos dedisminución de la supervivencia (índices BODE[Body Mass Index, Obstruction, Dyspnea, Excercisecapacity] y ADO [Age, Dyspnea, Obstruction] actua-lizados) en comparación con los pacientes con EPOCsin AI-ECG, aunque no se observaron diferenciasestadísticamente significativas en el grado de obs-trucción al flujo aéreo, capacidad de difusión, hipo-xemia, edad o composición corporal. Además, elhallazgo de AI-ECG en pacientes con EPOC tuvovalor predictivo (independientemente del grado deobstrucción al flujo aéreo medido por espirometría[FEV1]) del empeoramiento de la tolerancia al ejer-cicio, del incremento del grado de inflamación sis-témica, y de la concurrencia de enfermedades aso-ciadas.

Vanfleteren LE, Franssen FM, Uszko-Lencer NH,Spruit MA, Celis M, Gorgels AP, et al. Frequency andrelevance of ischemic electrocardiographic findings inpatients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J Cardiol 2011;108:1669-74.


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Coordinador

Luis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Universidad Complutense de Madrid

Programa formativo EPOC

Módulo 1.Actualización

de la terapia de la EPOC desde la perspectiva

inflamatoria

Clases magistrales

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 ó 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 ó 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cápsula contiene 24,8 ó 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 150” impreso en negro por encima de una línea negra y el logotipo de la compañía ( ) impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 300” impreso en azul por encima de una línea azul y el logotipo de la compañía ( ) impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Oslif Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demostrado que la inhalación del contenido de una cápsula de 300 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 microgramos una vez al día. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse el día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver sección 6.6). Las cápsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. Broncoespasmo paradójico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prologación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Oslif Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta

2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenérgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la e�posición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión respecto a la discontinuación de la lactancia o a la discontinuación/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infección de las vías respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clínico de fase III de Oslif Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al día y 853 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 años, con un 47% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (89%) de raza caucásica. Las reacciones adversas se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (! 1/10); frecuentes (! 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (! 1/1.000 a < 1/100); raras (! 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: Edema periférico. Poco frecuente: Dolor torácico no cardiaco. Con una dosis doble de la máxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler resultó similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta

2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cápsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC – Alu, que contienen 10 cápsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plásticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cápsulas (1 ! 10 cápsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cápsulas (3 ! 10 cápsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripción. Deseche el inhalador después de 30 días de uso. Instrucciones de uso y manipulación 1. Retire el capuchón. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. 3. Prepare la cápsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. 4. Introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un “click”. 6. Perfore la cápsula:que se perfore la cápsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento

forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Información adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cápsula se fragmente aumenta si la cápsula se perfora accidentalmente más de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido:

11. Contenga la respiración: Después de que haya inhalado el

queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: Información adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Después de que haya acabado de tomar su medicamento: No conserve las cápsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripción/Condiciones de dispensación. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.

Bibliografía:

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com. 2. Ficha técnica de Oslif® Breezhaler®. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

— Está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con EPOC. Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa.

Para la información completa, remitirse a la Ficha Técnica

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la terapia de la EPOC desde la perspectiva

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CoordinadorLuis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de NeumologíaHospital General Universitario Gregorio MarañónUniversidad Complutense de Madrid

AutoresGermán Peces-Barba RomeroServicio de Neumología. IIS - Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. MadridBorja García-Cosío PiquerasServicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de MallorcaJosé Luis Izquierdo AlonsoServicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara

Programa formativo EPOC Módulo 1.

Actualización de la terapia de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

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Robert J. MasonV. Courtney BroaddusThomas R. MartinTalmadge E. King, Jr.Dean E. SchraufnagelJohn F. MurrayJay A. Nadel

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PROGRAMA FORMATIVOMurray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine 1er MóduloBRONQUITIS, ENFISEMA y EPOC

1,9 créditos (equivalentes a 12 horas lectivas)

Actividad acreditada por el Consell Català de Formació Continuada

de les Professions Sanitàries - Comisión de Formación

Continuada del Sistema Nacional de Salud

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Health & Medicine

PubEPOC núm. 3. revista completa